Ce quCe quCe quCe qu’’’’il faut pour le Traitement il faut pour le Traitement il faut pour le Traitement il faut pour le Traitement Intermittent PrIntermittent PrIntermittent PrIntermittent Préééésomptif du somptif du somptif du somptif du Paludisme chez les enfants Paludisme chez les enfants Paludisme chez les enfants Paludisme chez les enfants

& femmes enceintes& femmes enceintes& femmes enceintes& femmes enceintes

Jean Biram SARR

Espoir Pour La Santé IRD-UR024

Atelier Paludisme 2007

Institut Pasteur de Madagascar

EVALUATION

par les FACILITATEURS

� Afrique subsaharienne

- 30 millions/an de femmes tombent enceintes dans des zones à

forte transmission palustre.

- 5% des femmes enceintes ont accès à des interventions efficaces

Dans les milieux endémiques à forte transmission palustre– 2 à 15% de l'anémie maternelle

– 5 à 14 % de l'insuffisance pondérale des nouveau-nés

– 30 % des cas d'insuffisance pondérale "évitable" à la naissance

– 3 à 5% des décès néonatals

• Malnutrition,

• déséquilibre alimentaire,

• Co-infections (VIH), pauvreté

GGGGéééénnnnééééralitralitralitralitéééés s s s

↑ Incidence palustre

Source : OMS 2002

� Avant années 60: CQ, médicament miracle

Ex: Nivaquinisation à Madagascar

Après 1960 � Début de résistance

Chloroquino-résistance

SP: Sulfadoxine-Pyriméthamine

� Apparition rapide de la résistance SP

Traitement Préventif intermittant (TPI)

Conception Naissance20 3010

Semaines de gestation16

Apparition des mouvements

actifs du fœtusDernier

mois

Traitement

Vitesse de la croissance fœtale �

Traitement

�� Le traitement prLe traitement prééventif intermittent du paludisme consiste ventif intermittent du paludisme consiste en la prise den la prise d’’un antipaludun antipaludééen en àà dose curatif pdose curatif péériodique dans le riodique dans le but de prbut de préévenir lvenir l’’infestation palustre.infestation palustre.

- Femmes enceintes 2-3°trim. ( ↓ anémies, ↑ poids naissance)- Enfants (↓ morbidité & mortalité)

TPITPITPITPI– Sulfadoxine-pyriméthamine (SP)

– Femmes enceintes: 3 comp en prise unique SP: S=500mg ; P=25mg)

– Combinaisons Artésunate + AQ ou SP…

• Avantages: Simple & sure (Administration dSimple & sure (Administration d’’une dose complune dose complèète et te et

curative curative àà la fois), cola fois), coûût efficace (Utilisation dt efficace (Utilisation d’’un antiun anti--paludienpaludien

efficace), bonne surveillance Administration efficace), bonne surveillance Administration àà des pdes péériodes prriodes préécises cises

de grossessede grossesse

• Limites : Pression de sélection, résistances

Avantages et Limites de la TPI

� Malawi (Schultz and al, 1999)

Schéma thérapeutique: 2 doses de SP (S=500mg, P=25mg) vs 1 dose vs traitement complet CQ2 doses: ↑ clairance parasitaire, ↑ Poids pondérale à la naissance

↓ Proportion d’enfants hypotrophes faible

2 doses vs 3 doses SP: Pas de différence significative

TPI chez la femme enceinte: études

� Kenya (Shulman ce, and al, 1999)

S=500mg, P=25mg en 3 doses

↓anémie,

↓ nvx nés hypertrophiés

↑Poids à la naissance

↑ efficacité

TPI chez l’enfant: études

p-value for logrank test: 0.00660

70

80

90

100

Perc

enta

ge f

ree o

f dis

ease

0 2 4 6 8 10 12 14

Time (Months) since 30 days after dose 3

Placebo

SP

� Tanzanie/IFAKARA (Schellenberg D et al. Lancet 2001;357:1471-7) : 2000-2005• ↓ 50% de l’incidence des anémies graves• ↓ 59% des accès palustres cliniques• Pas d’effet rebond• Persistance d’une protection 12 mois après l’arrêt de l’intervention

John J Aponte, 4th MIM Conference – Yaundé November 2005

� Tanzanie

↓ % d’enfants avec SP

TPI chez la femme enceinte: Limites

� Afrique de l’Est: EANMAT

TPI chez les enfants: Limites

� Afrique de l’Ouest: Côte d’Ivoire (Djaman JA, 2003)� ½ comp/kg

Autres molécules utilisées en TPI (1)

� Méfloquine

• Nigeria: 33 femmes � 12.5 mg/kg (1 dose)

Bonne tolérance, rapide efficacité↑, Pas d’effets IIairesmaterno-fœtalesdéfavorable (Okeyeh jn, 1996)

• Malawi : 4187 femmes avec complications prénatales CQ (10mg/kg/j(10mg/kg/j(10mg/kg/j(10mg/kg/j����7j)7j)7j)7j) vs MQ (25mg/kg(25mg/kg(25mg/kg(25mg/kg����2 doses)2 doses)2 doses)2 doses)

- 60% femmes présentent des complications mineures, pas décès

↑effets IIaires, similaire pour CQ que AQ (Steketee rw, 1996)

• Thaïlande: 208 femmes MQ (25mg/kg vs CQ)(25mg/kg vs CQ)(25mg/kg vs CQ)(25mg/kg vs CQ)� 2 doses

- Pas de différence significative entre MQ vs CQ

- Effets IIaires élevés (18% vertiges, 35% nausées, avortement…)

- Mortinaissance � 4.5% MQ vs 1.6% CQ (Nosten f and al, 1999)

Autres molécules utilisées en TPI (2)

Thaïlande (202 femmes non gestantes)

Artésunate (200mg�1prise) + Azithromycine (500mg/j�3j) vs artesunate + MQ

� 44% d’éfficacité pour AAz vs 98% AMQ

↑Effets IIaires pour AAz (Krudsood s, 2000)

� Azythromycine

Nigeria (200 femmes � 100mg/j)

- Bonne tolérence, efficacité élevée les trois trimestres (Fleming af, 1986)

� Proguanil

� Artemisinine

- Gambie (Deen JL, 2001)� 50 femmes

-Thaïlande (Nosten F, 2006) � 108 femmesBonne tolérance & efficacité

Quelles alternatives?Les combinaisons

1- Favoriser les molécules à ½ longue: MQ, LM, Piperaquine

2- Éviter d’utiliser ces molécules en monothérapie� résistances

3- Action synergétique ou additive des molécules combinées

4- Acceptabilité du médicament

5- Rapport coût/efficacité↑

6- Posologie simple et adéquate/ des faciès épidémiologiques

� Pas assez d’alternatives

- Éthique

- Utilisation limitée des anti-paludiques: tétracycline, Doxy, Primaquine, Halo…

- Retard de changement thérapeutique

� Conditions

Perspectives (1)

• Dihydroartemisinin-piperaquine

- Utlisée en Chine, Vietnam, Combodge, Asie Sud Est et zones multirésistantes

- Bonne efficace & tolérance au 1er trimestre (Nigeria)

-Phase II/III � Asie Sud Est en Afrique

� Encourager les essais cliniques phase II/III en TPI

• Méfloquine + Azithromycin

Avantages: ↓ infections maternelles et prénatales et MST (VIH, gonoccocie…)

asociées à une faible poids de naissance & anémie, avortements

↑ poids de naissance

Combinaison prometteur sécurisant et efficace � Phase II/III

Perspectives (2)

� Développer des politiques de mise en place de TPI

appropriés en fonction des contextes épidémiologiques

� Assurer la disponibilité et à prix abordable des anti-

paludéens utilisées en TPI et renforcer sa couverture

� Renforcer la couverture des anti-paludéens utilisés en TPI

� Soutenir les activités des sensibilisation sur l’importance

de la TPI chez les enfants et femmes enceintes

� Renforcer partenariat entre services de santé maternelle,

les programmes préventifs de lutte et les bailleurs

� Pharmacovigilence, lutter contre la pauvreté

Ensemble Ensemble Ensemble Ensemble ddddééééveloppons veloppons veloppons veloppons des stratdes stratdes stratdes stratéééégiesgiesgiesgies

Merci de votreattention

Bibliographie (1)1- http://rbm.who.int/amd2003/french/2001.htm

2- Schultz LJ, Steketee RW, Macheso A, Kazembe P, Chitsulo L, Wirima JJ: The efficacy of antimalarialregimens containing sulfadoxine-pyrimethamine and/or chloroquine in preventing peripheral andplacental Plasmodium falciparum infection among pregnant women in Malawi, Am J Trop Med Hyg. 1994 Nov;51(5):515-22.

3- Shulman CE, Dorman EK, Cutts F, Kawuondo K, Bulmer JN, Peshu N, Marsh K: Intermittent sulphadoxine-pyrimethamine to prevent severe anaemia secondary to malaria in pregnancy: a randomised placebo-controlled trial; Lancet. 1999 Feb 20;353(9153):632-6.

4- Schellenberg D, Menendez C, Kahigwa E, Aponte J, Vidal J, Tanner M, Mshinda H, Alonso P: Intermittent treatment for malaria and anaemia control at time of routine vaccinations in Tanzanianinfants: a randomised, placebo-controlled trial.Lancet. 2001 May 12;357(9267):1471-7

East African Network for Monitoring Antimalarial Treatment (EANMAT): The efficacy of antimalarialmonotherapies, sulphadoxine-pyrimethamine and amodiaquine in East Africa: implications for sub-

regional policy; Trop Med Int Health. 2003 Oct;8(10):860-7.

McGready R, Ashley EA, Tan SO, Brabin B, Nosten F: Re: Malaria in pregnancy.

BJOG. 2006 Feb;113(2):246.

Nosten F, Vincenti M, Simpson J, Yei P, Thwai KL, de Vries A, Chongsuphajaisiddhi T, White NJ: Theeffects of mefloquine treatment in pregnancy.Clin Infect Dis. 1999 Apr;28(4):808-15.

Bibliographie (2)J.A. Djaman (1)*, P. C. Kauffy (2), W. Yavo (2), L. K. Basco (3) & M. Kone (2): Evaluation in vivo de l'efficacité thérapeutique de l’association sulfadoxine-pyriméthamine au cours du paludisme non compliqué chez les enfants de Yopougon (Abidjan, Côte d'Ivoire). Manuscrit n°2531. “Thérapeutique”.Reçu le 19 février 2003.Accepté le 12 novembre 2003

Okeyeh JN, Lege-Oguntoye L, Emembolu JO, Agbo M: Malaria in pregnancy: efficacy of a low dose ofmefloquine in an area holoendemic for multi-drug resistant Plasmodium falciparum. Ann Trop MedParasitol. 1996 Jun;90(3):265-8

Steketee RW, Wirima JJ, Slutsker L, Khoromana CO, Heymann DL, Breman JG: Malaria treatment andprevention in pregnancy: indications for use and adverse events associated with use of chloroquine or mefloquine. Am J Trop Med Hyg. 1996;55(1 Suppl):50-6.

Krudsood S, Silachamroon U, Wilairatana P, Singhasivanon P, Phumratanaprapin W, Chalermrut K, Phophak N, Popa C: A randomized clinical trial of combinations of artesunate and azithromycin for treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Thailand.Southeast Asian J Trop MedPublic Health. 2000 Dec;31(4):801-7.

Fleming AF, Ghatoura GB, Harrison KA, Briggs ND, Dunn DT: The prevention of anaemia in pregnancy in primigravidae in the guinea savanna of Nigeria. Ann Trop Med Parasitol. 1986 Apr;80(2):211-33

Deen JL, von Seidlein L, Pinder M, Walraven GE, Greenwood BM: The safety of the combinationartesunate and pyrimethamine-sulfadoxine given during pregnancy.Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001 Jul-

Aug;95(4):424-8.