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Chapitre VIII : Les médicaments du pancréas endocrine
Homéostasie glucidique : principes généraux
Régulation hormonale de la glycémie
Régulation de la sécrétion de glucagon et effets principaux
Régulation de la sécrétion d’insuline et effets principaux
Glycémie et insulinémie postprandiales
Insuline : mécanisme d’action
Définition et classification du diabète sucré
Pathogénie du diabète de type 1
Pathogénie du diabète de type 2 (1)
Sécrétion d’insuline, sensibilité à l’insuline et tolérance au glucose
Pathogénie du diabète de type 2 (2)
Complications chroniques du diabète (1)
Complications chroniques du diabète (2)
Complications chroniques du diabète (3)
Insulinothérapie (1)
Insulinothérapie (2)
Insulinothérapie (3)
Insulinothérapie (4)
Insulinothérapie (addendum)
Facteurs de risque et prévention du diabète de type 2
Traitement du diabète de type 2 : objectifs et médicaments
Sulfamidés hypoglycémiants (1)
Sulfamidés hypoglycémiants (2)
Modulation pharmacologique de la sécrétion d’insuline / Glinides
Biguanides (1)
Biguanides (2)
Glitazones (1)= thiazolidinediones
Glitazones (2)
Analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
Traitement du diabète de type 2 : efficacité
Traitement du diabète de type 2 : algorithme
Hormones contre-régulatriceshyperglycémiantes
IGF-1
Hormoneshypoglycémiantes
Hormones du
pancréasendocrine Régulation rapide
Régulation lente
Homéostasie glucidique : principes généraux
GlycogénosynthèseGlycogénolyseNéoglucogenèse
Régulation hormonale de la glycémie
Symptômes de l’hypo et de l’hyperglycémie
Structure du glucagon : peptide de 29 acides aminés dérivé du proglucagonGlucagon chlorhydrate recombinant (GLUCAGENR) : 1 mg parentéral
Pharmacodynamie T1/2 = 3-6 minutesAgit sur des récepteurs couplés à l’adénylate cyclase (protéine Gs) => ↑AMP cycliqueEffets : cfr schéma
IndicationsHypoglycémie avec inconscience : 0.5-1 mg IM ou SC, puis glucose p.o. si conscientautre ttt : 10-15g glucose IV : ampoules de glucose hypertonique (4 g glucose/10 ml)
NB : les beta-bloquants peuvent favoriser les hypoglycémies et en masquer les symptômes
Effets secondaires : nausées, vomissement
NB : si hypoglycémie suite à une hypersécrétion d’insuline (tumeur, PHHI)ttt = inhibiteur de la sécrétion d’insuline : diazoxide (HYPERSTATR) ou octréotide
résection chirurgicale, pancréatectomie partielle => risque de diabète !
↑ production hépatique de glucose
↓ lipogenèse hépatique
↑β-oxydation des acides gras
↑ lipolyse dans le tissu adipeux
↑ glycémie
↑ corps cétoniques
↓ réserves de glycogène
↓ réserves de triglycérides
SomatostatineCellules α
glucagon
↓ glycémieActivité
orthosympathique
Activité
parasympathique
Insuline
-
↑ acides
aminés
Régulation de la sécrétion de glucagon et effets principaux
Modèle de la cellule β pancréatique : stimulation par les nutriments
↓ glycémie↓ acides gras plasmatiques↓ acides aminés plasmatiques ↑ réserves de glycogène↑ réserves de triglycérides↑ anabolisme
Exocytose
Régulation de la sécrétion d’insuline et effets principaux
↑ Acides gras
+
Somatostatine
-
GIP + GLP-1
↑ captation et utilisation du glucose↑ synthèse de glycogène↓ glycogénolyse↑ lipogenèse↓ lipolyse↑ captation des acides aminés↑ synthèse protéique
Effet incrétine : rôle des hormones intestinales GLP-1 et GIP
Prise déjeûner (530 kcal)sujets non diabétiques
Perfusion pancréas avecsolution 10 mM glucose
Le GLP-1 est synthétisé par les cellules L intestinales à partir du proglucagon.Le GIP est synthétisé par des cellules de la muqueuse duodéno-jéjunale.Ces deux hormones sont sécrétées lors des repas et sont responsables de l’effet “incrétine” = une
stimulation plus importante de la sécrétion d’insuline lorsque le glucose est administré par voieintraduodénale (I.d.) plutôt que par voie intraveineuse (I.v.)
L’exendine 9-39 est un peptide antagoniste des récepteurs au GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et au GIP (gastric inhibitory polypeptide ou glucose-dependent insulinotropic peptide).
Glycémie et insulinémie postprandiales
Insuline : mécanisme d’action
IRS insulin receptor substrate(adaptateur)
IRS2 KO
Wild Type
Time (min)
Classification des diabètes sucrés
OGTT
3.
Définition et classification du diabète sucré
Résulte de la destruction auto-immunitaire des cellules β=> carence progressive en insuline
=> insulinothérapie substitutivegreffe reins-pancréasgreffe d’îlots ?
Diabète de type 1
Le diagnostic se fait lorsque près de 70 % des cellules β ont déjà étédétruites
Pathogénie du diabète de type 1
Conséquences aiguës de la carence en insuline
Pathogénie du diabète de type 2 (1)
DeFronzo R.A. (1988) Diabetes 37:667-687
Preclinical state
Normal IGT
Clinical disease
Type 2Diabetes
DisabilityDeath
Complications
Complications
Preclinical state
Normal IGT
Clinical disease
Type 2Diabetes
DisabilityDeath
Complications
Complications
5045403530252015105020-44 45-54 55-64 ≥65
Age (years)
% o
f pop
ulat
ion
5045403530252015105020-44 45-54 55-64 ≥65
Age (years)
% o
f pop
ulat
ion
IGTUndiagnosedtype 2 diabetesDiagnosedtype 2 diabetes
IGTUndiagnosedtype 2 diabetesDiagnosedtype 2 diabetes
Harris (1997)Consultant. 37 Suppl:S9
Sécrétion d’insuline, sensibilité à l’insuline et tolérance au glucose
Kahn S.E. et al. Diabetes (1993) 42 : 1663-72
Si x AIRglucose = constant= Disposition Index
Bergman et al. Diabetes 51 (Suppl.1) S212-S220 (2002)
OGTT
R. Sinsha et al. (2002) NEJM 346, 802-810
Pathogénie du diabète de type 2 (2)
Manifestations multiples de micro- et macro-angiopathieathérosclérose => infarctus myocarde
gangrène, ulcères => amputations…rétinopathie => prolifération vaisseau rétiniens, hémorrhagies
=> céciténéphropathie => microalbuminurie, protéinurie, insuffisance rénale
=> dialyse rénale, greffe de reinneuropathie => perte de sensibilité => mal perforant plantaire
hypoglycémies non perçues
Ces complications sont directement liées au degré d’hyperglycémie chronique=> importance d’un bon contrôle glycémique ! (HbA1c < 7%)
Complications chroniques du diabète (1)
Complications chroniques du diabète (2)
4,000
3,000
2,000
1,000
0
4
3
2
1
0
Num
ber o
f sub
ject
s
Rel
ativ
e ris
k
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202-hour plasma glucose (mmol/l)
Y=0.49594+0.13196 X4,000
3,000
2,000
1,000
0
4
3
2
1
0
Num
ber o
f sub
ject
s
Rel
ativ
e ris
k
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202-hour plasma glucose (mmol/l)
Y=0.49594+0.13196 X
Linear relationship between 2-hr plasma glucose and mortality
Panzram G. Diabetologia 1987;30:123-31
Reduction in life expectancy in type 2 diabetes (years)Age atDiagnosis
10/1515-1920-2930-3940-4950-5960-6970+
Marks & Krall1971
(17)16-1712-1410-11
8-96-74-5
-
Goodkin1975
272316111065-
Panzram &Zabel-Langhennig
1981
----
7-85-63-43
Age atDiagnosis
10/1515-1920-2930-3940-4950-5960-6970+
Marks & Krall1971
(17)16-1712-1410-11
8-96-74-5
-
Goodkin1975
272316111065-
Panzram &Zabel-Langhennig
1981
----
7-85-63-43
Complications chroniques du diabète (3)
% In
cide
nce/
1000
pat
ient
- yea
rs%
Inci
denc
e/10
00 p
atie
nt- y
ears
0
10
20
30
40
50
60
<6 6-<7 7-<8 8-<9 9-<10 10+
Updated HbA1C (%)
Myocardialinfarction
Microvasculardisease
0
10
20
30
40
50
60
<6 6-<7 7-<8 8-<9 9-<10 10+
Updated HbA1C (%)
Myocardialinfarction
Microvasculardisease
UKPDS 35. BMJ 2000;321:405-12
EVERY 1% reduction in HBA1C
Reduced Risk*
1%
Deaths from diabetes
Heart attacks
Microvascular complications
Peripheral vascular disorders
*p<0.0001
Intervention to effect better control means fewer complications
-37%
-43%
-14%
-21%
UKPDS 35 BMJ 2000;321:405-412
Insulinothérapie (1)Chimie- Pharmacodynamie
Toutes les insulines actuellement disponibles sont biosynthétiques humaines
Toutes les insulines sont dosées à 100 UI / ml depuis 1991
La durée d’action peut être prolongée par cristallisation avec Zn ou fixation sur la protamine
Des variantes à action très rapide et courte ou très prolongée ont été développées
Seules les insulines à action rapide peuvent être administrées en IV (pompes…) : solution claire
Toutes les insulines peuvent être administrées SC ou IM
(pour les techniques d’injection, cfr cours de pharmacothérapie du diabète)
Insulinothérapie (2)
Insuline Glargine (LANTUSR)
Précautions : ne pas mélanger avec autres insulines (pH = 4.0), précipitation à pH 7.4 !
Effets secondaires : Effet IGF1 plus important que l‘insuline => risque de cancer ??
Contre-indications : grossesse
Associations fixes
Indications : problème de compliance
Pharmacocinétique : dépend de la proportion d’insuline et insuline isophane
MIXTARD 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 : total = 100 UI/ml
HUMULINER 20/80, 30/70, 50/50
et Aspart
injection SC
Insulinothérapie (3)
Insulines ultra rapides : HUMALOG (insuline lispro) et NOVORAPID (insuline aspart)
Insulines rapides : ACTRAPID, VELOSULINE, HUMAJECT REGULAR, HUMULIN REGULAR
Insulines intermédiaires : INSULATARD, MONOTARD, HUMAJECT NPH, HUMULINE NPH
Insulines lentes : ULTRATARD, LANTUS (insuline glargine), (insuline detemir)
Insuline inhalée : en développement (administration par inhalateur => absorption alvéolaire)
Insulinothérapie (4)Indications : diabète de type 1, diabète de type 2 insulino-requérant
diabète de type 2 si grossesse ou stress important (infection, chirurgie…)
Effets secondaires : hypoglycémie ! Toujours avoir du sucre sur soi + avis
allergie (rare), lipodystrophie au site d’injection
hypokaliémie dans ttt de l’acido-cétose diabétique si pas de compensation
Doses : début de ttt = 0.5-0.7 UI/kg, adapter selon besoins (glycémies, repas, exercice…)
schéma basal-prandial : 50% basale (2 x lente, 1x glargine ou pompe SC
50% prandiale (adapter la dose en fonction du repas)
schéma classique : anticipative (2x mélange)
=> adapter les repas et collations à la glycémie
Goodman & Gilman’s, Figure 61-5
Insulinothérapie (addendum)
Effet de l’insulinothérapie intensive sur la survie des patients hospitalisés en Soins Intensifs
Facteurs de risque et prévention du diabète de type 2
BMI
Cas
e/10
,000
p-y
r
0
20
40
60
Low Middle High
LowMiddle
High
Physical activity
LowMiddleHigh
BMI
Cas
e/10
,000
p-y
r
0
20
40
60
Low Middle High
LowMiddle
High
Physical activity
LowMiddleHigh
Incidence of diabetes in men by physical activity and BMI
Helmrich. NEJM 325:147-152
Preclinical state
Normal IGT
Clinical disease
Type 2Diabetes
DisabilityDeath
Complications
Complications
Primaryprevention
Secondaryintervention
Tertiaryintervention
Preclinical state
Normal IGT
Clinical disease
Type 2Diabetes
DisabilityDeath
Complications
Complications
Primaryprevention
Secondaryintervention
Tertiaryintervention
Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1349
Year
Probability of not having diabetes in 522 subjects with IGT and BMI = 31 (kg/m2)
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 5 64
Control
Risk Reduction 58%
Lifestyleintervention
Probability of not having diabetes in 522 subjects with IGT and BMI = 31 (kg/m2)
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 5 64
Control
Risk Reduction 58%
LifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleintervention
Efficacité démontrée de mesures hygiéno-diététiques telles que amaigrissement, régime alimentaire, exercice physique régulierMetformine et acarbose sont efficaces, mais moins que les mesures précitées
Traitement du diabète de type 2 : objectifs et médicaments
Preclinical state
Normal IGT
Clinical disease
Type 2Diabetes
DisabilityDeath
Complications
Complications
Primaryprevention
Secondaryintervention
Tertiaryintervention
Preclinical state
Normal IGT
Clinical disease
Type 2Diabetes
DisabilityDeath
Complications
Complications
Primaryprevention
Secondaryintervention
Tertiaryintervention
Première mesure si patient obèse : amaigrissementrégime alimentaireexercice physique régulier
Ensuite ttt médicamenteux
ADA (USA)1
IDF (Europe)2
AACE (USA)3
FPG (mmol/L)
< 6.7 (120)*
< 6.0 (110)*
< 6.0 (110)*
HbA1C (%)
< 7
< 6.5
< 6.5
Therapeutic targets
MAIS augmentation de la fréquence des hypoglycémies si on vise trop bas !
MOA AgentsInsulin
secretionSulphonylureas
Other insulinsecretagogues
Glucoseproduction
BiguanidesThiazolidinediones
Slow carbohydratedigestion
-α-glucosidaseinhibitors
Peripheral insulinsensitivity
Thiazolidinediones(biguanides)
Site of action
DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303
MOA AgentsInsulin
secretionSulphonylureas
Other insulinsecretagogues
Glucoseproduction
BiguanidesThiazolidinediones
Slow carbohydratedigestion
-α-glucosidaseinhibitors
Peripheral insulinsensitivity
Thiazolidinediones(biguanides)
Site of action
DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303
GLP-1(exenatide)
GLP-1(exenatide)
GLP-1(exenatide)
Sulfamidés hypoglycémiants (1)
DAONILR, EUGLUCONR, BEVORENR
GLIBENESER, MINIDIABR
DIAMICRONR, UNI DIAMICRONR
AMARYLLER
Chimie :
Acides faibles, semblables aux sulfamidés antibiotiques
=> allergies croisées !
Goodman & Gilman’s
Sulfamidés hypoglycémiants (2)Pharmacodynamie : (Cfr page suivante schéma cellule β)
Administration p.o., 20-30 min avant le repas
Liaison forte à l’albumine et autres protéines plasmatiques => interactions médicamenteuses
Métabolisme hépatique/élimination rénale
T1/2 ~ 4-36h, durée d’action 5-60h selon molécule
=> accumulation possible si insuffisance rénale et/ou hépatique, patients âgés
Dose dépend de l’efficacité de la molécule à fermer les canaux KATP
augmenter progressivement en fonction des résultats
Indications :
monothérapie : diabétique de type 2 maigre si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes
bithérapie : association possible avec metformin ou glitazone chez patient obèse
Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense
insuffisance rénale, surtout si longue durée d’action (glibenclamide)
Effets secondaires : hypoglycémie !
prise de poids, trouble gastro-intestinaux, allergie croisée, photosensibilité
rarement : ictère cholestatique, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose
risque cardio-vasculaire suite à la fermeture des canaux KATP du myocarde ?
interactions médicamenteuses :
risque accru d’hypoglycémie avec AINS, coumarines, éthanol, antibactériens (sulfamides),
β-bloquants…
Rang, Table 25.3
Glinides =répaglinide (NOVONORMR)natéglinide (STARLIXR)
pharmacodynamie : idem sulfamidés hypoglycémiants
métabolisme hépatique (CYP3A4)
pharmacocinétique : action plus rapide et plus courte
=> contrôle de l’hyperglycémie postprandiale par prise juste avant le repas (0.5-4 mg).
contre-indications : idem sulfamidés hypoglycémiants, insuffisance hépatique grave
avantage par rapport aux sulfamidés hypoglycémiants : moins d’hypoglycémies graves,
meilleure correction du défaut de sécrétion dans diabète de type 2 (première phase) ?
Modulation pharmacologique de la sécrétion d’insuline / Glinides
Exocytose
Sulfamidés hypoglycémiantsGlinides
diazoxide Antagonistes calciques
Interaction
répaglinide-gemfibrozil
[Répaglinide]
Hypoglycémies
Biguanides (1)Chimie : dérivés de la guanidine, seule la metformine est utilisée actuellement
(GLUCOPHAGER, METFORMAXR,
MERCK-METFORMINER…)
Pharmacodynamie : effet au niveau cellulaire encore mal compris (activation AMPK ?)
effets : diminution de la production hépatique de glucose => bénéfique sur FPG
perte de poids (inhibition de l’appétit…)
améliore l’utilisation du glucose par les tissus insulino-sensibles
pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques
diminution des TG et FFA plasmatiques
effet favorable sur la mortalité cardio-vasculaire (UKPDS)
Pharmacocinétique :
Administration p.o., T1/2 = 2-3h, peu-pas de liaison aux protéines plasmatiques
Elimination rénale, peu métabolisé => très peu d'interactions médicamenteuses
Dose : Efficacité croissante de 1-1.7 g/jour en 2-3 prises (compr à 500 ou 850 mg)
Indications :
monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes
bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou glitazone
Effets secondaires : pas de risque d’hypoglycémie ni de prise de poids
trouble gastro-intestinaux : moindre si prise avec les repas ou forme SR (slow release)
acidose lactique (attention aux AINS)
déficience en Vit B12 et acide folique si ttt long terme
Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense
alcoolisme, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique (risque d’acidose lactique ++)
Biguanides (2)
Effets bénéfiques de la metformine sur les complications micro et macrovasculairesdans le diabète de type 2
ACTOSR
15-30 mg/j p.o.
AVANDIAR
4-8 mg/j p.o.
(retiré du marché)
Chimie : différents des autres antidiabétiques
Pharmacocinétique :
Effets lents (1-2 mois)
Métabolisme hépatique (CYP3A4)
Pharmacodynamie : ligand activateur des récepteurs nucléaires PPARγ (graisse, muscle, foie)
effets : insulino-sensibilisateurs (diminuent HGP, augmentent utilisation du glucose)
prise de poids 1-4 kg (œdème périphériques + graisse sous-cutanée)
pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques
effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques ?
effet favorable sur le syndrome plurimétabolique ?
Glitazones (1)= thiazolidinediones
Chimie : pseudotétrasaccharide avec cyclitol unsaturé
Dose : 150-300 mg/j en 3 prises p.o.
Pharmacodynamie : ralentissement de la résorption intestinale du glucose
Indications : diabétique de type 2
Effets secondaires : troubles gastro-intestinaux (flatulences, diarrhée, douleurs abdominales…)
Contre-indications : grossesse, allaitement, affections intestinales
Indications :
monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques insuffisantes
et échec des autres ttt (usage très répandu aux USA, mais cher pour la SECU)
bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou metformine
association avec l’insulinothérapie déconseillée en Europe
(risque accru de décompensation cardiaque)
prévention du diabète de type 2 (ttt du syndrome plurimétabolique): à l’étude
Effets secondaires :
-rétention hydro-sodée suite à l'augmentation d'expression de ENaC dans tubes collecteurs
=> prise de poids, œdèmes périphériques, décompensation cardiaque (sensible à l'amiloride)
-hépatotoxicité => retrait de la troglitazone, attention avec les autres !
Interaction médicamenteuse avec les fibrates (gemfibrozil) => effets secondaires plus fréquents
Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense
insuffisance cardiaque ou hépatique
Glitazones (2)
Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (acarbose = GLUCOBAYR)
Chimie : peptide dérivé du proglucagon (cellules L intestinales)
très rapidement inactivé par la dipeptidyl peptidase IV (DPPIV).
exendine 4 (exenatide) = analogue plus stable isolé du lézard Gila Monster
Pharmacocinétique :
Injection SC => pic après 2-3h, retour aux valeurs de départ après ~8-10h
Pharmacodynamie : activation des récepteurs au GLP-1 (cellules β, SNC…)
effets : augmentent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (moins d'hypoglycémie)
effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques ?
(favoriseraient la néogenèse, la survie et la prolifération des cellules β).
ralentissent la vidange gastrique
inhibent la sécrétion de glucagon, donc la production hépatique de glucose
inhibent l'appétit (effet central) => perte de poids
=> réduction supplémentaire
de l'HbA1c d'environ 1%
Indications : exenatide approuvé par la FDA aux USA (Byetta)
en complément de la mono ou bithérapie (metformine +/- sulfonylurée) si celle-ci
ne permet pas d'atteindre l'objectif thérapeutique
injections SC dans l'heure qui précède le repas du matin et du soir
5-10 µg par injection (250 µg/ml solution, pH 4.5, stylo pour 1 mois de ttt)
Effets secondaires : Nausées-vomissements-diarrhée
Hypoglycémies légères, surtout si en association avec une sulfonylurée
Analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
Traitement du diabète de type 2 : efficacité
Time from randomisation (years)
Diet
Metformin
Med
ian
HbA
1C(%
)
Sulphonylurea
Insulin
6
7
8
9
0 2 4 6 8 10
HbA1C 6.5%(IDF & AACE goal value)
Diet
Metformin
Med
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HbA
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)
Sulphonylurea
Insulin
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9
0 2 4 6 8 10
HbA1C 6.5%(IDF & AACE goal value)
UKPDS Group. Lancet 1998;352:854-65
Patients achieving glycaemic targets
1New et al. Diabetologia 2000;43:836-43 2IRIS study. German Diabetes Meeting 2001
Ann
ual %
of p
atie
nts
achi
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g ta
rget
HbA1C
0
10
20
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40
50
60
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0
20
40
60
80
100
<6.5% <7.0% <7.5% <8.0%
Cum
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f pat
ient
s
< 7.0% < 9.0%
n=4575n=6544
Pre-UKPDS1
UK Salford Study 1993-8Post UKPDS2
German IRIS Study 2000
HbA1C HbA1C
0
10
20
30
40
50
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<6.5% <7.0% <7.5% <8.0%
Cum
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< 7.0% < 9.0%
n=4575n=6544
Pre-UKPDS1
UK Salford Study 1993-8Post UKPDS2
German IRIS Study 2000
HbA1C
Traitement du diabète de type 2 : algorithme
Choix des antidiabétiques oraux
Sulfonylurées
Metformin
Meglitinides
Glitazones= TZDs
Inhibiteursα-glucosidaseAcarbose, Miglitol,
Voglibose
RosiglitazonePioglitazone
Glipizide, Gliclazide, Glimepiride,Glibenclamide
RepaglinideNateglinide
exenatide
Analoguesdu GLP-1
Aim
Improved control
Diet, exercise, health education
Oral combinations
Insulin
Insulin plus oral agents
Sulphonylurea, metforminGlucosidase InhibitorsGlitinidesThiazolidinediones
(Intérêt de l’insuline glargine)
Exenatide
Recommended