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Hépatite B et C chez l’enfant :histoire naturelle et traitement
Dominique DebrayHépatologie Pédiatrique
Hôpital Necker
Janvier 2014
Particularités chez l’enfant
• Causes rares d’hépatite aiguë ou chronique de l’enfant
• Tolérance immunitaire particulière chez le NN/NRS
• Peu ou pas symptomatique; peu d’évolution vers la cirrhose
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20142
Virus de l’Hépatite C
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Virus de l’Hépatite B
3
Virus de l’Hépatite B
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
En France chez l’enfant:Prévalence très faible Enfants adoptés
4
Hépatite B chez l’enfantTransmission
• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant- Exceptionnel: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème trimestre)- Le plus souvent: Mère Ag HBs + - Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)
•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..•INTRA-FAMILIALE
Transmission de la mère à l’enfant :
90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -
Transmission de la mère à l’enfant :
90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe +
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe +
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20145
Hépatite chronique Hépatite aigue, parfois fulminante
90%
90%
10% 10%
Transmission mère-enfant (verticale)
Autres mode de transmission
Elisofon, 2006Chang 2008
Hépatite B : risques pour l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20146
Hépatite aiguë
Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage
Rarement ictère
Hépatite fulminante
Manifestations extra hépatiques
Acrodermatite de Gianotti-Crosti(rare)
Hépatite B: présentation clinique
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20147
Durand et al., J Pediatr 2001
1986- 2000
IHA grave NRS < 1 an IHA grave NRS < 1 an
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Hépatite chronique
Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage
Manifestations extra hépatiques - Rénales : Glomérulonéphrite EM
Polyarthrite noueuse Risques :
- Cirrhose- HEPATOCARCINOME- Surinfection Delta
Hépatite B : présentation clinique
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20149
Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBeADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Tolérance Active inactive Réactivation
ALAT NAgHBe+ADN+Peu/pas de fibrose
Hépatite chronique B : phases de la maladie
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
10
Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBeADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Tolérance active(clearance)
inactive Réactivation
ALAT augmentéesADN faibleHCA +-Fibrose
Fibrose
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Hépatite chronique B : phases de la maladie
11
Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBeADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Tolérance active inactive Réactivation
Ac Hbe+ADN (PCR) faibleALAT NSéquelles: HCP, fibrose, cirrhose
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Hépatite chronique B : phases de la maladie
12
• TRANSMISSION VERTICALE =phase de « tolérance » très prolongée•L’évolution vers la cirrhose se fait en règle dès les premières années d’évolution et se constitue rarement au moment de la séro-conversion e / anti e• Les réactivations sont exceptionnelles en dehors d’un traitement immunosuppresseur• Les signes histologiques de cirrhose peuvent disparaître avec le temps.
Hépatite chronique B: particularités chez l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 13
Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible
Etude histologique chez 292 enfants
Ag HBs+ avec > ALAT
Bortolotti F et al, J Pediatr1986
Active Modérée
(43%)
Persistante(34%)
ActiveSévère(13%)
Cirrhose
Lobulaire
3%
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
CirrhoseCH
C
4% 2%
Etude longitudinale sur 29ans chez 99 enfants AgHBs+
Bortolotti F et al, Hepatology 2006
Transmission « horizontale »
14
• 665 enfants 8 CHC (1,2%)• le plus jeune : 3 ans• Cirrhose inconstante: 5/8
• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)• sur cirrhose• 11 et 12,5 ans
• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)• sur cirrhose• 9 et 16 ans
Bicêtre
Wen 2004
Bortolotti 1998
Hépatite chronique B : risque de CHC
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201415
• 136 CHC • 96 cirrhose; 39 sans cirrhose• 82 AgHBe -
Taiwan
17/99 (17%) : négativation AgHBs
Etude longitudinale sur 29 ans
Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006
Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs
Principalement contamination horizontale
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
( délai 5.2 + 4 a)
Régression cirrhose (adulte)
Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6
16
Enfant: clairance spontanée AgHBe
Asian (n=75)
Other ethnic groups
Marx G , J Infect Dis 2002
174 enfants Ag HBs+Séroconversion e174 enfants Ag HBs+Séroconversion e
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201417
Clairance de l’AgHBs : 2,3% (et de 0,6%/an) Facteurs prédictifs :- Séroconversion HBe avant 6 ans- Pic ALAT > 100- Anomalies histologiques plus sévères- Contamination horizontale
420 enfants AgHBS+ suivi 12 ans
Hsu, 1992
Enfant: clairance spontanée AgHBs
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201418
TYPE interféron lamivudine
DOSE 6MU/m2 3 mg/kg/j 3/sem s/c per os
DUREE 6 mois 1 an ou +
Traitement de l’Hépatite chronique B
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201419
Seule la lamivudine a l’AMM chez l’enfant pour le traitement de l‘hépatite chronique B
Faut il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201420
Evolution comparée avec et sans traitement par l ’interféron
Faut-il traiter ?
Bortolotti et al , Gut 2000Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Evolution comparée avec et sans traitementClearance de l’Ag HBe
Faut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Untreated
IFN or lamivudine
Evolution comparée avec et sans traitementClearance de l’Ag HBs
Faut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Untreated
IFN or lamivudine
« Drug therapy is usually not recommended for children…. »
LIAW YF and CHU CM, Hepatitis B virus infection, Seminar, Lancet, 373;2009:582-92
Faut-il traiter ?
Justification chez l’enfant
• Hâter l’arrêt de la replication virale dans les formes les plus graves
• Tenir compte du génotype• N‘élimine pas l’ADN-HBV du foie
Traitement de l’Hépatite chronique B
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201425
Enfant : Réponse au traitement et génotype
Boxall E et al, J Med Virol 2012
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201426
65 enfants
Indications de traitement chez l’enfantJonas MM et al , Hepatology 2010
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Autres Indications (très rares)
• Traitement immunosuppresseur /chimiothérapie chez un porteur chroniqueLamivudine
• Traitement d’une glomérulopathie sévèreIFN
• Prévention de la réinfection post transplantationLamivudine
Traitement de l’hépatite chronique B
Enquête familiale et vaccination de l’entourage Dépistage du CHC :
- Si pas de cirrhose : bilan / 6 mois comprenant AFP + Echo /6-12 mois
- Si cirrhose : bilan / 3 à 6 mois avec AFP et Echo / 6 mois
Vacciner contre l’hépatite A
Quelque soit la décision thérapeutique…
Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs Vaccination universelle Vaccination de l’entourage familial Dépistage des donneurs de sang
Le meilleur traitement est la prévention de la contamination par le virus B
Prévention de l’hépatite B
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 30
Prévention de l’hépatite B chez le NN
Dépistage de l’AgHBs au 6ème mois de grossesse est obligatoire en France depuis 1992
Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs-Dans les 12h suivant la naissance- Immunoglobulines et vaccin dans 2 sites différents (préférer cuisses)- dose Ig: 100 Unités
Taux d’échec: 5%
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201431
www.santé.gouv.fr, 20 janv 2006
Prévention de l’hépatite B chez le NNPrévention de l’hépatite B chez le NN
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Influence de l’allaitement maternel sur la contamination
147 enfants : pas de sérovaccination
Alimentation enfants enfants étudiés contaminés
au sein 92 49 (53%)
non au sein 55 23 (42%)
Beasley et al, Lancet, 1975
Pas de CI de l’allaitement maternelPas de CI de l’allaitement maternel
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
ALIMENTATION
Mères AgHBs + (AgHBe+)
ENFANTSINFECTES
Lait maternel Lait artificiel
101(22%)
268(26%)
0 9
Hill et coll, Obstet Gynecol 2002
369 enfants ayant reçu une sérovaccination
Pas de CI de l’allaitement maternelPas de CI de l’allaitement maternel
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Vaccination universelle contre l’hépatite B
35
• Recommandée par l’OMS depuis 1993• En France depuis 1995……
Schéma vaccinal 2013
Nourrissons et enfants: 2 - 4 -11 mois
Immunodéprimés :doubles dosescontrôle sérologique
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Diminution de l’incidence de l’hépatite aigue B
•En Italie, en zone de faible endémie•Vaccination obligatoire nourrisson ou à 12 ans depuis 1991*Hépatite aiguë B dans la population des 15-24 ans:
1990 2003 17/100.000 <1/100.000
Justification de la vaccination universelle (1)
Zanetti et coll, Lancet 2005
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 36
Evolution de la prévalence des porteurs (Taiwan 84 -94)
Pré
vale
nce
AgH
Bs
(%)
Tranche d’âge (ans)
Chang MH et al; NEJM 1997
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Début de la vaccination généraliséeJustification de la vaccination universelle (2)
enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008.
Justification de la vaccination universelle (3)
McMahon BJ, Hepatology 2011
Diminution de la prévalence de l’Ag HBs
vaccination généralisée depuis 1984
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 38
Inci
denc
e po
ur 1
00 0
00 c
as-a
nnée
Date de naissance
Début de la vaccination généraliséeJustification de la vaccination universelle (4) Evolution de l’Incidence annuelle des Cancers du foie
(hépatoblastome et CHC)
vaccination
(Taiwan 84 -94)
Diminution de l’Incidence annuelle du CHCDébut de la vaccination généraliséeJustification de la vaccination universelle (5)
McMahon BJ, Hepatology 2011
enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008.
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 40
0
2
4
6
8
10
12
14
% d
es
sy
nd
rom
es
né
ph
roti
qu
es
GlomérulonéphriteextramembraneuseAgHBs +
Glomérulonéphritesegmentaire etfocale
74-84 84-94 94-04 04-09
Evolution des syndromes néphrotiques de l’enfant Taïwan (1974-2009)
vaccination généralisée
Min-Tser Liao et al Pediatrics 2011
Justification de la vaccination universelle (6)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201441
En Conclusion
• Peu ou pas de symptômes• Gravité histologique le plus souvent
modérée (85% des cas)• Risque : Hépatocarcinome• Peu d’indications de traitement• PREVENTION+++
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201442
Hépatite B chez l’enfantHépatite B chez l’enfant
Virus de l’Hépatite C
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201443
Gerner P et al. J Infect 2006
0,8% (16 / 2000) HCV + 0,05% (1/16) ARN +
2000 enfants: 0.5 -18 a
Etats-UnisEtats-Unis
Alter MJ et al. N Engl J Med 1999
5000 pts: 6-19A
0,3% HCV + 0,07% ARN +
AllemagneAllemagne
`̀Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Transfusion
Parentéral
Materno foetal
Intra familial
Autre
Transfusio
n
Materno-Foetal
Hépatite C chez l’enfant
Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie
Bortolotti F e al. J Hepatol 2007
< 1990 1991-1994 1995-1999 2000-2004
Modes de transmission
Transmission quasi exclusivement PERINATALE
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201445
Transmission PERINATALE du VHC
Risque faible : 3% globalement ≈ 0% si ARN – ≈ 5% si ARN+ (HIV-)
Co-infection HIV
- +
Alimentation au sein
- + - +
Césarienne
Gibb et al; Lancet 2000
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201446
Seules les mères virémiques (ARN +) exposent leur enfant à une contamination
Allaitement maternel
• Pas de CI à l’allaitement maternel
• Il n’a jamais été établi que le VHC peut être contaminant par voie digestive
Transmission PERINATALE du VHC
Transmission PERINATALE du VHC
European Paediatric Hepatitis C Virus Network. J Infect Dis 2005
Influence de la césarienne et allaitement maternel
1220 NRS : 65 HCV + and 1155 HCV-
Transmission PERINATALE du VHC
Influence de la césarienne
• Circonstances (Gibb, Lancet Sept 2000):Enfants contaminésvoie basse 7,7%C urgente 5,9%C élective 0 (31p)
• Virémie > 2,5 10 6/ml (Okamoto, J inf Dis Nov 2000): Enfants contaminés
voie basse 44% (16p)césarienne 0 (10p)
Transmission PERINATALE du VHC
Evolution du profil sérologique des NN non infectés de mère HCV+
Transmission PERINATALE : Diagnostic
Gibb DM et al, Lancet 2000
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201451
Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA ) Dépistage : Sérologie après 18 mois +++
ARN viral après 1 mois
Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique
Evolution114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans
ARN VHC ALAT ENFANTS
< 0 N 20 (17%)
> 0 N 36 (31%)
> 0 1-2 x N 42 (37%)
> 0 > 2 x N 16 (14%)
Transmission PERINATALE du VHC
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Amel, mère anti VHC+, PCR+, VIH-
0
2
4
6
8
10
12
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
AGE (mois)
Tra
nsa
min
ases
AL
AT
(x
N)
+ - + + - - --ARN-VHC
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 53
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1 2 3 4 5 6 7 8 9Age (années)
TR
AN
SA
MIN
AS
ES
AL
AT
(u
i/l)
ARN VHC: + + + + + +
OUR… Za.. Mère PCR+ anti VHC+ VIH-
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201454
Transmission du virus de l'hépatite C de la mère à son enfantEvolution des transaminases chez l'enfant (94 porteurs chroniques;Bicêtre 93-05)
0
20
40
60
80
100
120
140
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
AGE (années)
Mé
dia
ne
de
s A
LA
T (
UI/L
)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201455
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 56
•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas jusqu’à 2-3 ans•Ne parler d’ hépatite chronique qu’après 2-3 ans•Bénignité à court, moyen (et long?) terme dans la (quasi) totalité des cas
Transmission PERINATALE du VHC
Conclusion (1)
Devenue exceptionnelle Asymptomatique Dépistage sérologique obligatoire (4 à 6 mois
après la transfusion) Hépatite chronique fréquente Gravité histologique variable
Hépatite C post-transfusionnelle
N >N NON OUI 36 1 14 3 (8%)
Vogt et al (NEJM 1999)458 enfants CEC avant 1991
67 anti VHC+Recul: 12-27 ans (m: 20ans)
44%=30 ARN VHC<0 TGP N
55%=37 ARN VHC >0
TGP Fibrose
Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant
<1,5N >1,5N F0-F1 F3-F4 14 2 9 2 (12%)
Casiraghi et al (Hepatolog 2004)31 NN transfusés
18 anti VHC+Recul: 30 ans
2 ARN VHC<0 TGP N
89%=16 ARN VHC >0
TGP Fibrose
Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant
Histologie du foie (150 enfants)(littérature)
Hépatite Enfants %
Persistante 71 47Active modérée 64 42Active sévère 5 3Cirrhose 10 6
Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant
Hépatite C: Histoire naturelle chez l’enfant
Jara 2003 (7 centres européens)
Bortolotti 2008 (Italie)
N d’enfants 224 504
Asymptomatiques 87% 87%
transaminases 48% 42%
Clairance virale 7,5% 6%
Cirrhose 0,4% 1,8%
17% si transmission de la mère à l’enfant
17% si transmission de la mère à l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 61
Hépatite C: clairance spontanée
Pays (n) Clairance Type de patient
Vogt 1999 Allemagne (67) 45% Post transfusionnelle
Jara 2003 Europe (224) 6% 17% mère-enfant3,8% autres
Yeung 2007 Canada (157) 26% Post transfusionnelle, autre
Bortolotti 2008 Italie (504) 7,5% Périnatale, parenterale
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 62
Clairance spontanée du virus selon polymorphisme de l’IL28B
Ruiz-Extremera 2011
Clairance spontanée du virus chez 332 enfants selon le génotype viral
Bortolotti 2008
83%
22%
Clairance spontanée du virus C
50%
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 63
Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)
121 enfants (94 mère-enfant)Âge moyen: 10 ansIMC > 95%: 1 sur 4ALAT normale: 1 sur 3
Inflammation (Ishak) Fibrose (métavir)0-1 2-4
4.7 / 18 114 enf 7 enf 11-16 ans tous obèses
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 64
Hépatite C chez l’enfant
Evolution comparée enfants-adultes
Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005
Modes de contaminationAdultes:-Toxicomanie 52%-Piercing, tattoos 12%-Transfusion 33% Enfants:-Transfusion 48%-Mère-enfant 48%-? 1 cas
Hépatite chronique C de l’enfant
• cirrhose < 1 %• Risque de CHC : que sur cirrhose chez l’adulte jamais observé chez l’enfant
Maladie peu sévère sur le plan clinique et histologique
Hépatite C: histoire naturelle chez l’enfant
M GirardDebray D- DU hépatites virales-Janvier
2014 66
Conclusion (2)
Mohan 2010
• Bénéfice comparable du traitement par rapport aux adultes• Bénéfice du traitement très dépendant du génotype viral• Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3
Faut-il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201467
Effets secondaires du traitement
Mohan 2010
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 68
Faut-il traiter les enfants?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 69
*Mère: anti VHC +, ARN VHC+*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT
Sérologie + Sérologie +ARN <0 ARN >0ALAT: N ALAT variable
Guérison? Hépatite chronique
Surveiller ARN VHC Génotype ; ALAT 1 / an 1 / an pendant 3 ans Si très élevées: histologie
discuter traitement après 5 ans
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
70
TRANSMISSION PERINATALE DU VIRUS C
Virémie + persistante
Transaminases normales Transaminases augmentées
ALAT > 3N > 3 ans
Ne pas traiter
Rechercher autre cause de cytolyse
Co-ingection VHB ou VIHGénotype Ia
> 3 ans
ALAT FluctuanteALAT < 3N
Biopsie non indispensable, Fibroscan?
Génotype 1,4,6> 7 ans
Génotype 2,3> 5 ans
TRAITEMENT
Discuter biopsie de foie
Hépatite C: autre modes de contamination
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201471
• « There is no clear indication for antiviral therapy in the majority of children with HCV infection ». Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012
• « Treatment can be recommended as standard of care until more effective treatment options will become available for genotype 1 patients ».
Wirth S. World J Gastroenterol 2012• « Clearly detailed indications and guidelines are needed,
preferably tailored to the characteristics of each subgroup of pediatric patients infected with HCV.
Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014 72
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ?
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ?