Immunité anti-maladie versus antiparasite: quel rôle du niveau de transmission et quelles implications pour le développement d’un vaccin

Immunité anti-maladie versus anti-

parasite: quel rôle du niveau de

transmission et quelles implications

pour le développement d’un vaccin

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8ème édition , Atelier International Paludisme, Madagascar

Iyaloo Diana Pillay

Mory Keita

Mots Clés: Immunité, anti-maladie, anti-parasite, transmission, vaccin Date:25 Mars 2011

Introduction

• Le Plasmodium peut provoquer deux principaux types de réponse

immunitaire:

1. L'immunité anti-parasite et

2. L'immunité anti-maladie (anti-toxique)

2

1. L'immunité anti-parasite

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Définition

• Théoriquement:

Réponse à médiation cellulaire + Réponse d'anticorps = l’élimination du parasite

• En générale:

Cette immunité = partielle

se développe qu’après plusieurs années d'exposition

Des facteurs probables:

1. Le polymorphisme antigénique,

2. Une faible immunogénicité des antigènes,

3. La capacité du parasite à interférer avec le développement des réponses

immunitaires (Good M., 2005) 4

L'acquisition de l‘Immunité anti-

parasite

• Le processus: peu connu

• Les observations et conclusions des études effectués sont divergents

• En générale,

Le développement de l'immunité anti-parasite

Niveau de transmission en fonction de l'âge

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Des études ont rapporté :

•Des niveaux réduits d'anticorps dirigés

contre des sporozoïtes et les antigènes de

surface , après l'introduction de

moustiquaires

(Tanzanie: Metzger WG et al. 1998; Askjaer N

et al. 2001)


serait lié à l'intensité de transmission (1)

(Askjaer N et al. 2001)

•Des taux réduits d'anticorps dirigés

contre les antigènes mérozoïtes chez

les enfants et les femmes enceintes

après l’introduction de moustiquaires

(Kenya: Kariuki SK et al. 2003a, 2003b)

Des études ont rapporté :



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Les points saillants de ces études:

• La réduction du niveau de transmission retarderait ou empêcherait

l'acquisition de cette immunité anti-parasite

• Ainsi, les moyens de contrôle pourraient avoir un impact négatif à long

terme sur la morbidité et la mortalité palustres (Trape J et al. 1996, Snow

RW et al. 1998)



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D’autres études:

•L'immunité anti-parasite est acquise

largement en fonction de l'âge

•Notamment avec la maturation du

système immunitaire

(En Gambie et en Tanzanie: Drakeley CJ et al. 2000, Drakeley

CJ et al. 2005, Reyburn H et al. 2005, Filipe J. et al. 2007)

Le développement de l' immunité anti-parasite -

en fonction de l'âge de la personne (1)

Gambie: (Drakeley CJ et al. 2000)

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Les points saillants de ces études :

•Cette immunité serait donc indépendante du niveau de transmission du

Plasmodium???

•Ainsi, des moyens de contrôle qui réduiraient la transmission de Plasmodium

vont être bénéfique (Baird JK 1995 )

Le développement de l' immunité anti-parasite -

En fonction de l'âge de la personne (2)

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L'immunité anti-parasite: L'intensité de

transmission & l'âge de la personne

• Des études dans le nord de la Tanzanie ont établit une connexion entre

l'intensité de la transmission et l'âge de la personne

(Bødker R et al. 2006)

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Les grandes lignes de ces études

L'immunité anti-parasite

Acquisition

>2 ans

Durée

demi-vie > 20 ans

Le Développement

i. Taux de transmission > 0,1 piqûres

infectantes/an

Dominé par des processus physiologiques liés

à l’âge de la personne

ii. Taux de transmission < 0,1 piqûres

infectantes/ an

Le niveau de la parasitémie est similaire dans

tous les groupes d'âge.

Tanzanie: (Bødker R et al. 2006)

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L’immunité anti-parasite - Spécifique aux

souches de Plasmodium

• Due à des variations antigéniques, l'immunité anti-parasite acquise lors

d’une exposition à une souche de Plasmodium n’exclut pas la possibilité

d’une infection par une autre souche.

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(Culleton RL et al. 2011)

• Alors qu’en générale, l’immunité anti-parasite se développe au fil des années,

des vaccins pourraient stimuler le développement de cette immunité.

• Un vaccin anti-parasite pourrait donc , en théorie, empêcher la propagation

de Plasmodium dans des zones à haute transmission où les outils de lutte

actuels sont insuffisants pour contrôler la transmission.

(Roberts L et al 2007)

Vaccin anti-parasite: Contexte

Profil Requis: Vaccin anti-parasite

(R.Chilengi & J.Gitaka, Malaria Journal,

2010)

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•Aucun avantage clinique immédiate en terme de protection contre la toxicité de

Plasmodium

•Mais ils bénéficieraient la communauté au sens large en empêchant la transmission

Vaccin anti-parasite: Perspective

Le Stage Sexué

Les antigènes ciblés dans la préparation des Vaccins

Pré-érythrocytaire

Le vaccin candidat le plus avancé:

Le RTS, S (Phase 2b) - démontre une

éfficacité de 53% contre les épisodes

cliniques chez les enfants au Kenya

et en Tanzanie

(Bejon P et al 2008, WHO: Malaria Vaccine Rainbow Tables 16)

2. L'immunité anti-maladie

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Mécanisme de l’immunité anti maladie

Production et rôle du TNF-a (tumor necrosis factor) au cours du paludisme (d’après Hommel).

γ -IFN : interféron gamma ; GM-CSF : macrophage colony stimulating factor ; IL : interleukine.

Développement du paludisme maladie


• Paludisme infection ou paludisme maladie ?

Détection de plasmodies # paludisme maladie

Patients non immuns: Paludisme infection= paludisme

maladie

Zone endémique: porteurs sains de paludisme.

Le paludisme maladie =symptômes + signes cliniques

+ infection plasmodiale.

Source: http://en.impact-malaria.com


• Seuil parasitologiquePar exemple: 0,0001%

• Seuil clinique

(ou seuil pyrogène)Transition entre présence de parasites et présence de symptômes

Type de parasite

Etat d'immunité du patient.

Zones endémiques: seuil clinique plusieurs fois >

Il n'existe pas de seuil « universel »



• La tolérance clinique (immunité anti maladie)

Mécanismes encore mal connus

Hypothèse: interruption de TNF et l'IL-6, responsable de l'accès palustre par libération d’endotoxine.

Endotoxine plasmodiale

Réponse immune T-indépendants


Rôle de la transmission dans l’immunité anti

maladie

Fortes endémies= bonne immunité contre accès graves

non cérébraux dès 1ère ou 2ème infection (Gupta, 1999).

Immunité: rapide = forme grave et lent = accès simple.

Acquisition lente: 6 à 15 ans selon la transmission

Délétère et nécessite des piqûres infectantes régulières

pour être maintenue (Druilhe, 1987).

Pas d’immunité croisée

Faible endémie: pas immunité et accès grave à tout âge.

Source: http://ebookbrowse.com/these-charlotte-joos-partie1-2-pdf-d30992693


maladie

Source: Trape JF & Rogier C. Parasitol Today 1996;12: 236-240,


maladie

Population indices of immunity to malaria as a function of age in Kilifi, Kenya. Data kindly provided by Prof. Kevin

Marsh and reproduced with permission (Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease

vaccine against malaria, Microbes and Infection 9 (2007) 784-791)

Contexte pour le

développement d’un vaccin anti maladie

Preuves: morbidité et décès ont base toxique.

TNF, IL-1 et IL-6 cytokines symptômes

En 1899, Robert Koch déduit l'existence

d'une toxine et proposé l'élaboration

d'antitoxique.

Réduire la morbidité et la mortalité

Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria, Microbes

and Infection 9 (2007) 784-791

Contexte pour le


Récemment la toxine a été identifiée biochimiquement

Toxine= glycosylphosphatidylinositol, ou GPI

Souris immunisées contre GPI =sensiblement protégées

Efficacité d'un vaccin prototype antitoxiques chez souris.

Immunité acquise raison convaincante = vaccination.

Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,

Microbes and Infection 9 (2007) 784-791

Contexte pour le


La composante glycane de synthèse d'un oligosaccharide candidat-conjugué vaccin

antitoxique contre le paludisme.



Avantage d’un vaccin anti maladie

Le vaccins anti-maladie n’entrave pas le développement

naturel de l'immunité

Réduction du risque de mortalité de la petite enfance

Pas de suppression de la parasitémie



Avantage d’un vaccin anti maladie

Acquisition normale de l'immunité après infection.

Eviter les phénomènes de rebond.

Un vaccin anti maladie sûr et efficace peut servir:

services de santé maternelle et infantile: PEV

compléter les mesures de contrôle

Compléter les autres vaccins antipaludique



Immunité anti maladie Vs

Immunité anti-parasiteL'immunité anti-maladie L'immunité anti-parasite

Acquisition

Tôt, à l'exposition au Plasmodium Acquise plus tard (>2-3 ans)

Durée

demi-vie > 5 ans demi-vie > 20 ans

Le Développement

i. Taux de transmission > 0,1 piqûres infectantes/an

Dominé par l'ampleur des expositions au Plasmodium Dominé par des processus physiologiques liés à

l’âge de la personne

ii. Taux de transmission < 0,1 piqûres infectantes/ an

- La prévalence de la parasitémie est similaire dans

tous les groupes d'âge.

Implication vaccinale

Avantage: Reduit la mortalité? et la morbidité

Inconvenient: N’arrête pas la transmission, derèglement

du système immunitaire, masquer la parasitémie.

Avantage: Diminue ou arrête la transmission

Inconvenient: Phénomène de rebond, masquer la

maladie, n’est pas stérilisante.

Conclusion

L’immunité est un mécanisme très complexe

L’intensité de la transmission a un impact sur l’immunité

La maîtrise des mécanismes immunitaires est

indispensable pour le développement des vaccins

Beaucoup de vaccins sont en phase d’essai

Le contrôle du paludisme est-il l’arrêt de la maladie ou

l’arrêt de la transmission du parasite?

• Askjaer N, Maxwell C, Chambo W, Staalsoe T, Nielsen M, Hviid L, Curtis C, Theander TG, 2001. Insecticide-treated

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[http://www.who.int/vaccine_research/links/Rainbow/en/index.html]

• http://ebookbrowse.com/these-charlotte-joos-partie1-2-pdf-d30992693

• http://en.impact-malaria.com34

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Immunité anti-maladie versus antiparasite: quel rôle du niveau de transmission et quelles implications pour le développement d’un vaccin