PlanI- IntroductionII- Les différents types d’ études expérimentalesIII-caractéristiques des vrais études expérimentales: 1-la manipulation

2-le contrôle3-la randomisation

IV-Essai comparatif randomisé(ECR)1-Schéma d’une étude randomisée(essai thérapeutique)2-Conception générale des essais thérapeutique3-Les phases d’un essai thérapeutique4-Méthodologie des ECR.

V- Essai comparatif non randomisé1- Enquête par comparaison simultanée: « ici-ailleurs »2- Enquête par comparaison successive dans le temps

a) en groupes parallèlesb) en groupes croisés (cross-over)

VI-Essai non comparatif: « avant-après »VII-Les biais dans les enquêtes expérimentalesVIII-Conclusion

Introduction: Les études expérimentales sont similaires aux études

de cohortes, mais dans lesquelles l’ investigateurmanipule l’intervention puis observe l’ effet sur uncritère défini.

Avantage par rapport aux études d’observation:

Meilleure validité des résultats et

possibilité de tester l’ efficacité d’untraitement ou d’ une procédure de soins.

Introduction:

les essais contrôlés randomisés figurent au premierrang dans l’échelle d’évaluation de la qualité des étudesou l’ Evidence Based Medecine (EBM).

Mais, elles sont plus difficiles à réaliser : nécessité debeaucoup de moyens et surtout plusieurs enjeuxéthiques.

Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations (ANAES 2000)

Niveaux de preuves

II-Les différents types d’ études expérimentales:

Est-ce que l’ investigateur décide de l’exposition?Oui Non

Etude expérimentale Etude d’observation

Randomisation Description Analytique

Non Oui

Direction ? Essai non

Randomisé

Essai contrôlé

Randomisé

Exposition ← Outcome

Cas/Témoins

Exposition et Out

come en même temps

Etude transversale

Exposition→ Outcome

Cohorte

1) Place des études expérimentales par rapport aux autres études:

2) Les différents types d’études expérimentales:

On qualifie d’ « expérience » toute enquête oul’attribution de l’ exposition est contrôlée parl’investigateur ( c.à.d. que ce dernier a pu choisir quelssujets sont exposés et ceux qui ne le sont pas)

l’ expérience est dite randomisée si ce choix est opéré partirage au sort.

Les expériences randomisées se rencontrentprincipalement dans les essais thérapeutiques(clinical trial) destinés à étudier l’ efficacité destraitements.

Les expériences non randomisées sont utilisés dansle domaine de l’évaluation des actions de santé(compagne de prévention ou de dépistage, comparaisonde politique de soins) .

III- Caractéristiques des vrais devis expérimentaux:

Elle réunit trois qualités fondamentales:

1. la manipulation expérimentale

2. le contrôle

3. la répartition aléatoire (la randomisation)

1- la manipulation expérimentale:

L’ utilisation par le chercheur d’ une variableindépendante qui est administrée à certains sujets del’étude( groupe expérimental) et non à d’autres( groupede contrôle).

La variable indépendante peut être:

- Un traitement

- Une médication

- une intervention ou un programme.

L’effet de cette manipulation :mesuré et sert àdéterminer le résultat du traitement expérimental encomparant les 2 groupes de sujets.

2) Le contrôle:

La manipulation des facteurs en vue d’atteindre desrésultats.

Le but : limiter au maximum les sources d’erreur ou lesinfluences extérieurs.

Plus le chercheur peut contrôler les variablesétrangères et la situation, plus les résultats de l’étudeseront crédibles.

3)La randomisation: Affectation au hasard les sujets de l’ étude au groupe

expérimental et au groupe de contrôle.

But: *Rendre les groupes équivalents et

*Augmenter la validité interne

Si le nombre de sujets est petit: Tirage au sort. ( cetteméthode est peu valable pour les grands groupes.)

Habituellement, on utilise une table de permutationdes nombres .

3)La randomisation:

Elle permet d’ éviter:

- Biais de sélection ou d’indication ( influence del’état de santé du sujet sur l’ attribution du ttt)

- Biais de confusion: ( influence d’ autrecaractéristique propre au sujet )

Ainsi, tout autre facteur autre que le facteurétudié (les facteurs pronostiques de la maladie) estégalement réparti entre les groupes: d’où uneinterprétation des résultats de façon causale

Essais

Essai Comparatif

EC Randomisé

EC Non Randomisé

Comparaison simultanée

Comparaison successive

Séquence simple

Séquence croisée

Essai non Comparatif

« Avant-Après »

Les plans des études expérimentales

IV-Essai thérapeutique Comparatif Randomisé

Essais

Essai Comparatif

EC Randomisé

EC Non Randomisé

Comparaison simultanée

Comparaison successive

Séquence simple

Séquence croisée

Essai non Comparatif

« Avant-Après »

Les plans des études expérimentales

1- Schéma d’ une étude expérimentale randomisée:

1- Définition de la population (population cible)

2- Sélection des sujets (échantillonnage)

3- Identification des participants

4-Distribution aléatoire des sujets dans les groupescomparés (randomisation)

5- Essai du programme

6- Lecture du résultat du programme (comparaison desgroupes)

7- Analyse des résultats et conclusions

1-Population ou groupe auquel les résultats de l’étude doivent être applicables

(population cible)

2-Un échantillon représentatif est choisi au hasard. On propose aux sujets de

participer : Echantillonnage

3-Une partie des sujets accepte de participer 3-Une partie des sujets

refuse (non participants)

4-Un groupe expérimental est

choisi au hasard

4-Un groupe témoin est choisi

au hasard

5-Le TTT étudié est administré

aux sujets expérimentaux

5-Un placebo est administré

aux sujets du groupe témoin

Observation et mesure selon

les critères choisis, si les

objectifs attendus du TTT

étudié ont été atteints

Observation et mesure selon

les critères choisis, si les

objectifs attendus du TTT

étudié ont été atteints

Schéma d’une étude randomisée

2-Conception générale des essais thérapeutiques

a-Poser le problème à l’ étude et préciser lesobjectifs du travail:Existence d’ un doute quant à l’ efficacité, les ES, lecout, la compliance, l’acceptabilité pour justifier unenouvelle étude sur le traitement concerné.

b- Revue de la littérature:Permet l’ articulation du problème à l’étude avec l’

existant et démonter l’absence de solution définitiveà cette question: justification scientifique del‘étude

2-Conception générale des essais thérapeutiques

c- Formulation de l’ hypothèse de recherche:

La synthèse des études antérieurs permet de formulerl’ hypothèse de recherche , sujet de vérification parl’essai thérapeutique.

d- planification opérationnelle de l’étude: (Matérielset méthodes)

a)Sélection de la population de l’ étude:

* Définir la population cible ( sur laquelle on voudraitinférer les résultats)

* La population expérimentale: celle dans laquelle l’essai sera conduit.

* Ensuite, informer les sujets sur l’essai, ses procéduresses risques et ses bénéfices.

a) Sélection de la population de l’ étude:

Pour ceux désirant participer, définir:

*les critères d’ inclusion à l’étude:

Définir la maladie concernée par l’ essai thérapeutique entermes précis, non ambigus et si possible selon des critèresobjectifs.

a) Sélection de la population de l’ étude:

* les critères d’ exclusion:

les conditions externes qui peuvent avoir desconséquences sur le résultat

( exp: cancer avancé pouvant être fatal avant la fin del’étude)

les sujets ayant des CI à l’intervention

(exp: asthme dans une étude traitant les hypertenduspar les β bloquants) ceux pouvant avoir des problèmes d’ observance et

de suivi(exp: alcooliques, psychotiques,..)

b) Définition des thérapeutiques à comparer:

*Préciser: les doses, les modalités d’administration, leshoraires, la durée de traitement, et les critères desurveillance.

*Pour certains médicaments, nécessité d’utiliser la mêmeprésentation afin d’éviter les biais inhérents à laconnaissance du type de principe actif administré.

D’où l’ intérêt des notions d’ administration:

*en open label (études ouvertes):malade etinvestigateur savent quel traitement attribué (sansaucun aveugle)

* en simple aveugle: un des deux protagonistes, maladeou investigateur, ignore le traitement attribué, l’ autrele connait.

* en double aveugle (double insu): ni le malade ni l’investigateur ne connaissent le traitement attribué

c’est la meilleur structure d’ étude

*En triple aveugle:

Elle permet d’ éviter toute interférence avec le patient et avecl’ investigateur.

ceci concerne toute personne plus ou moins directement ouindirectement associée à l’ étude (le personnel de soin, lesmoniteurs, les statisticiens, les comités de lecture ,..)

* Aveugle intégral:

Se réfère à l’ absence d’ interférence avec le patient, l’investigateur, mais aussi les données.

Elle inclut la lecture des résultats par un médecinindépendant de l’ investigateur.

c) La précision du critère de jugement:

* Il doit être mesurable , voir standardisé et spécifiquepour faciliter sa reproductibilité et éviter son sur ousous estimation .

* On peut considérer parfois plusieurs critèresd’efficacité mais toujours il faut préciser un critèreprincipal dés le début de l’essai et sur lequel se baseen général le calcul de l’effectif des malades à inclurepour chaque traitement.

d) La procédure d’ attribution des traitements aux malades:

• C’est la procédure de sélection des groupes d’étudepar le hasard: la randomisation .

• Elle garantie la meilleure comparabilité des différentsgroupes, donc réduit les biais de sélection

• Elle n’est faite qu’ après la sélection de la populationde l’ étude ( CI et consentement libre et éclairé)

e) Taille de l’ échantillon:

*Elle doit être suffisante pour démontrer avec unecertaine puissance l’existence d’ une différencesignificative entre les traitements comparés.

* il faut donc préciser:

Traitement A: TTT connu auquel on veut comparer un nouveauTTT: c’ est un palier de comparaison ou de référence.

Traitement B: TTT nouveau

Erreur de type I (α): le seuil de signification statistique choisi parl’ investigateur (conclure que les TTT A et B différentsignificativement, quand en fait ils ne différent pas.)

Erreur de type II (β): un manque de puissance du test (ne pasdétecter une DS entre les TTT A et B quand en fait, il y en aune.)

D: importance de la différence à détecter

La valeur de D s’ exprime de deux façons ( pourcentage ou defraction de l’écart type)

* La valeur de D est sous forme de pourcentageExp: un TTT A: taux de guérison = 75%

D= 5% (on cherche une amélioration de 5% dans le taux de guérison avec B= 80%)Le tableau suivant(d’après Mac Rae) donne la valeur de n ,en fonction de D (%) en fonction du taux de guérison du ttt A, pour α= 5% et β=5%

Taux de guérison de A

Valeur de D

5% 10% 15% 25% 50%

5% 701 220 115 52 19

10% 1128 324 160 67 21

25% 2075 542 251 95 24

50% 2589 641 280 95 -

75% 1806 410 160 - -

90% 701 - - - -

*La valeur de D sous forme d’écart type:Exemple de Kastelbaum: la vie moyenne d’un type de souris est de 125 semaines avec un ET=20 semaines.Un TTT de rayons X doit être utilisé et la vie moyenne des souris soit réduite de 5 semaines.Si on désire avoir une réduction de 5 semaines, on posera D=5/20 =0.25 écart type.Le tableau suivant(d’ après Kastelbaum et coll) indique la valeur de n pour α=0.05 et β=0.05

D n

0.16 1000

0.23 500

0.36 200

0.52 100

0.66 60

0.82 40

0.95 30

f) Les modalités de suivi ou de surveillance:

*Indiquer clairement :

Quand?

comment ?et

par qui les données sont recueillies auprès desmalades?

le délais d’observation ?

Les actions à entreprendre au cas ou les maladessont perdus de vue avant l’évaluation final?

*Toutes ces consignes doivent être mentionnées dans uncahier spécial pour faciliter la coordination entre leschercheurs impliqués .

g) Analyse des résultats:

Préciser: les variables à analyser, les tests à utiliser et leseuil d’ éfficacité.

Les tests statistiques peuvent être:

soit bilatéraux (« two-tailed, two-sided »)

soit unilatéraux (« one-tailed, one-sided »)

en fonction des types de conclusions recherchées.

L’objectif d’un test statistique est de montrer qu’il existeune différence entre 2 groupes.

On utilise un test bilatéral quand les 2 sens de ladifférence nous intéresse (m1>m2 ou que m1<m2)

et un test unilatéral quand seulement la supérioriténous intéresse (ou seulement l’infériorité).( m1>m2 )

h) budget, échéancier et éthique

Il faut planifier : l’ aspect debudgétisation, ressources, échéancier et planning desactivités

Pour les considérations éthiques:

C’est un point sensible et limitant parfois la réalisation desessais.

Des textes ont été réalisés déclarant les grands principeséthiques:

Déclaration d’Helsinki (1964) de l’Assemblée médicalemondiale, révisée àÉdimbourg en octobre 2000

Loi Huriet-Sérusclatdu 20 décembre 1988 modifiée par la loidu 25 juillet 1994 relative à la protection des personnes qui seprêtent à des recherches biomédicales

h)Considérations Ethiques:

l’ utilité de l’ étude doit être collective et individuelle.

L’ information du patient doit être conforme auxexigence légales et honnêtement réalisée par lesinvestigateurs.

l’ information des investigateurs est essentielle à lasécurité du malade.(+les autres personnels impliqués)

la confidentialité des données doit être vérifiée danstous les aspects de l’étude.

les patients particuliers (femmesenceintes, enfants,..)ne peuvent être inclus sans raisonmajeure et sans accord de la comité d’ éthique.

l’exclusion ou l’acceptation de traitements doivent êtreréfléchis.

h)Considérations Ethiques:

La participation à une autre étude constitue un critère denon inclusion.

Les critères de jugement interviennent pour des raisons d’efficacité de l’étude et de sécurité des patients.

les modalités de recrutement ne doivent pas restreindre lelibre choix du patient.(pas d’ incitations morales oufinancières)

Le devenir du patient après la fin normale de l’essai estfondamentale.

Le retour d’information doit être assuré partout.

Les violations au protocole doivent être envisagés au caspar cas.

3-Les Phases d’ un essai thérapeutique

Un essai thérapeutique (ES):

une expérience scientifique dans laquelle un traitementou une procédure (opération, soins, éducation,..)sontadministrés aux malades ou aux sujets sains avec desintentions de diagnostic, de thérapeutique ou à des finsde prévention primaire .

Le développement et la mise sur le marché d’ unmédicament nouveau représentent uneentreprise complexe de longue durée comportantplusieurs étapes dont celles qui doiventdémontrer une relation causale entre letraitement et la guérison (ou l’ amélioration de l’état de santé) .

Suivant le stade de développement d’un produiton situe l’étude dans une phase de I à IV.

3-Les Phases d’ un essai thérapeutique

Phase I: Etude de la pharmacologie cliniqueDétermination des propriétés pharmacologiques et maximisation de l’ impact

thérapeutique (sujets sains)

Phase II : Enquête cliniqueEfficacité dans une ou plusieurs indications clinique. Essais non contrôlés.

Estimation du rapport risque/ bénéfice. Sujets malades

Phase III: Essai thérapeutique proprement ditVoir les étapes d’ un essai clinique ( essais comparatifs)

Phase IV: Essai clinique après la mise sur le marchéSurveillance du médicament après l’AMM et l’ utilisation à grande échelle

Phase de l’essaithérapeutique

Population de l’étude Objectifs de l’étude

Phase I Les volontaires sains Etablir les doses tolérables .Déterminer le rapport entre la dose efficace et la dose maximale tolérable.Préciser la pharmacocinétique d’une molécule, sa pharmacodynamique et/ou son activité biologique.

Phase II Populations limitées, homogènes,

sélectionnées et de taille réduite.

Préciser l’ efficacité du produit dans des conditions précises.

Phase II a Etudes pilotes ciblées sur l’ efficacité en terme d’effet dose-réponse du produit. (intérêt des prises uniques ou multiples sur des sous groupes précis de population)

Phase II b Essais contrôlés rigoureux pour l’évaluation de l’ efficacité du traitement.

Phase de l’essaithérapeutique

Population de l’étude

Objectifs de l’étude

Phase III Populations plus larges.

Phase III a Les études réalisés avant la soumission du dossier administratif d’ agrément de la thérapeutique (AMM)Fournis des données complémentaires d’ efficacité et de sécurité d’emploi .

Phase III b Débute après la soumission du dossier d’autorisation, avant l’approbation et la reconnaissance de la thérapeutique par les autorités médicales. Complètent les informations issues des précédentes+/-des objectifs secondaires (qualité de vie, cout-efficacité,..)

Phase IVaprès la mise sur le marché

Population cible réelle

Pharmacovigilance: Appréciation réelle de l’importance quantitative et qualitative des effets indésirables.Modalités de prescription: les dosages, les durées les formes ou les fréquences d’administration différentes.

4-Méthodologie des essais comparatifs randomisés:

Les principes méthodologiques ont été développés pour éviter la survenue de biais(facteurs de confusion) et éviter leur influence nuisible:

Essai prospectif contrôlé randomisé en double aveugle analysé en intention de

traiter

Analyse en intention de traiter(intention to treat(ITT))

Analyse de tous les patients randomisés, dans legroupe où ils furent randomisés

quelle que soit leur observance au traitementalloué

quel que soit le traitement réellement reçu

quel que soit l'éventuel retrait du patient del'étude ou d'éventuelle déviation auprotocole

V-les essais comparatifs non randomisées:

Essais

Essai Comparatif

EC Randomisé

EC Non Randomisé

Comparaison simultanée

Comparaison successive

Séquence simple

Séquence croisée

Essai non Comparatif

« Avant-Après »

Les plans des études expérimentales

V-les essais comparatifs non randomisées:

*Le choix des sujets bénéficiant de l’ interventionétudiée est contrôlé par le chercheur, mais il est faitsans tirage au sort

*Il s’ agit principalement de :

• Etudes par comparaison simultanée « ici-ailleurs »

• Etudes par comparaison successive dans letemps

*Il faut élargir le définition au cas ou la mise en placede l’intervention est globale et ne dépendant pas dechaque individu.

Essais

Essai Comparatif

EC Randomisé

EC Non Randomisé

Comparaison simultanée

Comparaison successive

Groupes Parallèles

Groupes croisées

Essai non Comparatif

« Avant-Après »

Les plans des études expérimentales

1) Enquêtes Par comparaison simultanée: « ici-ailleurs »:

Comparaison de deux communautés distinctesgéographiquement: l’une reçoit l’intervention et l’autre pas.

Dans d’autres cas, l’intervention ne concerne pasune zone géographique entière mais seulement unepartie de ses habitants.

Les difficultés d’analyse et d’ interprétation de cetype d’ enquêtes: la différence entre les populationscomparées quant à ses facteurs liés à la santé.

1) Enquêtes ici-ailleurs:Les méthodes utilisés en épidémiologie pour pallier ces

difficultés:

l’appariement individuel: pour chaque cas inclus dansl’ enquête, on choisit un témoin présentant les mêmescaractéristiques pour les variables que l’on souhaitecontrôler.

• D’ une façon générale, les sujets sont appariés sur l’âge, le sexe, la catégorie socioprofessionnelle et/ou lelieu de résidence.

• Il faut limiter le nombre des variables d’ appariement.

1) Enquêtes ici-ailleurs:

l’appariement en bloc: choix d’une région témoinayant les mêmes caractéristiques .

Standardisation ou ajustement sur les facteurs deconfusion au moment de l’ analyse.

Essais

Essai Comparatif

EC Randomisé

EC Non Randomisé

Comparaison simultanée

Comparaison successive

Groupes Parallèles

Groupes croisées

Essai non Comparatif

« Avant-Après »

Les plans des études expérimentales

2) Enquêtes Par comparaison successive dans le temps:

a)Etudes en séquence simple:

b) Etudes en séquence croisée: (cross-over)

Elle utilise le patient comme son propre témoin.

Tous les patients reçoivent le traitement étudié et letraitement contrôle dans un ordre aléatoire.

L’avantage :assurer une forte comparabilité des groupescontrôle et traité .

La variabilité inter-patients est supprimée et remplacée parune variabilité intra-patients, qui est souvent pluspetite.

Représentation schématique d’un essai croisé

Patients 1,3,5

Patients 2,4,6

Placebo

Traitement actif

Traitement actif

Placebo

Première période Seconde période

VI- les essais non comparatifs(Avant-Après)

Essais

Essai Comparatif

EC Randomisé

EC Non Randomisé

Comparaison simultanée

Comparaison successive

Groupes Parallèles

Groupes croisées

Essai non Comparatif

« Avant-Après »

Les plans des études expérimentales

VI- les Essais Avant-Après:

*On compare selon le critère de santé retenu, dessujets avant la mise en place de l’intervention etaprès. (2 groupes distincts dans le temps)

*La situation « avant » sert de référence pour évaluerl’efficacité de l’ intervention.

*Elles sont insuffisantes pour conclure sur l’efficacitéde l’intervention.

VI- les Essais Avant-Après:

Ne permettent pas d’exclure qu’une différenceobservée après l’ intervention soit due: (sources debiais)

*À la seule évolution « spontanée » au cour dutemps

* Aux changements de méthodes diagnostiques aucours du temps (ou dans l’espace)

Pour pallier: on adjoint un groupe de sujets qui nebénéficierons pas de l’ intervention ni avant niaprès.

Ainsi, les difficultés d’interprétation des expériences nonrandomisées proviennent d’une différence initialepossible entre les groupes comparés.

L’ inconvénient majeur:Impossibilité d’une interprétation causale des

relations observées. Mais ,elles peuvent apporter des arguments au crédit ou

au débit de l’ hypothèse testée.

Plus grand les critères de causalité satisfaits par uneenquête, plus la vraisemblance d’une relation causalesera forte.

Ainsi, l’absence de randomisation doit être limitée auxcas:

* Quand le tirage au sort est jugé impossible: programmeglobale et sa mise en place ne se conçoit qu’au niveaude toute une population.

*quand il est difficile de trouver un groupe témoin: car latechnique est très répondue (selon la littérature, lenouveau ttt est jugé meilleur et il est in éthique de fairele tirage au sort)

VIII- Les biais dans les enquêtes d’évaluation:

La structure de l’essai, les méthodes de mesure, lesobservateurs ou les sujets peuvent être responsables desbiais.

Les principaux biais qui peuvent affecter un essaithérapeutique sont les suivants:

1- Le biais de confusion correspond au biais basiqueintroduit par les facteurs de confusion dans les études sansgroupe contrôle.

Le risque de biais de confusion est supprimé parl’utilisation d’un groupe contrôle.

2- Le biais de sélection survient quand les deux groupes nesont pas comparables initialement.

La randomisation empêche la survenue d’un biais desélection.

VIII- Les biais dans les enquêtes d’évaluation:

3- Le biais de suivi (appelé aussi biais de réalisation) provientd’une destruction de la comparabilité des groupes au coursdu suivi (ou de la réalisation de l’essai).

Ce biais est évité par l’utilisation du double insu.

4- Le biais d’attrition apparaît à la faveur du retrait decertains patients de l’analyse.

Le biais d’attrition est contrôlé par l’analyse en intention detraiter.

5- Le biais d’évaluation survient lorsque le critère dejugement n’est pas recherché de la même manière entre lesgroupes de traitement.

le double-insu supprime le risque de ce biais.

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Randomisation

Grp T

Grp C

Critère

Critère

Groupe comparabl

e

Maintient de la comparabilité

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

ITT

RéférencesJ.Bouyer. Epidémiologie: principes et méthodes

quantitatives. EMInter. Lavoisier 2009

J-P.LE Floch. Essais thérapeutiques et études cliniques. Masson. Paris 1995

M.Jenicek. Epidémiologie: principes-techniques-applications. Edisem Montréal

M.F.Fortin .Introduction à la recherche: auto-apprentissage assisté par ordinateur. Décarie Montréal 1988