Htpp des-t hevenot

HYPERTENSION PORTO-PULMONAIRE (HTPP)

Hydrothorax Hypertension porto-pulmonaire

Syndrome hépato-pulmonaire

Dr Thévenot T.

Service d’Hépatologie et de Soins Intensifs Digestifs

Hypertension portopulmonaire

Définition Caractéristiques Groupes

HTAP pré-capillaire

PAP moy ≥ 25 mmHgPAPO ≤ 15 mmHgCO normal ou

G1: HTAP idiopathique, génétique, toxique, APAH (VIH, HTP, CTD, CHD, schistosomiase, anémie hémolytique chronique)

G3: Maladies pulmonaires : BPCO, maladie interstitielle, SAS

G4: Maladies thromboemboliques chroniques

G5: Causes multi-factorielles

HTAP post-capillaire

PAP moy ≥ 25 mmHgPAPO > 15 mmHgCO normal ou

G2: Maladie du coeur gauche

European Heart Journal 2009

Pour le diagnostic d’HTPP, il faut aussi

RVP > 240 dynes/s/cm5

Sévérité de l’HTAP

« Légère » : 25 à 35 mmHg

« Modérée » : 35 à 45 mmHg

« Sévère » > 45 mmHg

Selon la PAPm

• 1951 : 1er cas d ’HTPPMantz et al. Arch Pathol Lab Med 1951

• Prévalence HTAP – Chez les patients ayant une HTP : 1 à 2% – Chez les candidats à la transplantation hépatique: 3 à 10%

– Intervalle de 2 à 15 ans entre l’HTP et la découverte de l’HTAP ( Kuo et al. Transplantation 1999 )

– Pas de corrélation nette entre la sévérité de la cirrhose (Child, MELD) et l’HTAP

Quelques chiffresQuelques chiffres

HTPP : 3ème cause d’HTAP

39%

15%

11%

10%

9.5%

6%

4%

Idiopathique

Connectivites

Cardiopathie congenitale

Anorexigènes

Familial (26)

infection VIH (59)

Hypertension portale

Humbert M, et al. Am J Resp Crit Care Med 2006

HTP avec ou sans cirrhose

Thrombose porteCirrhoses et autres

hépatopathies chroniquesHTP

Circulation collatérale porto-systémique

Substances vaso constrictrices

débit cardiaque

débit pulmonaire

Remodelage vasculaire pulmonaire

HTAP

Cytokines

Embolies ? Facteurs génétiques ?

BMP-R2, ALK1 ?

HYPOTHESES PHYSIOPATHOLOGIQUES

Fibrose intimale concentrique

Histologie non spécifique

Hypertrophie de la média

Echocardiographie

– Examen de référence • le dépistage:

PAPs > 50 mmHg• La cause• Le retentissement VD

– Signes typiques : • Dilatations des cavités droites et des cavités gauches• Mouvement anormal de la valve pulmonaire• Inversion de la courbure septale• Absence de collapsus inspiratoire de la VCI

EchocardiographieEquation de Bernoulli

Le doppler permet d’estimer la PAPs par le flux d ’IT

PVDs = PAPs = 4 ( Vmax IT)2 +POD

Estimation de la

pression OD

Ø veine cave inférieur / degré collapsus avec la respiration

4 mmHg Ø < 15 mm

10 mmHg 15 < Ø < 20 mm et > 50% collapsus

14 mmHg 15 < Ø < 20 mm et < 50% collapsus

20 mmHg Ø > 20 mm et pas de collapsus

Krowka et al. Hepatology 2006

Corrélation PVDs / PAPs

Krowka et al.

Hepatology 2006

Série 1996-2005

958 PVDs analysables (77%)

101 PVDs > 50 mmHg (11%)

66 HTPP (65%)

35 RVP normales (35%)

Débit card. et/ou volémie centrale

Etude Hémodynamique

Survie et FDR• Analyse rétrospective entre 1984 et 2004 : 154 HTPP

• Suivi moyen : 42 ± 33 mois

Le Pavec J, et al. AJRCCM 2008

136 HTPP avec cirrhose

18 HTPP sans cirrhose

P = 0,003

Fin de suivi 54 décès liés à :

HTAP : n = 19 IHC : n = 18 ND : n =15

8 TH

3 décès : per-op., à M9 et à M11

Gravité de la cirrhose et HTPP

Le Pavec, et al. AJRCCM 2008

136 cirrhoses

Child-Pugh disponible chez

119 patients

Variables OR IC 95% P

Pas de cirrhose 0,20 0,07 – 0,59 0,003

Cirrhose Child B 2,05 1,22 – 3,43 0,007

Cirrhose Child C 2,42 1,26 – 4,65 0,008

Index cardiaque 0,56 0,38 – 0,83 0,004

P = 0,02

TRAITEMENT NON SPECIFIQUE

Mesures générales Eviter les situations hypoxémiantes ( altitude > 800 m,

voyage prolongée en avion )

Oxygène : maintien PaO2 > 60 mmHg au moins 15H/jr

La grossesse est CI : 30-50% de mortalité Attention, les ARE efficacité des CO

Vaccin contre• Virus influenza• Pneumocoque

Traitements conventionnels

A. Diurétiques : bénéfice évident

B. Anticoagulation– A confronter au risque hémorragique, surtout si présence de varices

oesophagiennes

C. Inhibiteurs calciques– Amélioration survie dans l’HTAP primitive si réponse VD +– Nifedipine (120 à 240 mg/j), diltiazem (240 à 720 mg/j), amlodipine (5 à

20 mg/j)– Pas d’étude dans l’HTPP mais ECHEC ++ fréquent– Peuvent aggraver le GPVH

Éviter les ß-bloquants

200

250

300

350

400

450

500

550

6M

WD

(m

)

Baseline(with β-blockers)

Follow-up(without β-blockers)

40

50

60

70

80

90

100

SV

(m

l)

3

4

5

6

7

CO

(l.m

in-1

)

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

HR

(b.

p.m

.)

PV

R (

dyne

s.s.

cm-5

)









240

400

560

720

880

1040

1200

1360A

C

B

D

40

50

60

70

80

90

100

SV

(m

l)

3

4

5

6

7

CO

(l.m

in-1)

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

HR

(b.p

.m.)

PV

R (

dyn

es.

s.cm

-5)









240

400

560

720

880

1040

1200

1360A

C

B

D

10 patients avecune PAPm > 35 mmHg

Provencher S., et al. Gastroenterology 2006

Test de marche de 6 minutes

Débit cardiaque

R. Vasc. Pulmon.

Historique des traitements

Inh. calciques, anticoagulation, digitaliques, diuretiques

EpoprostenolBosentan Iloprost

AmbrisentanSitaxentan

Sildenafil

SC treprostinil

IV treprostinil

<1995 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Conf. consensus : complications de l’HTP

Paris, 2003

Endothéline-1

vasoconstrictionprolifération

ETA ETB

BOSENTAN

vasodilatationanti-prolifération

GMPc

PDE5

SILDENAFIL

-vasodilatation

anti-prolifération

AMPc

Prostacycline

ENDOTHÉLIUM

EPOPROSTENOLILOPROST

BERAPROSTTREPROSTINIL

Monoxyde d’Azote

Voie de l’Endothéline Voie de la ProstacyclineVoie du Monoxyde d’Azote

ENDOTHÉLIUM ENDOTHÉLIUM

+

-

Humbert M, JACC 2004; 43 suppl 13S-24S

Principes des traitements spécifiques

• Mode d’action :

– VD systémique + aggrégation plaquettaire

• 1/2 vie de 3-5 min et stable seulement 8H à t° ambiante :

– perf. continue (2-4 ng/kg/min puis ) par KT tunnélisé

• Effets 2aires : douleurs mâchoires, flush, TA, céphalées, diarrhée, risque

infectieux ++, pneumothorax et ascite réfractaire

• Indications : clase III ( non amélioré par le ttt oral ) et classe IV

Flolan® ( epoprosténol )

600

960

1520

2,4

2,1

1,2

avr-02 oct-02 mars-03

RVP ( dynes s-1 cm-5 ) PAPm ( mmHg )

IC ( L min-1 m-2 )

Premier ARE: Le BOSENTAN ( Tracleer® )

125 mg x 2 / jr

55 59

44

Bosentan J0 = juin 2002

62,5 x 2 / jr

Kuntzen et al. Gastroenterology 2005

F. 42 ans, cirrhose OH, Child B8

ARE de type A : Ambrisentan Cartin-Ceba R, et al. Chest 2010

Data(n = 8)

T0: Médiane (IQR)

Fin de suivi P

PAPm (mmHg) 58 (37-63) 41 (27-48) 0,004

RVP (dynes s-1 cm-5 ) 445 (329-834) 174 (121-361) 0,008

Débit card. (L/min) 6 (4,7-7,7) 8,6 (6,5-12) 0,008

BNP (pg/mL) 300 ± 289 124 ± 54 0,02

WHO-FC 3 (2-3) 1,5 (1-2) 0,008

13 patients: Ambr. 5 mg/j 4 sem puis 10 mg/j pdt une médiane de 13 mois

Evolution : – 2 décès (1 CHC, 1 pneumop.) et 1 transplanté (Ambr. 3 mois en post-TH)– Transaminases et bilirubine stable

IPD5 : Sildenafil ( Viagra ®, Revatio® ) Evite dégradation de la GMPc vasodilatation + effet anti-prolifératif

H. 51 ans, cirrhose VHC + PAPm = 51 mmHgSildenafil : ½ vie : 4 heures ( 20 mg x 3 / jr )

471

950

4451

3,6

2,5

Basal M 9

RVP ( dynes s-1 cm-5 ) PAPm ( mmHg )

IC ( L min-1 m-2 )

Chua et al. J Heart Lung Transpl 2005

Inhibiteur des PDGF-R Tapper EB, et al. Transplant Proc 2009

• Femme de 53 ans, cirrhose post-virale C, MELD = 12

PAPs 100 50 40 90 90 45

Epoprostenol

Sildenafil 200 mg

NO 80 ppm

Imatinib 400 mg/j

Bosentan 62,5 mg/j

TH J7 J15 S3 S5 S9

Rupture capsulaireDéfaillance MV

Doses

1 an + tard : PAPm normalisée sans traitement spécifique

Les thérapies ciblées et la transplantation améliorent le

pronostic

Swanson KL, et al. Am J Transplant 2008

12 TH (16%) dont 9 traités par epoprosténol avant la TH

Caractéristiques des 9 TH traités :

PAPm = 43 mmHg (33 - 60)

RVP = 390 (246 - 605)

Epo + TH (n = 9)

Epo seul (n = 43)

Aucun traitement (n = 19)

Survie en mois à partir du diagnostic

Etude rétrospective 1996-2005 : 74 HTPP

Krowka. Liver Transplantation 2000

HPTT et transplantation hépatique

< 35 mmHg Oui 0 / 14 (0%)

35-50 mmHg si RVP < 250 dyn.s.cm-5

Oui0 / 6 (0%)

si RVP > 250 dyn.s.cm-5

Non7 / 14 (50%)

> 50 mmHg Non 6 / 6 (100%)

PAPmRecommandation

pour la TH Mortalité

Diagnostic de l’HTPP par le KTPAPm > 25 mmHg, RVP > 240 dynes.s/cm5, PAPO < 15 mmHg

PAPm > 45 35 < PAPm < 45 PAPm < 35

Epo IV ± ARE ± IPDE

KT à 3 mois

PAPm > 35 et/ouRVP > 250 d.s-1 cm-5

PAPm < 35 et/ouRVP < 250 d.s-1 cm-5

TH possibleRisque faible

TH contre-indiquéePoursuivre ttt médical

RVP > 250 RVP < 250

Thévenot T, et al, HepatoGastro 2011

Suspicion d’HTPP à l’EDTT si Vmax IT > 2,8 m/s

LE SYNDROME HEPATO-PULMONAIRE

1. HTP +/- cirrhose ( thrombose porte, HNR, FHC, Budd-Chiari )

2. Hypoxémie artérielle : gradient artério-alvéolaire > 15 mmHg ( > 20 mmHg chez patients > 64 ans )

AaDO2 (mmHg) = [0,21 x (PB – 47)] - (PaCO2 / 0,8) - PaO2

= 150 - (PaCO2 / 0,8) - PaO2

3. Dilatations vasculaires intra-pulmonaires démontrées par :- Echocardiographie de contraste, ou- Scintigraphie de perfusion (99mTc MAA )

Rodriguez-Roisin et al. Eur Resp J 2004;24:861-80

Critères diagnostiques

Prévalence : 4 à 22% (définition hétérogène) 82% de shunt en ETC chez 130 patients sur liste de greffe (47% avec

shunt significatif, i.e. 2 dans classification de Vedrinne)

Kim et al. Am J Cardiol 2004

Non corrélé au degré d’insuffisance hépatocellulaire

Prévalence - Clinique

Clinique non spécifique : Comorbidités respiratoires fréquentes :

BPCO, asthme, FPI

Dyspnée, platypnée et orthodéoxie

Cyanose, Hippocratisme digital, angiomes stellaires

PHYSIOPATHOLOGIE (1)

Troubles ventilation/perfusion

Troubles de la diffusion O2

Shunts D-G intra-pulmonaires

Normal

SHPSchraufnagel et al. Am J Physiol 1997

PHYSIOPATHOLOGIE (2)

Cell. endoth.

Cell. M. lisse

Macrophages

Translocation bactérienne

EndotoxinémieTNFα

SHP

Noroxine Pentoxif.

Antag. ETR-B

HTP et angiogénèse

Classification sévérité du SHPERS Task Force, Eur Resp J 2004

PaO2 < 50 mmHg = Très sévère

50 < PaO2 < 60 = Sévère

60 < PaO2 < 80 = Modéré

• SpO2 97 % détecte hypoxémie ( PaO2 < 70 mmHg )

– Se = 96 % et Sp = 75 %– SpO2 souvent surestime la SaO2 chez le cirrhotique

Examens complémentaires (1)

• Gaz du sang– DAaO2 en AA corrigé selon l’âge, avec ou sans hypoxémie.

– Calcul de la limite sup. AaO2 = ( 0,26 age – 0,43 ) + 10

– Orthodéoxie : PaO2 > 4 mmHg entre position couchée et debout

Abrams et al. Liver Transpl 2002

Examens complémentaires (2)Echo cardiaque de contraste

Injection IV de micro-bulles d’air ( > 15 µm) visualisées dans OG en cas de DVIP en 4 à 6 cycles cardiaques

Scintigraphie pulmonaire de perfusion

Inj. IV 99mTc-MAA : confirme le shunt droit-G

Moins sensible que l’ETT de contraste

Identifie un shunt intracardiaque ou intra-

pulmonaire sans distinction possibleQuantification ( ≥ 6%)

Examens complémentaires (3)

RP : anomalies discrètes non spécifiques, syndrome interstitiel basal bilatéral

EFR : anomalies fréquentes non spécifiques : baisse de la DLCO modérée à sévère

TDM Visualise les malformations A-V de

type 2 et autres pathologies pulmonaires associées.

Types de SHPType 1 : anomalies diffuses modérées, bonne réponse à l’O2, ou anomalies + marquées aspect spongieux moins sensible à l’O2

Type 2 :communication AV localisée, mauvaise réponse à l’O2, exceptionnel

Artériographie (3)

Type 2

Type 1Type 1

Type 1 sévère

HISTOIRE NATURELLE DU SHP

Variables SHP + (n=27) Pas de SHP (n=84)

P

Child-Pugh score 10,8 ± 2,5 9,4 ± 2,9 < 0,05

MELD 20,6 ± 8,4 16 ± 16,9 < 0,01

Fumeurs actifs 23 % 27 % NS

111 cirrhotiques, alcool = 60% Les 2 groupes non ≠ selon: âge, sexe (M=65%), cause de la

cirrhose

13 listés 14 non listés 22 listés 62 non listés

7 TH et 6 non TH 14 TH et 8 non TH

3 décès 5 DC 11 DC 2 DC 6 DC 33 DC

Schenk P, et al. Gastroenterology 2003

HISTOIRE NATURELLE DU SHP

Survie médiane SHP + Pas de SHP (n=84)

P

Global (n patients)

10,6 (n=27) 40,8 (n=64) < 0,05

Child-Pugh C 2,9 (n=15) 14,7 (n=35) < 0,05

Child-Pugh B 35,3 (n=7) 44,5 (n=23) NS

Survie sans TH 4,8 (n=15) 35,2 (n=35) 0,005Analyse multiv.

β P

Age 0,041 0,002

Classe Child 0,403 0,039

Urémie 0,021 <0,001

SHP 0,708 0,01Schenk P, et al. Gastroenterology 2003

27 SHP

84 sans SHP

P = 0,018

100 %

80

60

40

20

0 12 24 36 48 60 Mois

Survie

Le pronostic du SHP est lié au degré d’hypoxémie

Survie des 27 SHP

15 SHP avec PaO2 > 60 mmHg

12 SHP avec PaO2 ≤ 60 mmHg

P = 0,004

0 12 24 36 48 60

80

60

40

20

100 %

Schenk P, et al. Gastroenterology 2003

Mois

La Transplantation Hépatique :seul traitement efficace

61 SHP (24 TH / 37 non TH) entre 1985 et 2002 77 sans SHP appariés sur la cause de la cirrhose, le MELD et l’âge

80

60

40

20

100 %

0 40 80 120 160

30 Controls +TH

47 Controls sans TH

24 SHP +TH

37 SHP sans TH

Mois à partir du diagnostic de SHP

NS

P=0,003

Swanson KL, et al. Hepatology 2005

63%

23%

Survie similaire entre SHP et cirrhotique sans SHP après la transplantation

30 Controls +TH

0 40 80 120 160Mois après la transplantation hépatique

Swanson KL, et al. Hepatology 2005

80

60

40

20

100 %

10 SHP +TH et PaO2 ≤ 50 mmHg

P = 0,12

55%

84%

Evolution de la PaO2 chez 14 SHP avant la TH : Chute de la PaO2 de 5,2 mmHg par an

A 12 mois post-TH, amélioration de la PaO2 chez tous les SHP

De plus, 2 points supplémentaires / 3 mois si PaO2 < 50 mmHg.

Fallon MB, et al. Liver Transpl 2006

Le SHP et la composante expert

En France

« composante expert » si la PaO2 < 60 mmHg Faire une scintigr. au 99mTc-MAA Facteurs de risque de décès post-TH : PaO2 < 50 mmHg et

shunt isotopique > 20%

Proposition d’attribution d’un nombre croissant de points pour le MELD selon la gravité de la PaO2

PaO2 (mmHg) 56 à 59 51 à 55 ≤ 50

N points supplémentaires 22 24 26

Autres traitements ? Bleu de méthylène

Schenk P, et al. Ann Int Med 2000

Ail ou inhalation de NODe BK, et al. Can J Gastroenterol 2010

PentoxyfillineTanikella R, et al. Liver Transpl 2008

AntibiotiquesGupta S. Clin Gastroenterol Hepatol 2010

TIPSChevallier P, et al. J Vasc Interv Radiol 2004

Embolisations en cas de MAVPoterucha JJ, et al. Hepatology 1995

http://idata.over-blog.com/1/00/97/02/shalom/ail.jpg

Algorithme de dépistage du SHP

SpO2 < 97% ou PaO2 < 80 mmHg SpO2 ≥ 97%

Echo cardiaque de contraste Contrôle SpO2 / 3 mois

SHP non confirmé SHP +

PaO2 < 50 50 ≤ PaO2 < 60 60 ≤ PaO2 < 80

TH urgente expertise

TH à envisager

scintigr 99mTc-MAA > 20%

Suivi / 3 mois

Thévenot T, et al, GCB 2009

Health & Medicine

Htpp des-t hevenot