Chimiothérapie et Cancer de Prostate

A quel moment ?Quelles alternatives ?

Dr Rémy DelvaChef du Département d’Oncologie MédicaleCentre Paul Papin Angers09-09-08

Réponse

pas trop tôt, mais pas trop tard !!!!

et si pas de chimio, quoi à la place ????

Situation récurrente des RCP

question récurrente de RCP posé à l’oncologue médical : « qu’est ce que tu proposes devant l’hormono-résistance ??? »

avant d’y répondre : retour sur la situation particulière du cancer de la prostate

Situation particulière du cancer de prostate

le seul cancer (avec les TGNS) où un marqueur est : élément diagnostique facteur pronostic facteur prédictif témoin fiable de l’échec ou succès des traitements

corollaire : le seul cancer où se pose la question du traitement d’une anomalie biologique isolée : l’élévation du PSA devient la maladie problème de la balance bénéfice risque (toxicité d ’un

tmt chez un patient asymptomatique)

Un peu d’histoire ...

avant 1996 : estramustine (alkylant, agit initialement comme une

chimiothérapie, puis ses produits de dégradation sont transformés en oestrogènes) : AMM en 1981

et rien d’autre … jusqu’à 1996

1ère date clé : 1996 : mitoxantrone : la chimiothérapie permet d’améliorer la qualité de vie

2ème date clé : 2004 : docetaxel : la chimiothérapie permet d’améliorer la survie (3 mois…)

1996

Tannock, JCO 96 : supériorité de l’association mitoxantrone + cortisone sur la

cortisone seule amélioration de la qualité de vie réduction de la douleur et des besoins en antalgiques

(29% vs 12%, 43 s vs 18 s) baisse du PSA (30%) pas d’effet sur la survie : médiane de survie 10 - 12 mois AMM : 1996 la mitoxantrone était proposée aux malades fatigués ou

algiques pas d’indication chez les malades asymptomatiques

2004 : l’ère du Docetaxel

essais phase II prometteurs 1999-2003 (41 à 68% de baisse PSA > 50%, bénéfice clinique : 50% des malades, réponse tumorale 28 à 40%, survie : 9 à 27 mois)

SWOG 9916, Petrylak, NEJM 10.04 : docetaxel 60 mg/m2 + estramustine 5 jours +

dexaméthasone, J21, 12 cycles mitoxantrone 12 mg/m2 + prednisone, J21, 12 cycles

TAX 327, De Wit (Tannock), NEJM 10.04 : docetaxel 75 mg/m2,J21 ou 30 mg/m2, J8, 10 cycles mitoxantrone 12 mg/m2 + prednisone, J21, 10 cycles

Surviemédiane(mois)

TTP BaissePSA(%)

Réductiondouleur(%)

AugmentationQOL (%)

Réductionrisque deDC

Réponse(%)

Tannock 96MITOX + CT 10 30 29

vs CT 12 62.5

SWOG 9916DOC +Estram

17.5 6.3 50 20 17

vs MITOX +CT

15.6 3.2 27 11

TAX 327DOC 3 sem+ CT

18.9 45 35 22 12

vs DOChebdo + CT

17.4 48 31 23 24 8

vs MITOX +CT

16.5 32 22 13 7

Survie globale

SurvieMédiane Hazard

(mois) ratio PT (/3 semaines): 18.9 0.76 0.009T (/ semaines) 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –

Mois

0 6 12 18 24 30

0.0

0.1

0.2

0.3

Pro

bab

ilité

de

Su

rvie

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Docetaxel (J1=J21)

Docetaxel (J1=J8)

Mitoxantrone

TAX 327

Survie par sous groupeDocetaxel (J21) vs Mitoxantrone

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4

Intention de traiter

Age < 65 ans

Age ≥ 65 ans

Age ≥ 75 ans

Patient non algique

Patient algique

KPS ≥ 80

KPS ≤ 70

Hazard ratio en faveur de:

Docetaxel Mitoxantrone

Qualité de vie

0.0050.009Valeur -p*

13(9-18)

23(18-28)

22(17-27)

Réponse (%)( 95% C.I )

267 270278Patients évaluables

Mitoxantrone(/3 semaines)

Docetaxel(/ semaine)

Docetaxel(/3 semaines)

*Comparé à la mitoxantrone

Score > 16 points FACT-P comparé au bilan initial

Docetaxel(J1=J8)

Mitoxantrone(J1 = J21)

Docetaxel (J1 = J21)

pas de comparaison directe, mais efficacité comparable

schéma Petrylak plus toxique (toxicité gastro-intestinale et cardiovasculaire dues à l’estramustine) que le schéma Tannock : schéma mort-né (à tort ?)

gold standard : Docetaxel + Prednisone, peut être proposé à tout malade métastatique

hormono-résistant AMM France : novembre 2004

En 2008, quand introduire le Docetaxel ?

AMM actuelle : CaP métastatique en situation d’hormonorésistance indiscutable : malade douloureux ou fatigué ou avec

maladie mesurable « trous » thérapeutiques :

malade métastatique asymptomatique élévation isolée du PSA

en résumé : pas trop tôt : toxicité > bénéfice mais surtout pas trop tard : perte d’efficacité

Nouvelles modalités du Docetaxel

docetaxel intermittent : étude Ascent (ASCO 07) traitement court (4 - 5 cycles) puis suspension et

reprise en cas de reprise évolutive interêt : limiter la toxicité limite : maladie très avancée ou lentement

répondeuse

reprise du docetaxel : étude Triade (ASCO) nouvelle efficacité (42.3 à 81.8% de RO sur PSA) après

un premier traitement

H+/- CTMaladie M+hormono-sensible

Perspectives de développement

Maladie avec« Rising PSA »

H+/- CT

Maladie localiséeCT Néoadjuvante

CT Adjuvante

Maladie M+hormono-résistante

TAX 327

SWOG 9916

Survie

Après le Docetaxel ?

pas de traitement standard en 2ème ligne

mitoxantrone

autres chimiothérapies et thérapies ciblées : estramustine, vinorelbine, modulateurs de bcl-2/oblimersen, étoposide, calcitriol, thalidomide, bevacizumab, sunitinib, abiraterone (inhibiteur de CYP17), atrasentan (antagoniste du récepteur de l’endothéline A), ketoconazole, satraplatine, chimiothérapie métronomique (cyclophosphamide), bortezomib, imatinib, sorafenib, sunitinib, denosumab ...

Aberatirone acetate : inhibition de CYP17 (CYP450c17)

CorticosurrénaleCholestérol

Prégnénolone

170H-prégnénolone

Progestérone

170H-progestérone 11-DOC Cortisole

DOC Corticostérone180H-

corticostérone Aldostérone

Desmolase

3-BHSD-121-hydroxylase 11β-hydroxylase 18-hydroxylase 18-oxydase

17α-hydroxylase

3-BHSD-1

C17-hydroxylase

DHEA Androstènédione Testostérone DHT

Tissu périphérique

3-BHSD-1

17-céto-réductase 5-alpha-réductase

Une enzyme-clé de la synthèse des androgènes

Cancer de la prostate

ASCO 2008 - D’après D.C. Danila et al., abstract 5019 actualisé

Aberatirone acetate, cancer multitraité : réponse biologique, phase II

Pas d’exposition préalable au kétoconazole (12/21) Exposition préalable au kétoconazole (5/17)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 1911 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38

Patients-100

-75

-50

-25

0

Diminution du PSA > 50 % : 17/38 (44,7 % ; IC95 : 30,1-60,4)

Dim

inut

ion

du P

SA

à l’

incl

usio

n (%

)

ASCO 2008 - D’après D.C. Danila et al., abstract 5019 actualisé

Étude de phase II : docetaxel, thalidomide et bevacizumab

ASCO 2008 - D’après Y.M. Ning et al., abstract 5000 actualisé

Schéma de l'étude

J1 J2 J21

Docetaxel 75 mg/m2

Bevacizumab 15 mg/kg

Thalidomide 200 mg + prednisone 10 mg/j

Enoxaparine 1 mg/kg/j sous-cutané prophylactique

60 patients

Critères de suiviPSA/cycles ; études Rx à C0, C2 et puis tous les 3 cyclesToxicité selon NCI-CTC version 3

TraitementJusqu’à progression

Étude de phase II : docetaxel, thalidomide et bevacizumab

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

Mod

ifica

tion

PS

A (

%)

Patients

ASCO 2008 - D’après Y.M. Ning et al., abstract 5000 actualisé

Réponse importante prolongée sur le PSA : 90 % Réponse objective élevée : 64 % Médiane du TTP prometteuse : 18,2 mois

Alternatives au Docetaxel

but : combler les vides thérapeutiques élévation isolée du PSA métastases asymptomatiques utilisation précoce du docetaxel

moyen : essais thérapeutiques

Contre les essais

population âgée hormono - résistance : espérance de vie réduite

PSA isolé : 24 - 27 mois métastases : 9 - 18 mois quoi qu’on fasse

certaines situations limitées à une hausse du PSA, sans symptômes

autant privilégier la qualité de vie : soins de confort essentiels et suffisants,

ou au pire utiliser les traitements les moins contraignants (estramustine (…), distilbène)

Pour : du côté du malade

« obsession » du PSA : paradoxe : un homme sans aucun symptôme, sans

limite dans sa vie quotidienne, mais qui est « malade » du résultat d’une prise de sang (inquiet avant le dosage, anxieux si augmentation)

de l’anxiété à l’angoisse d’où très souvent une demande forte de traitement

angoisse du « vide » si on n’a rien à lui proposer : élévation isolée du PSA : pas de tmt standard métastases asymptomatiques : pas de tmt standard

Pour : du côté du médecin

« obsession » du PSA : difficulté de répondre à l’anxiété avec les attitudes

standards

problématique du « vide » ou « trous thérapeutiques » élévation isolée du PSA : pas de tmt standard métastases asymptomatiques : pas de tmt standard intérêt du docetaxel pour les cancers métastatiques

hormonorésistants : utilisation précoce ? nécessité de répondre à la demande place évidente pour les essais thérapeutiques pour

combler les « vides thérapeutiques », répondre à la demande, et tester l’utilisation précoce du docetaxel

que faire après le docetaxel ?

En RCP

question récurrente posé à l’oncologue médical : « qu’est ce que tu proposes devant l’hormono-résistance ??? »

réponse récurrente de l’oncologue médical : « j’ai la solution !!! »

auparavant : réflexion commune urologues - oncos med - radiothérapeutes : « solution » apportée par le choix d’essais thérapeutiques adaptés à (presque) toutes les situations

essais

GETUG 12 : HT 3 ans +/- DOC x 4

+ estramustine

GETUG 15 :BAC continu +/-

Docetaxel (DOC) x 9

R-PSA : HT 1 an +/- DOC x 6

GETUG 16 : RTE si PR et PSA < 1

cancer métastatique d’emblée

cancer localisé de mauvais Pc

(G>7, PSA >20, T3-T4,pN1)

cancer localisé traité (RTE ou PR) :

progression isolée du PSA

Tmt standard

HT+/- RTE, +/- PR

analogue ou BACRTEHT

hormono -résistanceisolée

métastases asymptomatiques

métastases symptomatiques

progression après DOC

ou échec DOC

Tmt standardmanipulations hormonales : ajout AA, augmentation

dose AA, retrait AA(4-8 mois tranquilles)

? : abstentionVIDE THERAPEUTIQUE

chimiothérapie : docetaxel

(gain survie 3 mois)

pas de standard : reprise DOC, mitoxantrone

et après ?VIDE THERAPEUTIQUE

Amgen 147 : denosumab vs placebo

métas osseusesAmgen 103 :

denosumab vs zoledronate

G 0034 :docetaxel vs doc + vaccinothérapie

GETUG P02mitox, vinorelbine

ou étoposide

essais

G 0029 : docetaxel vs vaccinothérapie

docetaxel + estramustine

(enregistrement GETUG)

Conclusion

beaucoup d’évolutions déjà obtenues dans le traitement par chimiothérapie du cancer de prostate

et ce n’est pas fini