Chapitre VIII : Les médicaments du pancréas endocrinesites-final.uclouvain.be/facm2/jonas/08-pancreas_endocrine.pdf · Définition et classification du diabète sucré ... Complications

Chapitre VIII : Les médicaments du pancréas endocrine

Homéostasie glucidique : principes généraux

Régulation hormonale de la glycémie

Régulation de la sécrétion de glucagon et effets principaux

Régulation de la sécrétion d’insuline et effets principaux

Glycémie et insulinémie postprandiales

Insuline : mécanisme d’action

Définition et classification du diabète sucré

Pathogénie du diabète de type 1

Pathogénie du diabète de type 2 (1)

Sécrétion d’insuline, sensibilité à l’insuline et tolérance au glucose


Complications chroniques du diabète (1)



Insulinothérapie (1)




Insulinothérapie (addendum)

Facteurs de risque et prévention du diabète de type 2

Traitement du diabète de type 2 : objectifs et médicaments

Sulfamidés hypoglycémiants (1)


Modulation pharmacologique de la sécrétion d’insuline / Glinides

Biguanides (1)

Biguanides (2)

Glitazones (1)= thiazolidinediones

Glitazones (2)

Analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

Traitement du diabète de type 2 : efficacité

Traitement du diabète de type 2 : algorithme

Hormones contre-régulatriceshyperglycémiantes

IGF-1

Hormoneshypoglycémiantes

Hormones du

pancréasendocrine Régulation rapide

Régulation lente

Homéostasie glucidique : principes généraux

GlycogénosynthèseGlycogénolyseNéoglucogenèse

Régulation hormonale de la glycémie

Symptômes de l’hypo et de l’hyperglycémie

Structure du glucagon : peptide de 29 acides aminés dérivé du proglucagonGlucagon chlorhydrate recombinant (GLUCAGENR) : 1 mg parentéral

Pharmacodynamie T1/2 = 3-6 minutesAgit sur des récepteurs couplés à l’adénylate cyclase (protéine Gs) => ↑AMP cycliqueEffets : cfr schéma

IndicationsHypoglycémie avec inconscience : 0.5-1 mg IM ou SC, puis glucose p.o. si conscientautre ttt : 10-15g glucose IV : ampoules de glucose hypertonique (4 g glucose/10 ml)

NB : les beta-bloquants peuvent favoriser les hypoglycémies et en masquer les symptômes

Effets secondaires : nausées, vomissement

NB : si hypoglycémie suite à une hypersécrétion d’insuline (tumeur, PHHI)ttt = inhibiteur de la sécrétion d’insuline : diazoxide (HYPERSTATR) ou octréotide

résection chirurgicale, pancréatectomie partielle => risque de diabète !

↑ production hépatique de glucose

↓ lipogenèse hépatique

↑β-oxydation des acides gras

↑ lipolyse dans le tissu adipeux

↑ glycémie

↑ corps cétoniques

↓ réserves de glycogène

↓ réserves de triglycérides

SomatostatineCellules α

glucagon

↓ glycémieActivité

orthosympathique

Activité

parasympathique

Insuline

-

↑ acides

aminés

Régulation de la sécrétion de glucagon et effets principaux

Modèle de la cellule β pancréatique : stimulation par les nutriments

↓ glycémie↓ acides gras plasmatiques↓ acides aminés plasmatiques ↑ réserves de glycogène↑ réserves de triglycérides↑ anabolisme

Exocytose

Régulation de la sécrétion d’insuline et effets principaux

↑ Acides gras

+

Somatostatine

-

GIP + GLP-1

↑ captation et utilisation du glucose↑ synthèse de glycogène↓ glycogénolyse↑ lipogenèse↓ lipolyse↑ captation des acides aminés↑ synthèse protéique

Effet incrétine : rôle des hormones intestinales GLP-1 et GIP

Prise déjeûner (530 kcal)sujets non diabétiques

Perfusion pancréas avecsolution 10 mM glucose

Le GLP-1 est synthétisé par les cellules L intestinales à partir du proglucagon.Le GIP est synthétisé par des cellules de la muqueuse duodéno-jéjunale.Ces deux hormones sont sécrétées lors des repas et sont responsables de l’effet “incrétine” = une

stimulation plus importante de la sécrétion d’insuline lorsque le glucose est administré par voieintraduodénale (I.d.) plutôt que par voie intraveineuse (I.v.)

L’exendine 9-39 est un peptide antagoniste des récepteurs au GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et au GIP (gastric inhibitory polypeptide ou glucose-dependent insulinotropic peptide).

Glycémie et insulinémie postprandiales

Insuline : mécanisme d’action

IRS insulin receptor substrate(adaptateur)

IRS2 KO

Wild Type

Time (min)

Classification des diabètes sucrés

OGTT

3.

Définition et classification du diabète sucré

Résulte de la destruction auto-immunitaire des cellules β=> carence progressive en insuline

=> insulinothérapie substitutivegreffe reins-pancréasgreffe d’îlots ?

Diabète de type 1

Le diagnostic se fait lorsque près de 70 % des cellules β ont déjà étédétruites

Pathogénie du diabète de type 1

Conséquences aiguës de la carence en insuline


DeFronzo R.A. (1988) Diabetes 37:667-687

Preclinical state

Normal IGT

Clinical disease

Type 2Diabetes

DisabilityDeath

Complications

Complications

Preclinical state

Normal IGT

Clinical disease

Type 2Diabetes

DisabilityDeath

Complications

Complications

5045403530252015105020-44 45-54 55-64 ≥65

Age (years)

% o

f pop

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5045403530252015105020-44 45-54 55-64 ≥65

Age (years)

% o

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ion

IGTUndiagnosedtype 2 diabetesDiagnosedtype 2 diabetes

IGTUndiagnosedtype 2 diabetesDiagnosedtype 2 diabetes

Harris (1997)Consultant. 37 Suppl:S9

Sécrétion d’insuline, sensibilité à l’insuline et tolérance au glucose

Kahn S.E. et al. Diabetes (1993) 42 : 1663-72

Si x AIRglucose = constant= Disposition Index

Bergman et al. Diabetes 51 (Suppl.1) S212-S220 (2002)

OGTT

R. Sinsha et al. (2002) NEJM 346, 802-810


Manifestations multiples de micro- et macro-angiopathieathérosclérose => infarctus myocarde

gangrène, ulcères => amputations…rétinopathie => prolifération vaisseau rétiniens, hémorrhagies

=> céciténéphropathie => microalbuminurie, protéinurie, insuffisance rénale

=> dialyse rénale, greffe de reinneuropathie => perte de sensibilité => mal perforant plantaire

hypoglycémies non perçues

Ces complications sont directement liées au degré d’hyperglycémie chronique=> importance d’un bon contrôle glycémique ! (HbA1c < 7%)



4,000

3,000

2,000

1,000

0

4

3

2

1

0

Num

ber o

f sub

ject

s

Rel

ativ

e ris

k

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202-hour plasma glucose (mmol/l)

Y=0.49594+0.13196 X4,000

3,000

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0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202-hour plasma glucose (mmol/l)

Y=0.49594+0.13196 X

Linear relationship between 2-hr plasma glucose and mortality

Panzram G. Diabetologia 1987;30:123-31

Reduction in life expectancy in type 2 diabetes (years)Age atDiagnosis

10/1515-1920-2930-3940-4950-5960-6970+

Marks & Krall1971

(17)16-1712-1410-11

8-96-74-5

-

Goodkin1975

272316111065-

Panzram &Zabel-Langhennig

1981

----

7-85-63-43

Age atDiagnosis

10/1515-1920-2930-3940-4950-5960-6970+

Marks & Krall1971

(17)16-1712-1410-11

8-96-74-5

-

Goodkin1975

272316111065-

Panzram &Zabel-Langhennig

1981

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7-85-63-43


% In

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0

10

20

30

40

50

60

<6 6-<7 7-<8 8-<9 9-<10 10+

Updated HbA1C (%)

Myocardialinfarction

Microvasculardisease

0

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20

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40

50

60

<6 6-<7 7-<8 8-<9 9-<10 10+

Updated HbA1C (%)

Myocardialinfarction

Microvasculardisease

UKPDS 35. BMJ 2000;321:405-12

EVERY 1% reduction in HBA1C

Reduced Risk*

1%

Deaths from diabetes

Heart attacks

Microvascular complications

Peripheral vascular disorders

*p<0.0001

Intervention to effect better control means fewer complications

-37%

-43%

-14%

-21%

UKPDS 35 BMJ 2000;321:405-412

Insulinothérapie (1)Chimie- Pharmacodynamie

Toutes les insulines actuellement disponibles sont biosynthétiques humaines

Toutes les insulines sont dosées à 100 UI / ml depuis 1991

La durée d’action peut être prolongée par cristallisation avec Zn ou fixation sur la protamine

Des variantes à action très rapide et courte ou très prolongée ont été développées

Seules les insulines à action rapide peuvent être administrées en IV (pompes…) : solution claire

Toutes les insulines peuvent être administrées SC ou IM

(pour les techniques d’injection, cfr cours de pharmacothérapie du diabète)


Insuline Glargine (LANTUSR)

Précautions : ne pas mélanger avec autres insulines (pH = 4.0), précipitation à pH 7.4 !

Effets secondaires : Effet IGF1 plus important que l‘insuline => risque de cancer ??

Contre-indications : grossesse

Associations fixes

Indications : problème de compliance

Pharmacocinétique : dépend de la proportion d’insuline et insuline isophane

MIXTARD 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 : total = 100 UI/ml

HUMULINER 20/80, 30/70, 50/50

et Aspart

injection SC


Insulines ultra rapides : HUMALOG (insuline lispro) et NOVORAPID (insuline aspart)

Insulines rapides : ACTRAPID, VELOSULINE, HUMAJECT REGULAR, HUMULIN REGULAR

Insulines intermédiaires : INSULATARD, MONOTARD, HUMAJECT NPH, HUMULINE NPH

Insulines lentes : ULTRATARD, LANTUS (insuline glargine), (insuline detemir)

Insuline inhalée : en développement (administration par inhalateur => absorption alvéolaire)

Insulinothérapie (4)Indications : diabète de type 1, diabète de type 2 insulino-requérant

diabète de type 2 si grossesse ou stress important (infection, chirurgie…)

Effets secondaires : hypoglycémie ! Toujours avoir du sucre sur soi + avis

allergie (rare), lipodystrophie au site d’injection

hypokaliémie dans ttt de l’acido-cétose diabétique si pas de compensation

Doses : début de ttt = 0.5-0.7 UI/kg, adapter selon besoins (glycémies, repas, exercice…)

schéma basal-prandial : 50% basale (2 x lente, 1x glargine ou pompe SC

50% prandiale (adapter la dose en fonction du repas)

schéma classique : anticipative (2x mélange)

=> adapter les repas et collations à la glycémie

Goodman & Gilman’s, Figure 61-5

Insulinothérapie (addendum)

Effet de l’insulinothérapie intensive sur la survie des patients hospitalisés en Soins Intensifs

Facteurs de risque et prévention du diabète de type 2

BMI

Cas

e/10

,000

p-y

r

0

20

40

60

Low Middle High

LowMiddle

High

Physical activity

LowMiddleHigh

BMI

Cas

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40

60

Low Middle High

LowMiddle

High

Physical activity

LowMiddleHigh

Incidence of diabetes in men by physical activity and BMI

Helmrich. NEJM 325:147-152

Preclinical state

Normal IGT

Clinical disease

Type 2Diabetes

DisabilityDeath

Complications

Complications

Primaryprevention

Secondaryintervention

Tertiaryintervention

Preclinical state

Normal IGT

Clinical disease

Type 2Diabetes

DisabilityDeath

Complications

Complications

Primaryprevention



Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1349

Year

Probability of not having diabetes in 522 subjects with IGT and BMI = 31 (kg/m2)

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 5 64

Control

Risk Reduction 58%

Lifestyleintervention

Probability of not having diabetes in 522 subjects with IGT and BMI = 31 (kg/m2)

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 5 64

Control

Risk Reduction 58%

LifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleintervention

Efficacité démontrée de mesures hygiéno-diététiques telles que amaigrissement, régime alimentaire, exercice physique régulierMetformine et acarbose sont efficaces, mais moins que les mesures précitées

Traitement du diabète de type 2 : objectifs et médicaments

Preclinical state

Normal IGT

Clinical disease

Type 2Diabetes

DisabilityDeath

Complications

Complications

Primaryprevention



Preclinical state

Normal IGT

Clinical disease

Type 2Diabetes

DisabilityDeath

Complications

Complications

Primaryprevention



Première mesure si patient obèse : amaigrissementrégime alimentaireexercice physique régulier

Ensuite ttt médicamenteux

ADA (USA)1

IDF (Europe)2

AACE (USA)3

FPG (mmol/L)

< 6.7 (120)*

< 6.0 (110)*

< 6.0 (110)*

HbA1C (%)

< 7

< 6.5

< 6.5

Therapeutic targets

MAIS augmentation de la fréquence des hypoglycémies si on vise trop bas !

MOA AgentsInsulin

secretionSulphonylureas

Other insulinsecretagogues

Glucoseproduction

BiguanidesThiazolidinediones

Slow carbohydratedigestion

-α-glucosidaseinhibitors

Peripheral insulinsensitivity

Thiazolidinediones(biguanides)

Site of action

DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303

MOA AgentsInsulin

secretionSulphonylureas

Other insulinsecretagogues

Glucoseproduction

BiguanidesThiazolidinediones

Slow carbohydratedigestion

-α-glucosidaseinhibitors

Peripheral insulinsensitivity

Thiazolidinediones(biguanides)

Site of action

DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303

GLP-1(exenatide)

GLP-1(exenatide)

GLP-1(exenatide)


DAONILR, EUGLUCONR, BEVORENR

GLIBENESER, MINIDIABR

DIAMICRONR, UNI DIAMICRONR

AMARYLLER

Chimie :

Acides faibles, semblables aux sulfamidés antibiotiques

=> allergies croisées !

Goodman & Gilman’s

Sulfamidés hypoglycémiants (2)Pharmacodynamie : (Cfr page suivante schéma cellule β)

Administration p.o., 20-30 min avant le repas

Liaison forte à l’albumine et autres protéines plasmatiques => interactions médicamenteuses

Métabolisme hépatique/élimination rénale

T1/2 ~ 4-36h, durée d’action 5-60h selon molécule

=> accumulation possible si insuffisance rénale et/ou hépatique, patients âgés

Dose dépend de l’efficacité de la molécule à fermer les canaux KATP

augmenter progressivement en fonction des résultats

Indications :

monothérapie : diabétique de type 2 maigre si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes

bithérapie : association possible avec metformin ou glitazone chez patient obèse

Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense

insuffisance rénale, surtout si longue durée d’action (glibenclamide)

Effets secondaires : hypoglycémie !

prise de poids, trouble gastro-intestinaux, allergie croisée, photosensibilité

rarement : ictère cholestatique, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose

risque cardio-vasculaire suite à la fermeture des canaux KATP du myocarde ?

interactions médicamenteuses :

risque accru d’hypoglycémie avec AINS, coumarines, éthanol, antibactériens (sulfamides),

β-bloquants…

Rang, Table 25.3

Glinides =répaglinide (NOVONORMR)natéglinide (STARLIXR)

pharmacodynamie : idem sulfamidés hypoglycémiants

métabolisme hépatique (CYP3A4)

pharmacocinétique : action plus rapide et plus courte

=> contrôle de l’hyperglycémie postprandiale par prise juste avant le repas (0.5-4 mg).

contre-indications : idem sulfamidés hypoglycémiants, insuffisance hépatique grave

avantage par rapport aux sulfamidés hypoglycémiants : moins d’hypoglycémies graves,

meilleure correction du défaut de sécrétion dans diabète de type 2 (première phase) ?

Modulation pharmacologique de la sécrétion d’insuline / Glinides

Exocytose

Sulfamidés hypoglycémiantsGlinides

diazoxide Antagonistes calciques

Interaction

répaglinide-gemfibrozil

[Répaglinide]

Hypoglycémies

Biguanides (1)Chimie : dérivés de la guanidine, seule la metformine est utilisée actuellement

(GLUCOPHAGER, METFORMAXR,

MERCK-METFORMINER…)

Pharmacodynamie : effet au niveau cellulaire encore mal compris (activation AMPK ?)

effets : diminution de la production hépatique de glucose => bénéfique sur FPG

perte de poids (inhibition de l’appétit…)

améliore l’utilisation du glucose par les tissus insulino-sensibles

pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques

diminution des TG et FFA plasmatiques

effet favorable sur la mortalité cardio-vasculaire (UKPDS)

Pharmacocinétique :

Administration p.o., T1/2 = 2-3h, peu-pas de liaison aux protéines plasmatiques

Elimination rénale, peu métabolisé => très peu d'interactions médicamenteuses

Dose : Efficacité croissante de 1-1.7 g/jour en 2-3 prises (compr à 500 ou 850 mg)

Indications :

monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes

bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou glitazone

Effets secondaires : pas de risque d’hypoglycémie ni de prise de poids

trouble gastro-intestinaux : moindre si prise avec les repas ou forme SR (slow release)

acidose lactique (attention aux AINS)

déficience en Vit B12 et acide folique si ttt long terme


alcoolisme, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique (risque d’acidose lactique ++)

Biguanides (2)

Effets bénéfiques de la metformine sur les complications micro et macrovasculairesdans le diabète de type 2

ACTOSR

15-30 mg/j p.o.

AVANDIAR

4-8 mg/j p.o.

(retiré du marché)

Chimie : différents des autres antidiabétiques


Effets lents (1-2 mois)

Métabolisme hépatique (CYP3A4)

Pharmacodynamie : ligand activateur des récepteurs nucléaires PPARγ (graisse, muscle, foie)

effets : insulino-sensibilisateurs (diminuent HGP, augmentent utilisation du glucose)

prise de poids 1-4 kg (œdème périphériques + graisse sous-cutanée)

pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques

effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques ?

effet favorable sur le syndrome plurimétabolique ?

Glitazones (1)= thiazolidinediones

Chimie : pseudotétrasaccharide avec cyclitol unsaturé

Dose : 150-300 mg/j en 3 prises p.o.

Pharmacodynamie : ralentissement de la résorption intestinale du glucose

Indications : diabétique de type 2

Effets secondaires : troubles gastro-intestinaux (flatulences, diarrhée, douleurs abdominales…)

Contre-indications : grossesse, allaitement, affections intestinales

Indications :

monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques insuffisantes

et échec des autres ttt (usage très répandu aux USA, mais cher pour la SECU)

bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou metformine

association avec l’insulinothérapie déconseillée en Europe

(risque accru de décompensation cardiaque)

prévention du diabète de type 2 (ttt du syndrome plurimétabolique): à l’étude

Effets secondaires :

-rétention hydro-sodée suite à l'augmentation d'expression de ENaC dans tubes collecteurs

=> prise de poids, œdèmes périphériques, décompensation cardiaque (sensible à l'amiloride)

-hépatotoxicité => retrait de la troglitazone, attention avec les autres !

Interaction médicamenteuse avec les fibrates (gemfibrozil) => effets secondaires plus fréquents


insuffisance cardiaque ou hépatique

Glitazones (2)

Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (acarbose = GLUCOBAYR)

Chimie : peptide dérivé du proglucagon (cellules L intestinales)

très rapidement inactivé par la dipeptidyl peptidase IV (DPPIV).

exendine 4 (exenatide) = analogue plus stable isolé du lézard Gila Monster


Injection SC => pic après 2-3h, retour aux valeurs de départ après ~8-10h

Pharmacodynamie : activation des récepteurs au GLP-1 (cellules β, SNC…)

effets : augmentent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (moins d'hypoglycémie)

effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques ?

(favoriseraient la néogenèse, la survie et la prolifération des cellules β).

ralentissent la vidange gastrique

inhibent la sécrétion de glucagon, donc la production hépatique de glucose

inhibent l'appétit (effet central) => perte de poids

=> réduction supplémentaire

de l'HbA1c d'environ 1%

Indications : exenatide approuvé par la FDA aux USA (Byetta)

en complément de la mono ou bithérapie (metformine +/- sulfonylurée) si celle-ci

ne permet pas d'atteindre l'objectif thérapeutique

injections SC dans l'heure qui précède le repas du matin et du soir

5-10 µg par injection (250 µg/ml solution, pH 4.5, stylo pour 1 mois de ttt)

Effets secondaires : Nausées-vomissements-diarrhée

Hypoglycémies légères, surtout si en association avec une sulfonylurée

Analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

Traitement du diabète de type 2 : efficacité

Time from randomisation (years)

Diet

Metformin

Med

ian

HbA

1C(%

)

Sulphonylurea

Insulin

6

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0 2 4 6 8 10

HbA1C 6.5%(IDF & AACE goal value)

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HbA1C 6.5%(IDF & AACE goal value)

UKPDS Group. Lancet 1998;352:854-65

Patients achieving glycaemic targets

1New et al. Diabetologia 2000;43:836-43 2IRIS study. German Diabetes Meeting 2001

Ann

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<6.5% <7.0% <7.5% <8.0%

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< 7.0% < 9.0%

n=4575n=6544

Pre-UKPDS1

UK Salford Study 1993-8Post UKPDS2

German IRIS Study 2000

HbA1C HbA1C

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Pre-UKPDS1

UK Salford Study 1993-8Post UKPDS2

German IRIS Study 2000

HbA1C

Traitement du diabète de type 2 : algorithme

Choix des antidiabétiques oraux

Sulfonylurées

Metformin

Meglitinides

Glitazones= TZDs

Inhibiteursα-glucosidaseAcarbose, Miglitol,

Voglibose

RosiglitazonePioglitazone

Glipizide, Gliclazide, Glimepiride,Glibenclamide

RepaglinideNateglinide

exenatide

Analoguesdu GLP-1

Aim

Improved control

Diet, exercise, health education

Oral combinations

Insulin

Insulin plus oral agents

Sulphonylurea, metforminGlucosidase InhibitorsGlitinidesThiazolidinediones

(Intérêt de l’insuline glargine)

Exenatide

Documents

Chapitre VIII : Les médicaments du pancréas endocrinesites-final.uclouvain.be/facm2/jonas/08-pancreas_endocrine.pdf · Définition et classification du diabète sucré ... Complications