Aeintes respiratoires du transplanté...

A"eintesrespiratoiresdutransplantérénal

FrédéricSchlemmerAntennedePneumologie

GHHenriMondor–UniversitéParisEstCréteil

Liensd’intérêts

•  Aucunenrapportavecce"eprésentaCon

•  h"ps://www.transparence.sante.gouv.fr:Boehringer,Pfizer,Resmed,Vitalair,ISISmédical,TEVA,AstraZeneca,GlaxoSmithKline,Sanofi,Chiesi,InterMune

2

Plan

•  Letransplantérénalen2016

•  ComplicaConsrespiratoiresdutransplantérénal–  DémarchediagnosCque–  ComplicaConsinfecCeuses–  ComplicaConsnoninfecCeuses

•  Vigne"escliniques

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Greffed’organesenFrance:quelqueschiffres

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Coeur 358 366 360 359 356 398 397 410 423 471

Coeur-poumons 22 20 19 21 19 12 20 11 13 8

Foie 1037 (36) 1061 (18) 1011 (10) 1047 (12) 1092 (17) 1164 (14) 1161 (9) 1241 (13) 1280 (12) 1355 (15)

Intestin 8 6 13 7 9 10 7 3 3 3

Pancréas 90 99 84 89 96 73 72 85 79 78

Poumon 182 203 196 231 244 312 322 299 327 345

Rein 2731 (247) 2912 (236) 2937 (222) 2826 (223) 2893 (283) 2976 (302) 3044 (357) 3074 (401) 3232 (514) 3486 (547)

Total 4428 (283) 4667 (254) 4620 (232) 4580 (235) 4709 (300) 4945 (316) 5023 (366) 5123 (414) 5357 (526) 5746 (562)

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(donneursvivantshorsdominos)

TransplantaConrénale:fin2014

5

UnepopulaCondegreffésdereinvieillissante…

PrévalencepaCentsporteursd’ungreffonfoncConnel

Agemoyenàladatedegreffe(écart-type) Nbdegreffésderein2006 47.2ans(14.6) 27312015 51.3ans(15.6) 3486

6

etcomorbide…

7

0-17 ans 18-45 ans 46-65 ans 66-75 ans >75 ans

N % N % N % N % N %

Comorbidités cardiovasculaires**

611 88,3 6759 87,6 10138 74,1 2646 65,7 277 60,6

Aucune comorbidité

Une comorbidité 17 2,5 448 5,8 1836 13,4 780 19,4 111 24,3 Au moins 2 comorbidités 2 0,3 96 1,2 854 6,2 377 9,4 43 9,4

au moins une donnée non disponible

62 9 417 5,4 860 6,3 226 5,6 26 5,7

Insuffisance respiratoire chronique

628 90,8 7254 94 12573 91,9 3656 90,7 430 94,1

Non Oui 3 0,4 105 1,4 454 3,3 210 5,2 12 2,6 Donnée non disponible 61 8,8 361 4,7 661 4,8 163 4 15 3,3

Tabagisme 606 87,6 3693 47,8 5637 41,2 1686 41,8 225 49,2 Non Oui 6 0,9 2907 37,7 6225 45,5 1824 45,3 169 37 Donnée non disponible 80 11,6 1120 14,5 1826 13,3 519 12,9 63 13,8

ComorbiditésdespaCentsIRCT

•  M.cardio-vasculaires,diabète,hépaCtevirale,cirrhose,insuffisancerespiratoire,cancerévoluCf,VIH/SIDA

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Survieselonl’âgeàlagrefferénale

9

ComplicaConsrespiratoiresdestransplantésd’organessolides

•  Popula'onhétérogènedepa'ents–  Immunodépressiondeprofondeurvariable:organetransplanté,délaipost

greffe–  Peud’étudess’intéressantspécifiquementàunorgane–  Donnéesépidémiologiques:valeuràl’échelonindividuel?

•  ≠tableauxclinico-radiologiquesparfoisstéréotypés–  Pneumopathiescommunautaires/nosocomiales–  A"eintes(alvéolo)intersCCellesdiffuses–  InfecConsbroncho-pulmonaires(+/-sinusiennes)àrépéCCon–  Nodules/masse(s)pulmonaire(s)–  Dyspnéeettouxaigue/chronique–  Fièvre+a"einteradiologiquepulmonaire+/-convaincante,etc.

•  SiGRAVITÉ:

–  DémarchediagnosCqueURGENTE+/-exhausCve(co-infecConsfréquentes)–  Traitementprobabilistepuisadapté

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DémarchediagnosCque

•  Profild’immunodépression–  Traitementsimmunosuppresseurs/corCcothérapie–  Cytopénies(neutropénie,lymphopénie,déglobulisaCon)–  Hypogammaglobulinémie

•  Anamnèse–  Antécédents/comorbidités:insuff.rénale/cardiaque,patho.respi.chr.,MVTE,cancer

(greffehépaCqueetCHC),...–  StatutsérologiqueD/R(CMV,toxo,etc.)–  Prophylaxies(observance)etautrestraitementshabituels–  AntécédentsinfecCeux/colonisaConsmicrobiennesconnues–  Cathéter(s)/FAV–  (Statutvaccinal)–  Tabagisme–  Facteursenvironnementaux(travaux,voyages,expoprof.)

•  Histoireclinique+/-récente–  Moded’appariCondessymptômes–  DonnéescliniquesiniCalesetleurévoluCon–  RésultatsdestestsdiagnosCquespréalables–  Recueildestraitementsdéjàentreprisetleurseffets–  …

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DémarchediagnosCque

•  Examenclinique–  Fièvre,frissons,AEG–  Toux,expectoraCon,dyspnée,douleurthoracique,etc.–  S.extra-thoracique:ORL,IVG/IVD,cutanés,neuro,etc.–  ÉVALUATIONDELASÉVÉRITÉ+++

•  Imageriethoracique:Rxthorax,TDMHR+++–  Antériorité?+++–  Analysesémiologique+++

•  Biologieusuelleetbiomarqueurs:BNP,CRP,PCT,D-dimères,...

•  Echographiecardiaque

•  Explora'onsmicrobiologiques–  Noninvasif:crachats,expecto.induite,prélèvementpharyngé,hémocs,

sérologies,AgU,Agmies,PCRsg/liquidesbio.,etc.–  Semiinvasifs:fibroLBA+/-biopsiesB.,poncConpleurale,etc.–  Invasifs?:biopsies(BTB,cryobiopsies?,pns/TDM,chir.)

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Per'nencedesrésultats?

ComplicaConsrespiratoiresinfecCeuses

•  Bactéries–  Standard(Sp,HI,BGNdontpyo.,Staph.,etc.)(risqueBMR?Pyo?)–  Germesàcroissancelente

•  Nocardia:ycomprissousBactrim!!–  Tuberculose/NTM

•  Virus–  Respiratoirescommunautaires:influenzae,PIV,HMPV,VRS,etc.–  Herpesviridae:CMV(virémieinconstante),EBV

•  Champignons–  Pneumocys8s+++–  Aspergillus–  Cryptococcus–  Autres(HistoplasmaauxUSA)

•  Parasites–  Voyages?

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Mamzer-Bruneel,LaLeEredel’Infec8ologue2012D’aprèsFishmanNEJM2007

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•  Etudeaméricainederegistre(2000-2011)•  n=45164TR•  Comparaisonde7régimesISiniCaux(901ersj.)

•  Risquedepneumonieaucoursdes31èresannéespostTR–  Référence:inducConSALpuisentreCen/FK506–MMF-CS–  Sirolimus:aHR1.45;P<0.0001–  CSA:aHR1.17;P<0.001–  PasdeCS:aHR0.89;P=0.002

ComplicaConsrespiratoiresnoninfecCeuses

•  IVG/surchargehydro-sodée

•  Toxicitépulm.desinhibiteursdemTOR(sirolimus,everolimus)»  PrivilégiéssiBKvirus/CMV/néoplasie/E.I.sévèredesanCcalcineurines

•  1,3%-12,7%entransplantaConrénale•  5j.à5ansaprèsinstauraCondutraitement•  effetdose?

–  Probablemaisinconstammentretrouvé•  Mécanisme?

–  EVEinduittransiConépithélio-mésenchymateuseinvitro•  PrésentaConvariable(PHS,PO/AFOP,PINS-like,HIA,DAD…)•  ILD:dgcdifférenCelprincipal=PCP

–  Autrestraitementspneumotoxiques?

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Baasetal.TransplInt.2014Solazzoetal.TransplantProc.2016

TomeiJNephrol2016

ComplicaConsrespiratoiresnoninfecCeuses

•  Tumeurs–  Effettabac+++–  EffetdutraitementIS(défautd’immunosurveillance)

•  Risqueaccru•  Formesexplosives

–  Tumeursviro-induites(EBVetPTLD)

•  Maladiesystémique/vascularite(effetprotecteurdesIS)

•  Pathologiepulmonairechroniquepréexistante(BPCO,asthme,etc.)

•  +/-toutlechampdelapneumologienoninfecCeuse…

16

Casn°1:

17

H60ansTabagismesevré(25PA)TRdepuis8ansNTIC/m.lithiasiquecalcique,EER3ansavantTRDonneurvivantapparenté(frèrejumeau),créat.base:94μM

ThrombophlébiteMIGsansfacteurdéclenchantretrouvéCardiopathiehypertrophiqueetréCnopathiehypertensiveCellcept1,5gx2,Inexium20,Tahor10,Coumadine,Amlor10,

MagnéB6

Casn°1:

HospitaliséenréanimaConpourdétresserespiratoireaigueDyspnéefébrile+touxsèchedepuisenviron10j.CsMT-5j.:amoxicillineAuxurgences:CrépitantsdesbasesFR35/minute,température38°5,CGS15,TA12/8,FC90/minGDSAA:pH7,44PaO251mmHgPaCO227mmHgTestrapideGrippenégaCfCefotaximeTransfertenréa

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EnréasousO2MHC9L/min…

Hb12.8GB4.000Lymphocytes478Plaque"es177.000INR2.9Urée6.3/Créat.134Na139K3.4Cl101ProCdes58BHCNLDH397(N<250)PCT0.2

19

⇒ C3G/Spiramycine/Cotrimoxazole/Oseltamivir

Ex.complémentaires

AnCgénuriesLégionelleetPneumocoque:négaCvesPCRnasopharyngéegrippe/autresvirus:négaCvesPCRchlamydiaetmycoplasmapneumoniae:négaCvesETT:pasd’argumentpouruneoriginecardiogéniqueTDM?FibroLBA?

20

LBA

21

LBA

22

EvoluCon…

•  PCRviraleposiCve:grippeA•  Recherchedepneumocys8snégaCve(direct/IF/PCR)•  BactériologiestandardnégaCve•  Mycologie:AspergillusfumigatusencultureàJ+4(1tube/2)

•  PaCentsousOpCflow70%

⇒ ArrêtCotrimoxazole/C3G/Rova⇒ Amoxicilline-clavulanate+Oseltamivir+Voriconazole

23

ScannerthoraciqueJ5

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AmélioraCon=>TransfertauSMITàJ7

•  AgGMsgetLBAnégaCfs•  β-Dglucansg<31pg/ml•  Régressiondusdinflammatoirebiologique

Décisiond’arrêtduVoriconazolePasd’imageTDMtypiqued’APIPasdecorCcothérapienideneutropénie

RéévaluaConà3sem.

25

à4semaines

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•  ApyréCque,pasd’AEG,detouxnidedyspnée•  AuscultaConnormale

À3mois…

•  ToujoursasymptomaCque

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Fibro-LBAn°2

•  Macroscopie:normale•  LBA(culmen):87/150ml,liquidetrouble•  Examendemandés:cytologie,bactério(+GCL),BK,parasitologie,

mycologie,virologie,phénotypagelymphocytaireetclonalitéB/T

•  250000cel./ml,M77%,L19,5%,PNN3,5%,raresPNEetsidérophages•  Bactério(dontGCL),BK,virologie,parasito(-)•  Mycologie:Aspergillussp.etPenicilliumsp.(1tube/2)•  Agaspergillaire(sgetLBA)(-),PCRMucoralesLBAneg.

•  β-DGlucansang(-)•  PCREBVsang(+)=3,7logcopies/ml•  EPP:pasdepic,gammaglobulines8,9g/l•  LDHnormales•  Pasd’argumentpourlymphoproliféraConBouTclonaleLBA/sg

28

HypothèsesdiagnosCques?

29

HypothèsesdiagnosCques?

•  InfecCon??

•  Lymphome?

•  Cancer?

30

⇒ Queproposezvousàcestade?

TEP-FDG

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TDMcérébrale:normale+fixaConsurrénaledroite

HypothèsesdiagnosCques?

•  InfecCon?

•  Lymphome?

•  Cancer?

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⇒ Ponc'onsousscanner 1èretentaCve:échec 2èmetentaCve:1seulprélèvement(parenchymesain) hémoptysie+confusion+déficithémicorpsG

⇒ Etensuite?

HypothèsesdiagnosCques?

•  InfecCon?

•  Lymphome?

•  Cancer?

33

⇒ PoncConsousscanner: 1èretentaCve:échec 2èmetentaCve:1seulprélèvement hémoptysie+confusion+déficithémicorpsG,résoluCfs

⇒ EBUS:nondiagnosCque

⇒ CAT?

BIOPSIEPULMONAIRECHIRURGICALE

⇒  Proliféra'onlymphoïdepolymorphediffusefaitedecellulesdepe'tesàgrandestaille,CD20+,PAX5+,CD79a+(différenciaConplasmocytaire)avecmonotypieKappa…associéesàl’EBV(LMP1+,EBNA2+,EBER+:latenceviraledetype3)

=PTLDEBVinduit(LNHBdiffusàgrandescellules)•  PL: Méningiteàliquideclair(prot197g/l,glu0,8mM)

184éléments,lympho100%,rarementsuspects CD3+(85%),raresCD19+(3%)polytypiques ClonalitéB:profiloligoclonal PCREBV>6log IL-6etIL-10(+)

•  BOM(-)•  IRMcérébrale:plagederéhaussementlepto-méningéeenfosse

postérieureetpéri-nerveux⇒  Rituximab+AracyCne+Methotrexate⇒  DiminuCondesdosesdeCellcept500x2

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•  41cas:26SOT(17poumon/cœur,8rein,1foie)vs15HSCT•  2004-2013•  Délaimédianpostgreffe: SOT3.0ans(IQR1-9)>HSCT6mois(IQR3-12)p=0.0011

•  A"eintemulCviscérale:73%vs87%p=0,27•  Pasdedifférenceentermed’organesa"eints

–  A"einteganglionnaire:15/26vs8/15–  Akeintepulmonaire:10/26vs5/15–  A"eintedigesCve:6/26vs415

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P=0,0188

Casn°2

Ho65anshospitaliséennéphrologiepourdyspnéefébrileàM+7TRpournéphropathieàIgAImmunisaCon=>belataceptCardiopathieischémiquesilencieusePortagedigesCfàKPC

Plusieursépisodesd’infecConrespiratoiredepuislagreffe:

sinusitesetbronchites=>ATBitéraCvesDernierépisodeilya2mois:rhinov.+coronav.+PSDP⇒ C3Gpuisamoxicilline

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CELLCEPT500mgx2CORTANCYL10mgBACTRIMfaibleROVALCYTE450mgKARDEGIC75mgNEBIVOLOL5mgAMLODIPINE10mgMECIRLP0,4mgMOPRAL20mg

Casn°2

SpO294%sous3L,HDstable,38,6°CSouscrépitantsbilatérauxprédominantauxbasesHLPN+sdinflammatoiremodéré(CRP29mg/l)CD4169/µlCD8108/µl Gammaglobulines6,4g/lScannerthoracique(enexterne):PneumopathiebilatéraleavecsyndromeintersCCelréCculo-micronodulaire

bilatéral,associéeàdemulCplesplagesdeverresdépolidesdeuxlobessupérieursetplusieursadénopathiescenCmétriquesmédiasCno-hilaires

AgUpneumocoque+ECBC:trèsnbxCGP,S.pneumoniaeAmox-R(CMI4mg/l);Cefotaxime-I(CMI

1mg/l);Levofloxacine-S(CMI0.75mg/l)Fibro-LBAsousC3G-Rova:sécréConsmucopurulentesdiffuses102pneumocoques+rhinovirusMyco-parasito(-)

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⇒ C3G7jours+kinérespiratoire+DRPsérumphysiointensives⇒ Suivipneumo+ORLorganisé

Casn°2

38

-2mois-3mois

CD496/mm3CD854/mm3gammaglobulinesà7.4g/lAUCMMFenzonecible

Casn°2:suivipneumoà3mois

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BronchorrhéeetrhinorrhéeclairemodéréesSouscrépitantsdesbasesPoursuiteDRPrégulièrePasdenécessitédenouvelleATBEFRTVRmodéré,pasdeTVO,DLCONECBC(muco-salivaire):stérileCD4+140/mm3Gammaglobulines8g/lDosagepondéralIgNSousclasses:NsaufIgG40,02(N>0,039)

⇒ VaccinaConanC-pneumococciqueàjour

⇒ Stabilitéà+1ans,pasderécidived’inf°Ä(MMF750mgx2/j)

Casn°2

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TDMpré-greffe

Absencedebronchectasies

Mécanisme?•  Immunodépressionprofonde•  Foyersinusien(pré-greffe?)•  RôleduMycophénolate

moféCl?–  Alertepharmacovigilance€

•  Risqued’hypoγglobulinémieetdebronchectasies

–  DiminuCondelaclairancemuco-ciliaire?

Bhashyametal.,PlosOne2012PradoeSilvaetal.,AnnThoracSurg2013

–  FavorisebronchiectasiesoubronchectasiesconsécuCvesàdesinfecConsrécidivantes?

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Zérocas/1500greffésavantl’èreduCellcept(Pays-Bas)

283paCentsTRsousMMF(UK)23paCents:>2inf°respi(12-95mois)7DDB(2,4%)tous+hypoγglob.(2,3-5,8g/l)0cas/457TRsansMMF

42

46cas(France,Spiessergroup):91%sousMMFDélaidgc:10.9±7.5ans(0.4–32.0)TDM:DDBdiffuses(85%),

Prédominanceinférieure47%hypoγglobulinémie8.0±2.7g/l[4.0–14.0]Lymphopénie+/-2/3surinfec'onsaudiagnos'c

H.I>50%,Pyo,StreptoSinusitesconcomitante?

Bronchorrhéechr.(43,5%)Infec'onsàrépé''on(37%)

ArrêtMMF:11(3auDgc,8suivi)SupplémentaConIg:6(3/3)

Enprégreffe:Symptomatologieetinf°respiraresSinusiten=8(17,4%)RGO:17(37%)Tabac:18(41%)

DDBetMycophénolate:proposiCondepriseencharge

•  Bilané'ologique:anamnèse,clinique,TDMthoraxpré-greffe?EPP/dosagepondéralIgetsousclassesIgG,phénolympho+/-complet,bilanimmuno,bilanaspergillaire,+/-CFTR,etc.

•  TDMsinussystéma'que+++etCsORLsianomalie

•  Dépistageettraitementop'maldesinfec'onsrespiratoiresbassesEThautes–  Prélèvementsrespiratoires(fibroB.sibesoin)etORL–  An'biothérapieadaptée,volonCersprolongée2-3sem.–  Mesuresassociées:drainagedessécré'ons+++

•  Kinésithérapierespiratoire+++•  DésobstrucConrhino-pharyngéepluri-quoCdienne+++/nasocorCcoïdes

–  VaccinaCons+++:pneumocoque(P13/P23)etgrippe

•  Recherchefacteursaggravants–  SurdosageenMMF(AUC)?=>adaptaConposologique++–  Hypogammaglobulinémie=>subs'tu'onIg?–  Sinusitechroniquepersistantemalgré"tlocalopCmal=>chirORL?–  RGO?

•  Siéchec:diminuConposologieMMFvoireswitchpourautreIS

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Casn°3

Ho73ansWdansl’industrieautomobile,probableexpoàl’amianteTabagisme30PAProstatectomieen2010pouradénoK.TRenjanvier2015pourIRCd’origineindéterminée+sCgmatesd’auto-

immunité(ANCAanC-MPO)TDM8/15:emphysèmeparaseptaldesapex+réCculaConssouspleurales,

ADPmédiasCno-hilairesfaiblementhypermétaboliquesauTEP(SUVmax≤4),pasdelésionsuspecte(stabilitésurplusieursTDM)

LBA:alvéolitemacrophagiquedufumeur,BKneg.QuanCféron+=>traitementITL(INHseul)–2mois⇒  RCPoct2015:contrôleTDMà3mois

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Casn°3

•  ConsultaConpneumoenavril2016

45

21/12/2015

BronchitechroniqueTabagisme3-4c./jEpisodebronchiCqueaigufin2015CrépitantssecsdesbasesTDMdéc.2015:nodule8mm+minimesplagesVD

13/05/2016

Casn°3

•  ConsultaConpneumoenavril2016

21/12/2015

BronchitechroniqueTabagisme3-4c./jEpisodebronchiCqueaigufin2015CrépitantssecsdesbasesTDMdéc.2015:nodule8mm+minimesplagesVD

13/05/2016

LBA2/06/16:alvéoliteMφMicrobio(-)⇒ ATBAAC14j.Séroasperg.

CPT60%CVL56%VEMS74%DLCO62%KCO94%Pa0285PaCO236

Casn°3

•  ConsultaConpneumoenavril2016

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21/12/2015

BronchitechroniqueTabagisme3-4c./jEpisodebronchiCqueaigufin2015CrépitantssecsdesbasesTDMdéc.2015:nodule8mm+minimesplagesVD

13/05/2016 4/07/16

LBA2/06/16:alvéoliteMφMicrobio(-)⇒ ATBAAC14j.Séroasperg.(-)

TEP:SUVmax9,4IRMcN

CPT60%CVL56%VEMS74%DLCO62%KCO94%Pa0285PaCO236

Casn°3

Lobectomiesupérieuredroite+curagemiaout2016–  carcinomeépidermoïdeinfiltrantmoyennementdifférencié

•  5,5cmdegrandaxe•  InfiltraCondelaplèvreviscéralenonfranchie•  trèsnombreuxembolstumorauxendolymphaCques•  lymphangitecarcinomateusediffusedetoutlelobe•  Margessaines•  envahissementganglionnairehilaireetmédiasCnalsanseffracConcapsulaire(6N+/13)etganglionsanthracosiques

–  pT2bN2Mx

IndicaConàunechimio"tadjuvante,finalementnonretenuedevantAEGàM+1post-chir.

48

49

EngelsE.A.etal.

175732transplantés(39,7%destransplantésauxUSentre1987et2008):REIN58.4%;Foie21.6%;Cœur10.0%;Poumon4.0%

10656Kc

Casn°3

HospitaliséàS+6enréapourdyspnéefébrileEvoluCon:DRA+chocmalgréVNITDM: épanchementpleuralmulCcloisonné opacitésalvéolairesbilatérales

C3G–ROVApuisMERONEM–CIFLOX–BACTRIMLBAneutrophilique,pasdecellulestumoralesPasdedocumentaConmicrobiologiqueDrainagepleural:liquidehémaCque,PNN,stérileDiminuConISetbolusdecorCcoïdes(lymphangite?ExacerbaCon

patho.s/jacente?)DécisiondeLATAdevantSDRAréfractaire

50