Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV STARTMRK GS-US-236-0102 SINGLE

Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV

STARTMRK GS-US-236-0102 SINGLE

Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18

Schéma de l’étude

Objectif– Non infériorité de DTG à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter,

analyse snapshot (test de significativité unilatéral à 2,5 %, borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = -10 %, puissance 90 %)

DTG 50 mg + ABC/3TC FDC QD

TDF/FTC/EFV placebo

TDF/FTC/EFV QD

DTG placebo + ABC/3TC placebo

Randomisation*1 : 1

Double aveugle

> 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 1 000 c/ml

Pas de restriction sur CD4Ag HBs négatif

Pas de résistance au génotype

HLA-B*5701 négatif

* Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< ou > 100 000 c/ml) et CD4/mm3 (< ou > 200) à l’inclusion

n = 422

n = 422

S96 S144

SINGLE

En ouvert

Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

DTG + ABC/3TCn = 414

TDF/FTC/EFVn = 419

Age médian, années 36 35

Femmes 16 % 15 %

ARN VIH (log10 c/ml), médiane 4,67 4,70

ARN VIH > 100 000 c/ml 32 % 31 %

CD4/mm3, médiane 335 339

CD4 < 200/mm3 14 % 15 %

Coinfection VHC 7 % 7 %

Interruption avant S48 51 (12,3 %) 84 (20,0 %)

Pour manque d’efficacité n = 14 n = 13

Pour événement indésirable n = 10 n = 42

Perdu de vue n = 14 n = 9

Déviation protocole / Retrait consentement n = 7 / n = 5 n = 7 / n = 11

Caractéristiques à l’inclusion et disposition des patients

Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18SINGLE


Réponse au traitement à S48

Augmentation moyenne ajustée CD4/mm3 à S48 :+ 267 pour DTG + ABC/3TC+ 208 pour TDF/FTC/EFV (p < 0,001)

ARN VIH < 50 c/ml

Les différences en terme de taux de suppression virologique étaient également observées pour les divers sous-groupes de patients : âge, sexe, race, et ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion

25

50

100

75

87,9

80,7

Différence ajustée(IC 95 %) = 7 % (2 ; 12)

89,881,3

Différence ajustée(IC 95 %) = 9 % (4 ; 13)

ITT, snapshot Per protocole

DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFVAnalyse principale%

0

Supériorité de DTG + ABC/3TC

Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18


SINGLE

ARN VIH < 50 c/ml à S48 selon les facteurs de stratification


DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFV

ARN VIH à l’inclusion Nombre de patients avec réponse / Nombre évalués

≤ 100 000 c/ml 253/280 (90,4 %) 238/288 (82,6 %)

> 100 000 c/ml 111/134 (82,8 %) 100/131 (76,3 %)

CD4 à l’inclusion

> 200/mm3 319/357 (89,4 %) 290/357 (81,2 %)

< 200/mm3 45/57 (78,9 %) 48/62 (77,4 %)


Réponse au traitement à S96

SINGLE

ARN VIH < 50 c/ml (ITT, snapshot)

Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543

0

20

40

60

100

0 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96

Différence ajustée à S96 (IC 95 %) :+ 8,0 % (+ 2,3 % ; + 13,8 %) ; p = 0,006

DTG : 80 %

EFV : 72 %

Semaines

%

DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFV

80


Définition échec virologique– 2 ARN VIH consécutifs > 50 c/ml, à ou après S24

Critères pour évaluation de la résistance– Tous les échecs virologiques– Génotype de la TI et de l’intégrase sur le 1er prélèvement de l’échec virologique

DTG + ABC/3TC , n = 414 TDF/FTC/EFV, n = 419

J0-S48 S48-S96 S0-S48 S48-S96

Echec virologique 18 (4,3 %) 7 17 (4,1 %) 8

Génotype de l’intégrase à l’inclusion et lors de l’échec virologique

7 - 7 -

Emergence de mutations de résistance II 0* 0 0 0

Génotype de la TI à l’inclusion et lors de l’échec virologique

9 - 9 -

Emergence de mutations de résistance INTIEmergence de mutations de résistance INNTI

00

00

1 (K65R)4**

02***

* E157Q/P (polymorphisme) chez 1 patient sans modification du phénotype** n = 1 avec K101E, n = 1 avec K103N, n = 1 avec G190A, n = 1 avec K103N + G190A ; **** n = 2 avec K103K/N

Données de résistance

Walmsley S, ICAAC 2012, Abs.H556b ; Walmsley S. NEJM 2013;369:807-18 ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543SINGLE


DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFVEvénement indésirable conduisant à l’arrêt du traitement 10 (2,4 %) 42 (10,0 %)

Trouble psychiatrique, n 2 15

Troubles système nerveux, n 0 13

Trouble cutané et sous-cutané, n 2 8

Trouble gastro-intestinal, n 0 8

Trouble général et problème administratif, n 0 7

Evénement indésirable de grade 2-4 chez > 3 % dans 1 groupe

Bronchite 2 % 3 %

Diarrhée 5 % 4 %

Nausées 2 % 3 %

Insomnie 4 % 4 %

Anxiété 2 % 3 %

Dépression 2 % 3 %

Céphalées 3 % 3 %

Vertiges < 1 % 5 %

Rash 1 % 5 %

Elévation grade 2-4 des ALAT 2 % 5 %

Elévation grade 2-4 des ASAT 2 % 5 %

Evénements indésirables et anomalies biologiques à S48



Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18

Insomnie plus fréquente dans le groupe DTG (15 % vs 10 %)

Evénements indésirables graves liés au traitement à S48– DTG + ABC/3TC, n = 1

• Suspicion d’hypersensibilité médicamenteuse

– TDF/FTC/EFV, n = 8• Evénement psychiatrique, n = 4• Hypersensibilité médicamenteuse, n = 2• Accident vasculaire cérébral, n = 1• Insuffisance rénale, n = 1

Modification moyenne créatinine à S48 sous DTG : + 0,12 à 0,15 mg/dl (10,56 à 13,2 mmol/l), pic à S2, puis stable

SINGLE


Conclusion– Au cours des 48 premières semaines de traitement, DTG + ABC/3TC

QD avait un meilleur profil de tolérance et était supérieur à TDF/FTC/EFV pour la première ligne de traitement antirétroviral

• La réponse virologique supérieure avec DTG + ABC/3TC était vue également dans les principaux sous-groupes démographiques et dans les 2 strates de charge virale, basses et élevées à l’inclusion

• Réponse CD4 statistiquement supérieure pour DTG + ABC/3TC• Supériorité virologique de DTG + ABC/3TC confirmée à S96

– Pas de mutation majeure aux inhibiteurs d’intégrase sous DTG au cours des 96 semaines

– Plus faible taux d’arrêt pour événement indésirable avec DTG : 2 % vs 10 %

– Significativement moins de rash et d’évènements indésirables neuro-psychiatriques avec DTG + ABC/3TC

• A l’exception des insomnies (15 % vs 10 %)

Walmsley S. NEJM 2013;369:807-18 ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543SINGLE


Documents

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