Antibiorésistance et panne de l’innovation en antibiothérapie : la phagothérapie peut-elle s’imposer en tant que solution alternative ?

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Les bactéries sont en voie de gagner le combat face aux antibiotiques, toujours plus résistantes elles sont responsables de plusieurs dizaines de milliers de décès chaque année. Les chercheurs peinent à développer de nouvelles molécules et les big pharma semblent se désintéresser de cette aire thérapeutique. Les antibiotiques sont pourtant la clef de voûte de notre arsenal thérapeutique. Sans antibiotique il serait impossible d’envisager sereinement une chirurgie, une chimiothérapie ou un quelconque traitement affaiblissant le système immunitaire. Dans un monde sans antibiotique le nombre de décès lié à des infections opportunistes serait tel qu’il engendrerait une diminution de l’espérance de vie. Face à ce problème, une idée fait de plus en plus parler d’elle, pourquoi ne pas vaincre le vivant par le vivant ? Ou dit plus simplement : pourquoi ne pas remettre à l’ordre du jour une approche datant de l’ère pré-antibiotique: la phagothérapie.

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  • 1. mmaire : mmaire : .............................................................................................................................................. 1 1. + + Rsistance aux antibiotiques Antibiorsistance et panne de linnovation en antibiothrapie : la phagothrapie peut-elle simposer en tant que solution alternative ? Claire Roudot MSM 2013 + Phage ?
  • 2. 2 "Celui qui n'appliquera pas de nouveaux remdes doit s'attendre de nouveaux maux ; car le temps est le plus grand des innovateurs" - Francis Bacon
  • 3. 3 Remerciements : Je tiens remercier tout particulirement Marine Henry pour avoir maintes reprises rpondu mes interrogations. Un grand Merci Olivier Patey et Jrme Gabard de m'avoir accord de leur temps lors de conversations tlphoniques trs informatives. Je remercie galement Jean Paul Pirnay d'avoir clair ma rflexion et rpondu mes questions. Enfin je souhaite remercier Frdric Jallat pour ses conseils et pour son engagement sans faille au bon droulement du Mastre Spcialis en Management Pharmaceutique et des Biotechnologies de l'ESCP Europe. Je n'oublie pas Flix d'Hrelle, le prcurseur1 , sans qui ce rapport ne serait sans doute pas ce qu'il est, - Good job Flix ! R.I.P - En souhaitant un long et bel avenir la phagothrapie, Claire Roudot 2 1 Il n'y a pas de prcurseurs, il n'y a que des retardataires - Jean Cocteau 2 Contact: claireroudot@gmail.com2 Contact: claireroudot@gmail.com
  • 4. 4 Table des matires: Remerciements .................................................................................................... 3 1. Introduction ................................................................................................... 5 2. Mthodologie.................................................................................................. 8 1. Etude documentaire ................................................................................................8 2. Etude de terrains.....................................................................................................9 3. Vers un retour lre pr-antibiotiques ? ......................................................11 1. Des antibiotiques inefficaces face des bactries toujours plus rsistantes..........11 2. Comment expliquer lmergence de souches rsistantes ?...................................13 3. Dveloppement de nouveaux antibiotiques : un tat des lieux..............................14 4. Pourquoi les industriels du mdicament ninvestissent-ils pas davantage dans le dveloppement de nouveaux antibiotiques ? ..............................................................17 5. Initiatives mises en place pour remdier lantibiorsistance..............................18 6. Vers lre post-antibiotiques .................................................................................19 4. La phagothrapie...........................................................................................21 1. La phagothrapie : Dcouverte, oubli et revival....................................................21 2. Avantages de la phagothrapie.............................................................................24 3. Quelles normes pour encadrer la production de phages ddis la thrapie ?....28 4. Prt--porter ou Sur mesure ?...........................................................................30 5. Quels sont les problmes potentiellement inhrents la phagothrapie..............33 6. Essais cliniques passs ou en cours.......................................................................37 7. Perception, opinion publique................................................................................43 5. Intrt de la phagothrapie pour les industriels mdicament........................45 1. Etats des lieux des start up et industriels impliqus ..............................................45 2. Aspect rglementaire et proprit intellectuelle ..................................................46 6. Conclusions et recommandations ..................................................................50 Glossaire des termes techniques .........................................................................52 Abrviations.........................................................................................................54 Bibliographie .......................................................................................................55
  • 5. 5 1. Introduction Les bactries sont en voie de gagner le combat face aux antibiotiques, toujours plus rsistantes elles sont responsables de plusieurs dizaines de milliers de dcs chaque anne. Les chercheurs peinent dvelopper de nouvelles molcules et les big pharma semblent se dsintresser de cette aire thrapeutique. Les antibiotiques sont pourtant la clef de vote de notre arsenal thrapeutique. Sans antibiotique il serait impossible denvisager sereinement une chirurgie, une chimiothrapie ou un quelconque traitement affaiblissant le systme immunitaire. Dans un monde sans antibiotique le nombre de dcs li des infections opportunistes serait tel quil engendrerait une diminution de lesprance de vie. Face ce problme, une ide fait de plus en plus parler delle, pourquoi ne pas vaincre le vivant par le vivant ? Ou dit plus simplement : pourquoi ne pas remettre lordre du jour une approche datant de lre pr-antibiotique: la phagothrapie. La phagothrapie consiste utiliser des virus, appels bactriophages (Fig 1), ou plus communment phages, pour soigner les infections bactriennes. Les bactriophages (littralement les mangeurs de bactries) sont les prdateurs naturels des bactries. Fig 1: A gauche : Schma dun bactriophage T4. Sa structure se dcoupe en trois grandes parties : la tte contenant lADN virale, la queue permettant linjection de cet ADN dans la bactrie infecte et les fibres caudales permettant lattachement du phage sur la membrane de la bactrie. A droite : Bactriophages (en bleu) infectant une bactrie (en orange). Source : UCLouvain & Phage Biotech LTD
  • 6. 6 Les bactriophages sont ubiquitaires, ils sont prsents partout mais en quantit plus importante dans les excrments, le sol et les eaux d'gout. Leur nombre est estim 1031 , cest lentit biologique la plus abondante de notre biosphre. Nous vivons en quelque sorte dans un ocan de phages (Pirnay, 2012). Les phages ont la particularit de ninfecter que les bactries, ils sont donc notamment incapables dinfecter des cellules humaines. Comme tous les virus, les bactriophages ont besoin dun hte pour se reproduire et se multiplier. Les bactriophages utilisent les bactries pour se reproduire (Fig 2). Pour ce faire un phage va se fixer la surface dune bactrie, percer une ouverture dans la paroi bactrienne et y injecter son ADN. Cet ADN viral va reprogrammer la bactrie et dtourner sa machinerie interne en usine fabriquer de nouveaux virus. Une fois forms, ces no virus tuent la bactrie en lclatant, ils sont alors prts infecter dautres bactries. Fig 2 : cycle de reproduction dun bactriophage en vert : les bactriophages, en bleu : la bactrie Source : Nature Microbiology
  • 7. 7 La dcouverte des phages remonte 1915 et leur premire utilisation mdicale en tant quagent antibactrien date de 1919. Par la suite, au milieu des annes 40, avec lavnement des antibiotiques, la phagothrapie tomba en dsutude. Aujourdhui, prs dun sicle aprs la dcouverte des phages, lheure de gloire de la phagothrapie ne serait-elle pas venue ? Les bactriophages sont-ils la solution alternative de choix pour lutter contre les bactries multi-rsistantes aux antibiotiques ? Pour rpondre cette question, il faut dterminer si le rapport bnfice/risque de la phagothrapie est favorable. Pour ce faire une tude minutieuse des tudes scientifiques et des essais prcliniques et cliniques existant ce jour est ncessaire. Un listing complet des avantages et des risques potentiels inhrents cette technologie doit tre tabli. Enfin il convient de dfinir dans quel cadre rglementaire et mdical la phagothrapie peut-elle tre mise en oeuvre. Les aspects de proprit intellectuelle sous-jacents la potentielle industrialisation de cette technologie doivent galement tre abord. Ce rapport3 tente modestement de rpondre ce cahier des charges afin dtablir une liste de recommandations dactions entreprendre afin de mettre en place une stratgie de lutte contre les bactries multi-rsistantes aux antibiotiques. 3 Thse professionnelle ralise dans le cadre du Mastre Spcialis Management Pharmaceutique et des Biotechnologies de lESCP Europe
  • 8. 8 2. Mthodologie La premire tape de ce travail fut de se familiariser de faon globale avec le sujet et ses problmatiques, cette premire tape reposa essentiellement sur la lecture de reviews dans la presse scientifique spcialise et des quelques articles disponibles dans la presse gnraliste. Par la suite, un mapping des acteurs cls impliqus dans la phagothrapie fut tabli, et des interlocuteurs