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Insuffisance hépato-cellulaire aiguë et indications de la

transplantation

Dr Alice QuinartUnité de transplantation hépatique et rénale

Service d’Anesthésie-Réanimation ICHU Bordeaux Pellegrin

Cours DESAR3 Décembre 2015

Cas clinique 1 : Régis 21 ans• Hospitalisé en CHG pour vomissements avec hématémèse

• ATCD : syndrome dépressif depuis un an, consommation excessive d’alcool habituelle

• Reconnaît une IMV il y a 3 jours avec une prise de 18 g de paracétamol, des AINS et des Bbloquants (de sa maman …). Doses non précises

• L’examen abdominal est sans particularité, l’examen neurologique est normal, l’hémodynamique conservée

• Bilan initial :- Hb 15 g/dL- ASAT 30 000 UI/L- BT normale- TP < 10%, Facteur V 7%- Plaquettes 8000/mm3- Créatininémie : 122 µmol/l

Diagnostic le plus probable ?

Insuffisance hépatique aiguë sévère

Etiologie qui semble évidente

Insuffisance hépato-cellulaire aiguë : définitions

• Pathologie rare : 1-6 cas/million d’hbts/an• Perte de fonction du foie chez un patient au parenchyme

hépatique sain• Diffère des IH sur hépatopathie chronique (ACLF)• Perte des fonctions métaboliques, de synthèse et d’élimination ;

retentissement systémique• Plus de 40 définitions trouvées dans la littérature !

IH sévère si TP < 50%

Absence de maladie hépatique préexistante

Et que faites-vous ?

Surveillance neuro +++, hémodynamiqueEt de la diurèseSurveillance biologique toutes les 6h

N-Acétyl-Cystéine

Allo au centre de TH …

Traitements non spécifiques

• Eliminer les facteurs d’aggravation :

- AUCUN MEDICAMENT TOXIQUE POUR LE FOIE

- AUCUN SEDATIF NI ANTI-EMETIQUE

- Infection : antibiotiques (?)

- Hypoglycémie : 200 g/j d’hydrate de carbone

- Hypophosphorémie

- Hyponatrémie

- Pas d’indication au plasma si absence de saignement clinique

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Vous appelez le centre de TH(jusqu’en mai 2016, le 0637 83 53 24 …)

Quels éléments du bilan sont importants ?

Vous appelez le centre de TH(jusqu’en mai 2016, le 0637 83 53 24 …)

Quels éléments du bilan sont importants ?

L’encéphalopathie Les lactatesLa créatininémieL’INR

Pas d’encéphalopathieLactates 20 mmol/lCréatinémie normale mais oligurieINR 5

Critères de gravité et de TH

Lactates et IHA

• Hyperlactatémie fréquente

• Excès de production et défaut d’élimination

• Taux de lactate est un facteur pronostic

• Lactates > 3 mmol/L après remplissage:valeur pronostique : critères du King’sCollege

• Mais manque de spécificité

Ammoniémie

• Hyperammoniémie artérielle fréquente

• Incapacité du foie à transformer normalementl’ammoniac produit par le tube digestif à partir de laglutamine (ammoniac + glutamate) en urée

• Association entre ammoniémie et complicationsinfectieuses (dysfonction leucocytaire) et neurologiques

• Facteur pronostique indépendant (évolution du tauxplutôt que valeur isolée)

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Anomalies de la coagulation

• La sévérité des anomalies est un facteur pronostique

• Dosage des facteurs à demi-vie courte tels les FV (12-36 h) et FII(2-5 h)

• Thrombopénie fréquente

• Hypofibrinogénémie

• Facteurs pro et anticoagulants, pro et anti-fibrinolytiques altérés defaçon parallèle

• Taux de saignement spontané très faible , plus souvent dessaignements muqueux

Autres critères de gravité et marqueurs

• Apache II > 15

• Meld > 33

• Lactates > 3 mmol/l

• Facteurs de régénération :α foeto-protéine < 3,9 ng/dl à J3Phosphorémie > 1,2 mmol/l

Cas Clinique 1 : Régis 21 ans

• La patient est transféré en réanimation dans un centre de transplantation

• En hélicoptère …• A l’arrivée :- GCS à 15

- FC 120/min, PAM 50 mmHg, SpO2 100%- pH 7,42, pCO2 14 mmHg, pO2 140 mmHg, BE -13, HCO3- 9 mmol/L

- Lactates à 12 mmol/L après remplissage vasculaire- Ammoniémie 680 µmol/L- ASAT à 30000 et FV à 7%, Fg 0,7 g/L, BT 118 µmol/L

• L’écho-doppler hépatique montre une hépatomégalie sans ascite, axes vasculaires perméables

• Il est inscrit sur la liste de transplantation en SU

Cas clinique 1

De quoi peut-il mourir ?

Œdème cérébral

Défaillance multi-viscérale

Choc septique

Mécanismes de l’œdème cérébral

Mécanismes physiopathologiques impliqués dans l'oed ème cérébral de l'insuffisance hépatique aiguëPaugam-Burtz EMC 2011

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Le SIRS : « le foie toxique »

Synthèse des anomalies physiopathologiques et clini ques observées en cas d'insuffisance hépatique aigu ëPaugam-Burtz EMC 2011

Sepsis

• Aggrave l’encéphalopathie hépatique, peut précipiter vers la DMV, cause de décès. 40 à 80% des IHA

• Point de départ :- pulmonaire (50%)- urinaire (22%)- catéther (12%)- spontanée (16%)

• Germes rencontrés :- BGN, CGP- Candida

• Deux heures après son arrivée, Régis est confus et agressif

• Trois heures après, il ne répond plus aux OS. Il est « Glasgow 8 »

• Quelle est votre prise en charge ?

Stades de l’encéphalopathie hépatique

Stades Niveau de Conscience

Personnalité et Intellect

Signes Neurologiques

Anormaliés EEG

Subclinique Normal Normal Anomalies seulement sur tests psychométriques

Aucun

I Inversion du rythme du sommeil Fatigue

Troubles de la concentrationConfusion légèreIrritabilité

Troubles de la coordinationApraxieFinger tremor (trouble de l’écriture)

Ondes triphasiques (5 cycles/sec)

II Léthargie DésorientationAmnésie

Flapping tremorHypo-réflexieDysarthrie

Ondes triphasiques (5 cycles/sec)

III SomnolenceConfusion

DésorientationAgressivité

Flapping tremorHyper-réflexieSigne de BabinskiRigidité musculaire

Ondes triphasiques (5 cycles/sec)

IV Coma Aucun Décérébration Activité delta

Prise en charge de l’encéphalopathie

• Intubation (protection des VA)• Surrélévation de la tête à 30°• Hyperventilation (PaCO2 à 30-35 mmHg)• Mannitol (0,5 g/kg x 4-6/j)

• Sédation (barbituriques, propofol, midazolam)

• Hypothermie ? (33-35°C)• Hypernatrémie (objectif 145 à 155 mmol/l)

Prise en charge de l’encéphalopathie

• Monitorage de l’œdème cérébral :

→ Méthode invasive :

- Capteur de PIC extra-duraux- SvjO2Controversé

→ Méthode non invasive :Doppler transcrânien

→ TDM cérébral : pas de monitorage mais permet d’éliminer une CI à la TH (hématome, engagement)

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Hypothermie modérée Hypothermie modérée

Hypothermie (33-34°C) Normothermie p

n 21 33

T° 33,2 +/- 0,6 36,7 +/- 0,8

HTIC(PIC > 25 mmHg)

12/21 (57%) 15/33 (45%) 0,58

Décès 10 (48%) 19 (58%) NS

Larsen, EASL 2011

Etude multicentrique, randomisée de 2004 à 2010

Hypernatrémie

2 heures après son inscription en SU,un foie est proposé …Et pris compte-tenu de la gravité du tableau

Et sinon, quelles alternatives ?

MARS®

Diminue le grade d’encéphalopathieNe diminue pas la mortalité dans les essais randomisés« Bridge to transplantation »

• L’hépatectomie avant transplantation

Et puis …

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Et puis …

• La transplantation hépatique

Survie à 1 an 91%

Cas Clinique 2 : Sylvie, 44 ans

• Hospitalisée aux urgences le 13/12 pour asthénie etchutes dans un contexte de déshydratation suite à unegastro-entérite aiguë

• Antécédents: troubles bipolaires (suivi psychiatriquerégulier), asthme modéré, tabagisme à 40 PA, notiond’épilepsie

• Traitement habituel: carbamazépine (introduit enseptembre), clorazépate, tropatépine, lévo-mépromazine,rispéridone, moclobémide, méprobamate, ébastine,montélukast

• Mariée, 3 enfants, femme au foyer

Aux urgences

• Déshydratation, asthénie, ictère cutanéo-muqueux• Bilan biologique le 13/12 (en mai bilan normal) :

– ASAT 1171, ALAT 1344, PAL 270, γGT 652, biliT 59

– TP 53%, FV 78%• Le 22/12: TP 35%, FV 46%, bilirubine totale 400

µmol/l

• Arrêt de carbamazépine et moclobémide

Transfert en hépatologie au CHU

• Clinique : ictère cutané et conjonctival,prurit, splénomégalie, pas de circulationcollatérale ni d'angiome stellaire, pasd'ascite. Défense à la palpation del'hypochondre droit

• Examen neurologique : orientée, pas deflapping tremor, pas de ralentissement idéo-moteur = pas d’encéphalopathie

Le bilan : étiologique et pré-TH

• Anamnèse +++ et examen clinique

• Bilan Morphologique– Echo-doppler hépatique (veines sus-

hépatiques+++)

– ± PBH par voie trans-jugulaire

Le bilan : étiologique et pré-TH

• Bilan Virologique– Sérologie Hépatite virale B

(plus delta si HVB positif connu)

– Sérologie Hépatite virale C– Sérologie Hépatite virale A

– Sérologie Hépatite virale E

– Sérologies VIH 1+2, CMV, EBV, Herpès, VZV

– PCR CMV, PCR EBV – PCR Hépatite virale E

– ADN viral B, ARN viral C

• Bilan Immunologique– Ac anti-noyau, anti-

muscles lisses et LKM, ANCA, anti-mitochondrie

– Groupage HLA

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Le bilan : étiologique et pré-TH

• Bilan Biochimique- Electrophorèse des

protides sanguins- Cuprémie,

céruléoplasmie, cuprurie

- Alpha-1 antitrypsine- β-hCG- Ammoniémie

• Bilan médicamenteux et toxique- Paracétamolémie- Dosages sanguins et

urinaires des toxiques

Bi

• En pratique, bilan minimal local (gain de temps +++) :

- Sérologies Virales A,B,C, HIV, Herpès, CMV

- Paracétamolémie- Dosages toxiques

- Béta-HCG

Le bilan : étiologique et pré-TH

Résultats du bilan

• Interrogatoire: pas de consommationd’alcool, champignon en octobre , voyagesau Maroc (a bu de « l'eau de source »)

• Sérologies: hépatite A, B, C, E, CMV, EBV,brucellose négatives

• Bilan immunologique et lipidique normal

• Suspicion d’hépatite médicamenteuse àla carbamazépine

Evolution clinique

• Le 27/12: altération de l'état général avecasthénie et ralentissement psycho-moteur,désorientation temporo-spatiale, flapping =encéphalopathie

• Transfert dans le service de TH le 27/12 pourhépatite aiguë, probablement d'étiologiemédicamenteuse (carbamazépine)

• Avis du psychiatre: patiente assez stable,épisodes délirants surtout pendant phasesmaniaques. Parfaitement observante. Pas de CIà la TH

Recherche des contre-indications à la TH

• Histoire du patient• Infiltration maligne du foie (si doute, PBH)• Sepsis incontrôlé• Choc incontrôlé• SDRA • Complications neurologiques (hémorragies,

engagement)• HIV actif• Antécédent récent de cancer invasif (<5 ans)

En réanimation (1)

• A l'entrée: asthénie, ictère. Abdomen distendu,ascite, hépatomégalie. Flapping tremor, GCS 13

• Echo-doppler: foie de morphologie normale, pas dethrombose des VSH, lame d’ascite

• PBH: Aspects histologiques d’hépatite mixtecholestatique et cytolytique à prédominancecholestatique d’intensité modérée et d’évolutionsubaiguë à caractère peu spécifique mais tout àfait compatible avec une cause médicamenteuse,fibrose lâche et fibrose sinusoïdale

• Introduction d’un traitement par corticoïdes• Dégradation clinique conduisant à l’intubation le

29/12 (pas de sédation, GCS 8)

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Insuffisance hépatique aiguë (ALF)

TP < 50 % ou INR > 1.5Ictère - Encéphalopathie

absence de maladie hépatique préexistante

Hépatite fulminanteDélai ictère– encéphalopathie

< 2 semaines

Hépatite sub-fulminanteDélai ictère – encéphalopathie�2 semaines - < 24 semaines

Bernuau Sem Liver Disease 1986

Insuffisance hépatique aiguë (ALF)

TP < 50 % ou INR > 1.5Ictère - Encéphalopathie

Absence de maladie hépatique préexistante

IHC hyperaiguëictère– encéphalopathie

< 1 semaine

IHC aiguëictère– encéphalopathie

> 1 semaine - < 4 semaines

IHC sub-aiguëictère– encéphalopathie

> 4 semaines - < 12 semaines

O’Grady Lancet 1993

En réanimation (2)

• Doppler trans-crânien normal, pas de signe indirectd’HTIC. EEG: encéphalopathie métabolique. TDMcérébral normal

• Décision de MARS: 3 séances au total entre le 30/12 etle 03/01

• Absence d’amélioration clinique et biologique;dégradation neurologique le 04/01 (GCS 4)

• Réévaluation neurologique– DTC: profil d’hyperdébit– EEG: souffrance cérébrale diffuse qui s’est aggravée– TDM: gonflement cérébral sans signe d’engagement

Inscription sur liste de greffe le 04/01

• BH normal avant, pas de notion d’hépatopathieantérieure, évolution sub-fulminante, de pronosticspontané péjoratif

• Demande de SU acceptée– Encéphalopathie qui s’aggrave

• Greffe le 05/01• Postopératoire: bonne reprise de fonction du

greffon, récupération neurologique progressivemais crises convulsives, sortie du service en mars

• Suivi : récidive sur le greffon (mars, lésionsd’hépatite cytolytique et cholestatique d’activitérelativement sévère), une hypothèse auto-immunesemble finalement la plus probable

Classification clinique et pronostique des sous-types d’IHC aiguë

Hyperaiguë Aiguë Sub-aiguë

Délai ictère-encéphalopathie

0-1 semaine 1-4 semaines 4-12 semaines

Sévérité de la coagulopathie

+++ ++ +

Sévérité de l’ictère

+ ++ +++

Degré d’HTIC ++ ++ +/-

Taux de survie sans TH

Bon Modéré Mauvais

Cause typique Paracétamol, VHA, VHE

VHB Hépatite médicamenteuse non paracétamol

Bernal. Lancet 2010

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Cas clinique 3 : René, 32 ans

• Est aller cueillir des champignons à l’automne

• A fait une bon repas le soir …• Dans la nuit, il appelle SOS médecin pour

des diarrhées profuses• A quoi pensez- vous

• Syndrome cholériforme

- 6 à 48h après l’ingestion de champignons- Signe spécifique : hospitalisation en urgence

• Aux urgences :- Tachycardie sinusale 130/min, TA 80/30 mmHg- Examen neurologique normal

- Biologie :Protides 80 g/l

ASAT 10000 UI/lBT normaleFacteur V 10%

• Après contact avec le centre de transplantation, il est transféré en urgence

A l’arrivée :Examen neurologique normalFC 140/min, TA 80/40 mmHgASAT 15000 UI/L, FV 7%

Prise en charge ?

Réhydratation +++ et correction des troubles électrolytiquesN-acétyl-cystéineTraitement spécifique : silibinine (Légalon®)Inscription en SUSurveillance : bilan x 3/j et neuro +++

Traitements spécifiques

• N-Acétyl-cystéine +++ : hépatite au paracétamol et hépatites non liées au paracétamol

• Prednisolone : hépatites auto-immunes (?)

• Lamivudine : réactivation B, non efficace dans la primo-infection

• Silimaryne, pénicilline : intoxication phalloïdienne

• Acyclovir (10 mg/kg/j x 3/j) : hépatite herpétique (?)

• Gancyclovir (5 mg/kg x 2/j) : hépatite à CMV

Insuffisance hépatocellulaire aiguë

Guérison spontanée Décès

Transplantation hépatique

40%

30%

30%

Evolution

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La Transplantation Hépatique

Un compromis … En Super-UrgenceABMAvis d’expert

Décision précoce :Mortalité ↓Risque opératoire ↓TH par excès ↑

Décision tardive :Mortalité ↑Risque opératoire ↑TH par excès ↓

Sévérité

Finalement, le bilan s’améliore à 48h

Le patient ne présentera jamais de signe neurologique

Il ne sera pas greffé, et c’est tant mieux !

Il ne cueillera plus les champignons non plus …

Signes particuliers selon l’étiologie

• Herpès: fièvre inaugurale élevée, lésionsherpétiques souvent absentes

• Intoxication phalloïdienne : phase asymptomatique de 6h minimum puis vomissements sévères et diarrhée cholériforme

• Hépatite hypoxique : ASAT très élevées. Lepronostic est celui de l’état de choc, car sur foieantérieurement sain l’IHA régresse constammentavec la guérison

Conclusion

• Diagnostic rapide• Contact et transfert vers un centre de

transplantation hépatique• N-Acétyl-cystéine améliore la survie• Cause de mortalité : œdème cérébral,

défaillance multi-viscérale, sepsis• Futur : molécule HIP/PAP ?

(human hepatocarcinoma-intestine-pancreas/pancreatitis-associated protein)

Merci de votre attention

Merci à Stéphanie Roullet et Pierre Bernard

50

40

30

20

10

0

46

%

14%

12

% 7,75,9

4 2,6 1,4 0,9 0,84,8

Acute Liver Failure1696 cas: 1998-2011 Registre US ALF

Etiologies

Plus de la moitié des ALF sont d’origine toxique

La cause n’est pas retrouvée dans prés de 15% des cas

58%

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Place centrale de l’encéphalopathie

• Selon le délai entre l’ictère et l’encéphalopathie– Hyperaiguë, aiguë ou subaiguë (O’Grady)– Fulminante ou sub-fulminante (Bernuau)

• Chez le jeune enfant encéphalopathie absente ouretardée ; troubles de la coagulation retenus

Etiologies• Virales

– Hépatite A, B, E – Réactivation B post-chimiothérapie

• Médicamenteuses (paracétamol, ATB, AINS, anti-épileptiques)

• Indéterminées : 14 à 43% des cas

• Diverses– Budd-Chiari, Wilson, nécrose sub-aiguë, auto-immune, coup de

chaleur, syndrome de Reye, HELLP, champignons, néoplasie

• Causes rares: 10 à 25% – HVE, HSV 1 et 2, VZV, PV B19, dengue, leptospirose

ParaC AutresIndéterminé VirusDrugs

VHE: 44%, VHA: 31 %, VHB: 10 %

Etiologies

Les étiologies diffèrent selon les zones géographiques (Europe/US –Asie)Les étiologies évoluent dans le temps (moins de virus, plus de toxiques)

Signes de gravité

• Encéphalopathie : signe clinique majeur

- Parfois crises convulsives

- 4 stades de sévérité croissante

- Aggravée par sédatifs, IRA, hypoglycémie,hypoxie, hyponatrémie, sepsis

Stades de l’encéphalopathie hépatique

Stades Niveau de Conscience

Personnalité et Intellect

Signes Neurologiques

Anormaliés EEG

Subclinique Normal Normal Anomalies seulement sur tests psychométriques

Aucun

I Inversion du rythme du sommeil Fatigue

Troubles de la concentrationConfusion légèreIrritabilité

Troubles de la coordinationApraxieFinger tremor (trouble de l’écriture)

Ondes triphasiques (5 cycles/sec)

II Léthargie DésorientationAmnésie

Flapping tremorHypo-réflexieDysarthrie

Ondes triphasiques (5 cycles/sec)

III SomnolenceConfusion

DésorientationAgressivité

Flapping tremorHyper-réflexieSigne de BabinskiRigidité musculaire

Ondes triphasiques (5 cycles/sec)

IV Coma Aucun Décérébration Activité delta

Signes de gravité

• Défaillance multi-viscérale- Défaillance hémodynamique: syndrome

hyperkinétique avec augmentation du DC et baisse des résistances artérielles systémiques et de la PAM, souffrance myocardique infra-clinique

- Insuffisance rénale aiguë- Détresse respiratoire, SDRA

• Hypertension portale avec ascite dans 50%des cas

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Anomalies biologiques

• ASAT et ALAT > 50 N (variable dans le temps)

• Ictère souvent présent, de cinétique variable

• Hypoglycémie, acidose lactique, hyperammoniémie

• Insuffisance rénale

• Insuffisance médullaire (cause virale)

Indications de la TH

Prise en charge des complications

• Encéphalopathie hépatique• Sepsis• Choc hémodynamique, défaillance

respiratoire• Insuffisance rénale• Coagulopathie

• Défaillance multiviscérale

Sepsis

• Prévention :- précautions d’asepsie- surveillance (prélèvements)• Antibiothérapie prophylactique- Pas de décontamination digestive- IV : Encéphalopathie stade 3-4

Insuffisance rénaleSIRS

• Quel antibiotique :Large spectre : ceftazidine, pipéracilline-tazobactamAntifongique ? Au moment de l’inscription

Hémodynamique

• Physiopathologie :Vasodilation splanchnique et systémiqueInsuffisance surrénalienne relative• Traitement :

- Remplissage vasculaire (colloïdes)- Noradrénaline (PAM > 75 mmHg)

Insuffisance rénale70 % dans l’HF au paracétamol, 30 % dans les autres étiologies

• Mécanismes :- Hypovolémie, vasodilatation- NTA (sepsis, cytolyse)- Néphrotoxicité directe du paracétamol

• Traitement :• Remplissage vasculaire, catécholamine• Hémofiltration continue :- acidose métabolique non contrôlée- hyperkalièmie- hypervolémie- oligurie- créatininémie > 300 µmol/l- oedème cérébral nécessitant une osmothérapie