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1. FORMES PHARMACEUTIQUES DESTINEES A LA VOIE CUTAN EE 1.1 Introduction : rappels de physiologie cutanée ………………………… p. 2 1.2 Paramètres de la pénétration cutanée ……………………………...…… p. 2 2. FORMES SEMI-SOLIDES ET LIQUIDES 2.1 Les pommades ………………………………………………………………. p. 3 2.2 Les cérats …………………………………………………………………….. p. 3 2.3 Les pâtes dermiques ………………………………………………………. p. 4 2.4 Les gels (voir cours gélifiants) …………………………………………… p. 4 2.5 Les mousses médicamenteuses ………………………………………... p. 4 2.6 Les crèmes …………………………………………………………………… p. 5 2.7 Les émulsions fluides ou « laits dermiques » …………………………. p. 5 2.8 Les lotions …………………………………………………………………… p. 7 2.9 Les liniments ………………………………………………………………… p. 8

2.10 La dureté MAHLER ……………………………………………………….. p. 8 2.11 Les formes et dispositifs solides ……………………………………… p. 9 2.10.1 Les poudres pour application locale ……………………… p. 9 2.10.2 Les cataplasmes et sinapismes …………………………… p. 9 2.10.3 Les dispositifs transdermiques (« T.T.S. ® » ou « patchs ») p. 9

Chapitre IV / Tome 3 – Formes pharmaceutiques

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1. FORMES PHARMACEUTIQUES DESTINEES A LA VOIE CUTAN EE

Compétences attendues : - Citer, définir et identifier les formes pharmaceutiques utilisées par voie cutanée. - Indiquer brièvement les modes de préparation. - Citer les différentes phases d'une émulsion, distinguer une émulsion L/H et H/L. - définir un émulsifiant, déterminer une HLB, expliquer ce qu'est la dureté Malher, choisir un

émulsionnant en fonction du type d'émulsion désiré.

1.1 Introduction : rappels de physiologie cutanée

La peau, qui représente chez l'adulte moyen une surface totale de 1,5 à 1,8 m2, est essentiellement composée de trois couches.

a) l'épiderme : couche supérieure riche en lipides et en cholestérol constituant une barrière

cutanée contre les agressions. b) Le derme : couche intermédiaire, zone hydrophile et très vascularisée.

c) L'hypoderme : couche inférieure constituée de fibres collagènes et de tissus adipeux.

1.2 Paramètres de la pénétration cutanée La pénétration cutanée des principes actifs est liée à la position de la zone à traiter, au caractère de cette zone, et aux caractéristiques des différentes membranes à traverser :

a) Traitement de l'épiderme : il s'agit d'une action de surface qui consiste à faire pénétrer des principes actifs dans une zone lipophile relativement mince.

b) Traitement du derme : action plus profonde qui consiste à faire passer les principes actifs au

travers de l'épiderme (lipophile) pour atteindre le derme : zone vascularisée où les échanges sont liés à la présence d'eau (hydrophile).

c) Faire passer des principes actifs au-delà du derme pour atteindre les tissus sous-jacents (voir

voies transdermiques ou percutanées). De plus, tenir compte d'autres paramètres : - Présence de follicules sébacés (meilleure pénétration des formes lipophiles). - Le pH cutané et le pH des formes pharmaceutiques (ionisation éventuelle des principes actifs). - L'état de la peau (épaisseur de la couche cornée, état d'hydratation, présence de lésions, durée

et mode d'application). - Les propres caractéristiques (physiques et chimiques) du principe actif.

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2. FORMES SEMI-SOLIDES ET LIQUIDES 2.1 Les pommades

a) Définition

Les pommades sont des préparations semi-solides à excipient monophase dans lequel le ou les principes actifs sont dissous ou dispersés.

b) Excipients

Pommades lipophiles : les excipients les plus utilisés sont les hydrocarbures (vaseline, huile de paraffine), les cires et les huiles (végétales ou animales), (huile d'amandes, lanoline). Pommades hydrophiles : on utilisera des P.E.G., glycols ou autres alcools.

c) Utilisations

� Pour le traitement des lésions ou affections de surface, la pénétration étant assez faible. � Pour un effet protecteur, pour isoler des agressions extérieures, pour palier à la faiblesse ou à l'absence de la couche hydrolipidique physiologique.

d) Préparation

Par dispersion ou dissolution des principes actifs dans l'excipient, à froid ou à la température de fusion de celui-ci.

2.2 Les cérats

a) Définition

Les cérats sont des préparations semi-solides à excipient mono ou multiphase comportant une forte proportion de cire (cires animales ou végétales), elles sont de ce fait assez hydrophobes.

b) Excipients

Huiles végétales, cires, glycérides semi-synthétiques, (+ hydrolats, huiles essentielles). c) Utilisation

Les cérats ayant un caractère fortement lipophile, ils sont surtout utilisés comme protecteurs cutanés. Les cérats au formulaire national : cérat cosmétique (cold cream); cérat de Galien; cérat à la rose

d) Préparation

Par dissolution ou dispersion des principes actifs dans les excipients portés à température de fusion, puis travail jusqu'à refroidissement.

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2.3 Les pâtes dermiques

a) Définition

Les pâtes dermiques sont des préparations semi-solides à forte proportion de poudre (les poudres sont dispersées après avoir été finement divisées).

b) Excipients

Le plus souvent monophase :

- Lipophiles : huiles, cires, hydrocarbures - Hydrophiles : eau, glycérine, P.E.G.

Pâtes au formulaire national : pâte de Lassar (lipophile); pâte de Darrier (hydrophile).

c) Utilisation

Protection de la surface cutanée (lésée ou non) des agressions extérieures (chimiques ou rayonnements).

2.4 Les gels (voir cours gélifiants)

a) Définition

Les gels sont des préparations semi-solides constituées de liquides (hydrophiles ou lipophiles) gélifiés par des agents appropriés. Les principes actifs sont généralement dissous dans les solvants.

b) Excipients

- Lipogels : huiles végétales ou hydrocarbures et des viscosifiants de type ester, savons, voire silicates.

- Hydrogels : eau, les alcools, gélifiés par des gommes, dérivés de cellulose, silicates colloïdaux et les produits synthétiques type Carbopol ®.

c) Utilisation

Les hydrogels seuls sont de plus en plus utilisés car ils assurent une bonne pénétration des principes actifs, on remarque aussi que les gels ou gélifiants sont introduits dans les formes plus complexes type émulsion.

d) Préparation

S'assurer de la dissolution des principes actifs (si possible dans le solvant) et gélifier ensuite. 2.5 Les mousses médicamenteuses

a) Définition

Les mousses sont des préparations constituées par la dispersion d'un volume important de gaz dans une préparation liquide contenant le ou les principe (s) actif (s) et un agent tensioactif. L'obtention de la mousse est réalisée par dépressurisation rapide du gaz au sein du liquide.

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b) Excipients

Solutions plus ou moins fluides (aqueuses, alcooliques, huileuses), des émulsionnants et des gaz (air, azote, fréons).

c) Utilisation

Ces formes expansées sont faciles à appliquer (notamment sur des lésions douloureuses). On réalise des formes antiseptiques utilisables sur des lésions de type brûlures (présentation éventuellement stérile).

d) Préparation

La fabrication de telles formes est industrielle, la mousse étant réellement formée au moment de l'administration.

2.6 Les crèmes

a) Définition

Les crèmes sont des préparations semi-solides à excipient multiphase dans lequel les principes actifs sont dissous ou dispersés.

b) Excipients

Très variés concernant les deux phases. Les émulsionnants utilisés sont surtout les émulsionnants non-ioniques, parfois les savons… surtout des mélanges complexes.

c) Utilisations

Multiples, les crèmes peuvent être utilisées sur la peau saine, sur des lésions (sèches ou suintantes), parfois sur des plaies.

2.7 Les émulsions fluides ou "laits dermiques"

a) Définition

Les laits sont des préparations liquides à excipient multiphase dans lequel les principes actifs sont dissous ou dispersés.

b) Excipients

Les excipients utilisés seront les mêmes que pour la forme crème avec des proportions différentes permettant ainsi d'obtenir des laits épais ou fluides.

c) Utilisation

Identique aux formes crèmes avec cependant une plus ou moins bonne pénétration des principes actifs due à la plus ou moins grande fluidité de l'émulsion.

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Remarques générales sur les formes émulsionnées :

a) Intérêt

La combinaison dans une même forme de deux phases permet, vis à vis de la couche cutanée qui possède elle-même la double affinité, une meilleure pénétration des principes actifs.

b) Notion de H.L.B. (Hydrophilie, Lipophilie, Balan ce)

Une classification H.L.B. a été établie : � concernant les surfactifs : la valeur du H.L.B. (comprise entre 1 et 20 met en évidence la prépondérance lipophile ou hydrophile du surfactif. Rappel : le surfactif est une molécule bipolaire possédant la double affinité, mais cette double affinité n'est pas forcément identique qualitativement. H.L.B. de quelques surfactifs : Span 80

1,8

Stéarate de glycérol

3,8

Span 60

4,7

Span 20

8,6

Stéarate de P.E.G. 400

11,6

Savon de T.E.A.

12

Polysorbates

14 à 16

Savons de sodium

18

La valeur du H.L.B. "surfactif" donne une idée de l'orientation de l'émulsion (sans tenir compte des autres paramètres influents dans la réalisation de l'émulsion).

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On notera que la plupart des émulsions mettent en œuvre plusieurs émulsionnants, il peut être intéressant de calculer le H.L.B. "moyen" du mélange émulsionnant. Exemple : Mélange : 70% stéarate de glycérol (H.L.B. = 3,8) 30% Span 60 (H.L.B. = 4,7) Le H.L.B. Moyen = ( 3,8 x 0,7 ) + ( 4,7 x 0,3 ) = 4,07 2,66 + 1,41 = 4,07 � Concernant la phase huileuse : on a déterminé (par expérimentation) le H.L.B. "critique" d'une huile : il s'agit du H.L.B. correspondant à l'utilisation d'un émulsionnant avec lequel on obtient une émulsion stable de consistance déterminée. Il convient bien sûr de choisir, lorsqu'on doit travailler avec une huile donnée, l'émulsionnant de H.L.B. comparable au H.L.B. critique de l'huile. Mais ce choix à priori de l'émulsionnant en fonction de la phase grasse fait fi des autres paramètres de réalisation de l'émulsion (température, pH, proportions phase grasse / phase aqueuse, quantité d'émulsionnant).

c) Conclusions sur le H.L.B.

La maîtrise du H.L.B. (H.L.B. émulsionnant et H.L.B. critique) ne constitue qu'un des paramètres nous menant à la réussite de l'émulsion, il permet d'orienter le choix de l'émulsionnant (ou du mélange émulsionnant) en fonction de l'huile utilisée… mais ne règle pas tout.

2.8 Les lotions

a) Définition

Les lotions sont des préparations liquides obtenues par dissolution ou dispersion des principes actifs dans un excipient hydroalcoolique.

b) Excipients

Eau, alcools, P.E.G., viscosifiants. c) Utilisation

Les solvants alcooliques permettent une pénétration de l'épiderme, mais la fluidité de la forme limite la quantité de principes actifs au contact de la surface à traiter (*). Les lotions sont utilisés pour le nettoyage des plaies ou lésions. (*) Nota : on peut réaliser des lotions moussantes ou légèrement visqueuses.

d) Préparation

Par dissolution ou mise en suspension des principes actifs dans le solvant le plus approprié.

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2.9 Les liniments

a) Définition

Les liniments sont des préparations liquides à appliquer sur une peau non lésée, en onctions ou frictions, obtenues par dissolution ou dispersion des principes actifs dans des excipients huileux ou émulsionnés.

b) Excipients

Excipients lipophiles ou hydrophiles divers, favorisant ce mode d'application particulier (peu pénétrants, produisant un effet filmogène).

c) Utilisation

Formes pour massages musculaires à visée décontracturante. d) Préparation

Variable selon la forme envisagée. 2.10 La dureté MAHLER La consistance du produit fini est importante pour les formes dermiques, de cette consistance va dépendre l’application même de la forme sur la peau et son efficacité. La dureté : elle se détermine à l’aide d’un pénétromètre à cône ou pénétromètre de MAHLER. L’appareil est décrit à la Pharmacopée ; Il est constitué d’un cône de poids et de dimension bien déterminés.

Pénétromètre de MAHLER Le cône est déposé à la surface de la pommade et pénètre plus ou moins selon la texture de la pommade. Le diamètre laissé par le cône est mesuré. En général, test pour pommades dures.

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2.11 Les formes et dispositifs solides

2.10.1 Les poudres pour application locale

a) Définition

Les poudres pour application locale sont des préparations constituées de particules solides sèches, libres et plus ou moins fines. Elles contiennent le ou les principe (s) actif (s) additionné (s) ou non d'excipients.

b) Excipients

Choisis uniquement pour un rôle diluant ou pour un effet fluidifiant ou anti-mottant, voire pour favoriser la pénétration du principe actif (antibiotiques sur des lésions suintantes*) : on utilise des silices, le talc, le lactose* et éventuellement des parfums et colorants.

c) Fabrication

Simple mélange, puis conditionnement adapté à l'administration et à la bonne conservation du produit (formes unidoses ou multidoses).

2.10.2 Les cataplasmes et sinapismes

Topiques à consistance de pâte molle, ils sont composés de poudres, de farines, de substances amylacées et mucilagineuses, délayées dans de l'eau, des décoctés, des infusés, du lait et destinés à être appliqués sur la peau à chaud ou à froid selon leur nature et le type de lésion sur lesquels ils sont appliqués. Les cataplasmes à base de farine de moutarde sont dénommés sinapismes. Il subsiste encore quelques spécialités à base de farine de moutarde (Rigollot ® ; Autoplasme Vaillant®) ou d'acéto-tartrate d'alumine : Defresne ®.

2.10.3 Les dispositifs transdermiques ("T.T.S. ®" ou "patchs")

a) Définition

Préparations souples, de dimensions variables, qui servent de support à un ou plusieurs principes actifs dans la circulation générale après passage de la barrière cutanée.

b) Conception

Support externe adhésif multicouches le plus généralement, il va du système le plus simple type matrice hydrocolloïde imprégnée en principes actifs (schéma 1), au système complexe (schéma 2) comprenant un réservoir de principe actif liquide ou semi-liquide emprisonné entre différentes couches plus ou moins perméables régulant la diffusion au travers de la peau.

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Le contact avec la peau est réalisé à l'aide d'un adhésif hypoallergénique approprié.

Dispositif transdermique à réservoir (exple : Nitri derm®TTS)

Dispositif transdermique matriciel (exple :Durogesi c®)

c) Principe de fonctionnement

La libération des principes actifs est accélérée du fait de l'effet occlusif de la membrane supérieure imperméable, en effet, il s'établit entre la zone cutanée traitée et la surface du patch un équilibre hydrolipidique favorisant la pénétration cutanée des principes actifs. La diffusion est progressive et fonction de ces échanges hydrolipidiques (*). (*) Selon le caractère hydrophile ou lipophile de la substance). De ce fait, la durée d'action de ces dispositifs est de plusieurs heures voire plusieurs jours ce qui les réserve à des traitements de fond.

d) Utilisation

Positionner le patch sur une zone cutanée propre, non lésée, glabre et adaptée à la substance diffusée. Il conviendra de le laisser en place le temps prévu, de ne pas cumuler les applications et de changer de site d'application à chaque fois (plusieurs jours avant un retour au même endroit). De rares effets d'intolérance sont observés (démangeaisons, rougeurs), principalement dus aux adhésifs. Remarques : même s'il s'agit d'une forme d'avenir, il faut noter que cette forme sera réservée à des traitements de fond, et pour des substances répondant bien à ce type de diffusion transcutanée. A ce jour, les molécules concernées sont par exemple : Trinitrine : (Nitriderm TTS® ; Cordipatch®) – Nicotine : (Nicopatch® ; Nicorette® ; Nicotinell® ; Niquitin®) – Scopolamine : (Scopoderm®).