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Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV
STARTMRK GS-US-236-0102 SINGLE
Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18
Schéma de l’étude
Objectif– Non infériorité de DTG à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter,
analyse snapshot (test de significativité unilatéral à 2,5 %, borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = -10 %, puissance 90 %)
DTG 50 mg + ABC/3TC FDC QD
TDF/FTC/EFV placebo
TDF/FTC/EFV QD
DTG placebo + ABC/3TC placebo
Randomisation*1 : 1
Double aveugle
> 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 1 000 c/ml
Pas de restriction sur CD4Ag HBs négatif
Pas de résistance au génotype
HLA-B*5701 négatif
* Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< ou > 100 000 c/ml) et CD4/mm3 (< ou > 200) à l’inclusion
n = 422
n = 422
S96 S144
SINGLE
En ouvert
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
DTG + ABC/3TCn = 414
TDF/FTC/EFVn = 419
Age médian, années 36 35
Femmes 16 % 15 %
ARN VIH (log10 c/ml), médiane 4,67 4,70
ARN VIH > 100 000 c/ml 32 % 31 %
CD4/mm3, médiane 335 339
CD4 < 200/mm3 14 % 15 %
Coinfection VHC 7 % 7 %
Interruption avant S48 51 (12,3 %) 84 (20,0 %)
Pour manque d’efficacité n = 14 n = 13
Pour événement indésirable n = 10 n = 42
Perdu de vue n = 14 n = 9
Déviation protocole / Retrait consentement n = 7 / n = 5 n = 7 / n = 11
Caractéristiques à l’inclusion et disposition des patients
Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18SINGLE
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
Réponse au traitement à S48
Augmentation moyenne ajustée CD4/mm3 à S48 :+ 267 pour DTG + ABC/3TC+ 208 pour TDF/FTC/EFV (p < 0,001)
ARN VIH < 50 c/ml
Les différences en terme de taux de suppression virologique étaient également observées pour les divers sous-groupes de patients : âge, sexe, race, et ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion
25
50
100
75
87,9
80,7
Différence ajustée(IC 95 %) = 7 % (2 ; 12)
89,881,3
Différence ajustée(IC 95 %) = 9 % (4 ; 13)
ITT, snapshot Per protocole
DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFVAnalyse principale%
0
Supériorité de DTG + ABC/3TC
Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
SINGLE
ARN VIH < 50 c/ml à S48 selon les facteurs de stratification
Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18SINGLE
DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFV
ARN VIH à l’inclusion Nombre de patients avec réponse / Nombre évalués
≤ 100 000 c/ml 253/280 (90,4 %) 238/288 (82,6 %)
> 100 000 c/ml 111/134 (82,8 %) 100/131 (76,3 %)
CD4 à l’inclusion
> 200/mm3 319/357 (89,4 %) 290/357 (81,2 %)
< 200/mm3 45/57 (78,9 %) 48/62 (77,4 %)
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
Réponse au traitement à S96
SINGLE
ARN VIH < 50 c/ml (ITT, snapshot)
Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543
0
20
40
60
100
0 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96
Différence ajustée à S96 (IC 95 %) :+ 8,0 % (+ 2,3 % ; + 13,8 %) ; p = 0,006
DTG : 80 %
EFV : 72 %
Semaines
%
DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFV
80
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
Définition échec virologique– 2 ARN VIH consécutifs > 50 c/ml, à ou après S24
Critères pour évaluation de la résistance– Tous les échecs virologiques– Génotype de la TI et de l’intégrase sur le 1er prélèvement de l’échec virologique
DTG + ABC/3TC , n = 414 TDF/FTC/EFV, n = 419
J0-S48 S48-S96 S0-S48 S48-S96
Echec virologique 18 (4,3 %) 7 17 (4,1 %) 8
Génotype de l’intégrase à l’inclusion et lors de l’échec virologique
7 - 7 -
Emergence de mutations de résistance II 0* 0 0 0
Génotype de la TI à l’inclusion et lors de l’échec virologique
9 - 9 -
Emergence de mutations de résistance INTIEmergence de mutations de résistance INNTI
00
00
1 (K65R)4**
02***
* E157Q/P (polymorphisme) chez 1 patient sans modification du phénotype** n = 1 avec K101E, n = 1 avec K103N, n = 1 avec G190A, n = 1 avec K103N + G190A ; **** n = 2 avec K103K/N
Données de résistance
Walmsley S, ICAAC 2012, Abs.H556b ; Walmsley S. NEJM 2013;369:807-18 ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543SINGLE
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFVEvénement indésirable conduisant à l’arrêt du traitement 10 (2,4 %) 42 (10,0 %)
Trouble psychiatrique, n 2 15
Troubles système nerveux, n 0 13
Trouble cutané et sous-cutané, n 2 8
Trouble gastro-intestinal, n 0 8
Trouble général et problème administratif, n 0 7
Evénement indésirable de grade 2-4 chez > 3 % dans 1 groupe
Bronchite 2 % 3 %
Diarrhée 5 % 4 %
Nausées 2 % 3 %
Insomnie 4 % 4 %
Anxiété 2 % 3 %
Dépression 2 % 3 %
Céphalées 3 % 3 %
Vertiges < 1 % 5 %
Rash 1 % 5 %
Elévation grade 2-4 des ALAT 2 % 5 %
Elévation grade 2-4 des ASAT 2 % 5 %
Evénements indésirables et anomalies biologiques à S48
Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18SINGLE
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18
Insomnie plus fréquente dans le groupe DTG (15 % vs 10 %)
Evénements indésirables graves liés au traitement à S48– DTG + ABC/3TC, n = 1
• Suspicion d’hypersensibilité médicamenteuse
– TDF/FTC/EFV, n = 8• Evénement psychiatrique, n = 4• Hypersensibilité médicamenteuse, n = 2• Accident vasculaire cérébral, n = 1• Insuffisance rénale, n = 1
Modification moyenne créatinine à S48 sous DTG : + 0,12 à 0,15 mg/dl (10,56 à 13,2 mmol/l), pic à S2, puis stable
SINGLE
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
Conclusion– Au cours des 48 premières semaines de traitement, DTG + ABC/3TC
QD avait un meilleur profil de tolérance et était supérieur à TDF/FTC/EFV pour la première ligne de traitement antirétroviral
• La réponse virologique supérieure avec DTG + ABC/3TC était vue également dans les principaux sous-groupes démographiques et dans les 2 strates de charge virale, basses et élevées à l’inclusion
• Réponse CD4 statistiquement supérieure pour DTG + ABC/3TC• Supériorité virologique de DTG + ABC/3TC confirmée à S96
– Pas de mutation majeure aux inhibiteurs d’intégrase sous DTG au cours des 96 semaines
– Plus faible taux d’arrêt pour événement indésirable avec DTG : 2 % vs 10 %
– Significativement moins de rash et d’évènements indésirables neuro-psychiatriques avec DTG + ABC/3TC
• A l’exception des insomnies (15 % vs 10 %)
Walmsley S. NEJM 2013;369:807-18 ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543SINGLE
Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD
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