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15èmes Actualités « Pharmacologiques » et
Conséquences Pratiques sur le VIH
Dr Gilles PEYTAVIN PharmD PhD
CHU X Bichat-Cl Bernard
Paris - France
Maison de la RATP - Espace du Centenaire - Paris (20 Mars 2018)
Déclaration Publique d’intérêts pour 2018
L’auteur de cette présentation a reçu des subventions pour participations à
des conférences scientifiques, des formations continues, des honoraires
pour des travaux d’expertise et bourses de recherches de différentes firmes
pharmaceutiques : Bristol-Myers-Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck,
et ViiV Healthcare et de l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les
Hépatites.
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Plan
• Inhibiteurs d’intégrase
• Pénétration dans les compartiments
• Interactions médicamenteuses
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Pozniak A, EACS 2017 speal session
Initiation du traitement ARV chez les adultesAssociations recommandées (EACS oct 2017 V9.0)
Association Précautions
2 INTI + 1 inhibiteur d’intégrase
ABC/3TC/DTG • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être
pris à distance (> 6 h avant ou 2 h après)
• DTG 50 mg 2 fois/j si rifampicine TAF (ou TDF)/FTC + DTG
TAF (ou TDF)/FTC/EVG/c • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être
pris à distance (> 6 h avant ou 2 h après)
• Prise avec aliments
TAF (ou TDF)/FTC + RAL • Co-administration d’antiacides contenant Al ou Mg non
recommandée
• RAL 400 ou 800 mg 2 fois/j avec rifampicine
2 INTI + 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
TAF (ou TDF)/FTC/RPV • Seulement si CD4 > 200/mm3 et CV < 100 000 c/ml
• IPP contre-indiqués
• Antagonistes H2 à prendre 12h avant ou 4h après
• Prise avec aliments
2 INTI + 1 inhibiteur de protéase boosté (par cobicistat ou ritonavir)
TAF (ou TDF)/FTC + DRV/c (ou/r) • Surveillance si allergie sulfonamide connue
Situation de la classe des INSTI parmi les ARV
• Induction : 1ère ligne
• Traitement immédiat
• « Single Tablet Regimen » (Triumeq®, Stribild®, Genvoya®, Biktarvy®)
• QD = simplicité
• Peu d’interactions (excepté , Stribild®, Genvoya®)
• Maintenance :
• Switch, simplification ou allègement
• Compatibilité avec :
• Autres ARV
• Co-médications
• QD = simplicité
• Peu d’interactions (excepté , Stribild®, Genvoya®)
• Prophylaxie(s)
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Bictégravir : pharmacologie clinique (2)
Zhang H, CROI 2017, Abs. 40
Résultats des études d’interactions avec BIC (Δ ASC BIC, %)
Aucune interaction avec midazolam, norgestimate, ethinyloestradiol, lédipasvir, sofosbuvir*Administration de BIC à jeun 2h avant les cations divalents (antiacides), l’exposition plasmatique de BIC diminue de 13 %
0
-50
-100
0
100
200
400 BIC victime
61-71 %BIC victime
310 %
BIC victime
38 %
BIC victime
75 %
Inhibiteurs
du CYP3A4
(voriconazole
et DRV/c)
Inhibiteurs
du CYP3A4
et UGT1A1
(ATV et ATV/c)
Inducteurs
du CYP3A4
et UGT1A1
et P-gP (RFP)
Inducteurs
du CYP3A4
et P-gP (RFB)
Metformine
victime
39 %
Inhibiteur
d’OCT2
et MATE1
(metformine)
BIC victime
52 %
Chélation
2h après cations
divalents
(antiacides)*
Rapports des moyennes géométriques (ASC24h) de DOR + médicament testé/DOR
Yee KL, IWPHHT 2015, Abs. O-5 ; Yee KL, CROI 2015, Abs. 521 ; Anderson MS, IWCPHHT 2015, Abs. P58 ; Anderson MS, IWCPHHT 2015, Abs. P59 ;
Anderson MS, IWCPHHT 2015, Abs. P60 ; Khalilieh S, ICAAC 2015, Abs. H-777 ; Anderson MS, ICAAC 2013, Abs. H-1462; Khalilieh S, CROI 2016 Abs. 456 ;
Khalilieh S, IAS 2017 Abs. MOPEB0334 ; Khalilieh S, EACS 2017 Abs.PE10/14
Influence des co-médications sur la PK de doravirine
0,8 à 1,25 : sans effet
(bioéquivalence satisfaite)
Efavirenz
Dolutégravir
Ritonavir
Ethynyloestradiol
Lévonorgestrel
Atorvastatine
Ketoconazole
Ténofovir
Rifampicine
Rifabutine
Aluminium/Magnésium
(suspension antiacide)
Pantoprazole
Méthadone
0 0,5 1 21,5 2,5 3 3,5 4
DOR DOR
- DOR 100 mg qd en VO
- Pas d’interaction avec les IPP/antiacides
- Substrat mais ni inhibiteur ni inducteur
des CYP450 et P-gp
- Fixation protéines plasmatiques 76 %
- Pas de contrainte alimentaire
Pozniak A, EACS updated 2019 ?
Initiation du traitement ARV chez les adultesAssociations recommandées (EACS updated 2019 ?)
Association Précautions
2 INTI + 1 inhibiteur d’intégrase
BIC/FTC/TAF • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être pris à
distance (> 6 h avant ou 2 h après)
• BIC contre-indiqué si rifampicine
ABC/3TC/DTG • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être pris à
distance (> 6 h avant ou 2 h après)
• DTG 50 mg 2 fois/j si rifampicine TAF (ou TDF)/FTC + DTG
TAF (ou TDF)/FTC/EVG/c • Antiacides contenant Al/Ca/Mg ou multivitamines doivent être pris à
distance (> 6 h avant ou 2 h après)
• Prise avec aliments
TAF (ou TDF)/FTC + RAL • Co-administration d’antiacides contenant Al ou Mg non recommandée
• RAL 400 ou 800 mg 2 fois/j avec rifampicine
2 INTI + 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
DOR/3TC/TDF • DOR contre-indiqué si rifampicine
TAF (ou TDF)/FTC/RPV • Seulement si CD4 > 200/mm3 et CV < 100 000 c/ml
• IPP contre-indiqués
• Antagonistes H2 à prendre 12h avant ou 4h après
• Prise avec aliments
2 INTI + 1 inhibiteur de protéase boosté (par cobicistat ou ritonavir)
TAF (ou TDF)/FTC + DRV/c (ou/r) • Surveillance si allergie sulfonamide connue
Puissance virologique comparée des ARV en monothérapie de courte durée (10-14 jours)
1. Lalezari J, IAS 2009, Abs. TUAB105; 2. Markowitz M, JAIDS 2006; 3. De Jesus E, JAIDS 2006; 4. Sankatsing, AIDS 2003; 5. Kilby JM,
AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 6. Murphy RL, AIDS 2001; 7. Fätkenheuer G, Nat Med 2005; 8. Eron JJ, NEJM, 1995; 9. Ruane PJ,
JAIDS 2013; Schürmann D, AIDS, 2016; 11. Gallant JE, JAIDS 2017, 12. Friedman E. CROI 2016, Abs. 437LB.
- 2,03
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
De
lta
de
CV
J0
-Jx
(lo
g10
c/m
l)
50
mg
QD
+ R
TV
90
0 m
g B
ID
10
0 m
g B
ID
40
0 m
g B
ID +
RT
V
30
0 m
g B
ID
300 m
g B
ID
- 1,70
- 1,99-1,96 - 1,85
- 1,42
- 1,19
- 0,52
50
mg
QD
40
0 m
g B
ID
Autres Antirétroviraux
- 2,46
Inhibiteurs d’intégrase
10
0 m
g B
ID
- 0,97
- 1,46
25
mg
QD
30
0 m
g Q
D
- 1,372
5 m
g Q
D
10
0 m
g Q
D
- 2,43
- 1,78
10
mg
QD
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Caractéristiques PK comparées des anti-intégrases
GS-9883
Bictégravir (2G)
DTG (2G) EVG/c (1G) RAL (1G)
Solution Sans « booster » mais
interactions et Facilité
(STR)
Sans « booster » mais
interactions et Facilité (STR)
Facilité (STR)
« booster » + interaction
Sans booster et sans
interaction
Doses de l’AMM
50 mg QD 50 mg QD (VIH sauvage d'INI)
50 mg BID (VIH résistants à
INI)
85-150 mg QD potentialisé
par 150 mg de Cobicistat
400 mg BID
1200 mg QD
Relation PK-PD Oui (C24h) Oui (C24h) Oui (C24h) Oui (C12h)
t1/2 ~18 heures ~14 heures ~9,5 heures ~9 heures
Variabilité
PK
Faible à modérée
CV inter et intra (~ 20 - 40 %)
Faible à modérée
CV Inter (41 %)
Élevée CV Inter (212 %)
et Intra (122 %)
Effet des
aliments
Prise avec des aliments
pour l’ASC
Aucune restriction alimentaire
sauf si résistance aux INI,
Prise avec des aliments
pour l’ASC
Prise avec des aliments
pour l’ASC
Aucune restriction
alimentaire, mais
les lipides l'absorption
et variabilité PK
Liaison aux
protéines
Élevée : ≥ 99,75 % Élevée : ≥ 98,9 % Élevée : 98 à 99 % Modérée : 83 %
Métabolisme
et excrétion
UGT1A1 (voie majeure)
CYP3A (voie mineure)
élimination rénale < 1 %
UGT1A1 (voie majeure)
CYP3A (voie mineure)
élimination rénale < 1 %
CYP3A (voie majeure),
UGT1A1/3 (voie mineure),
élimination rénale 6,7 %
UGT1A1
élimination rénale ~9 %
Valeur des Cmin
aux doses AMM
C24h après 50 mg QD :
2053 ng/mL (48 %)
C24h après 50 mg
- QD : 1 110 +/- 511 ng/mL
- BID : 2 120 +/- 996 ng/mL
C24h après 150/150 mg
EVG/c QD
≈ 450 +/- 260 ng/mL
C12h après 400 mg BID
≈ 63 ng/ml (29-118)
Valeur Cible > 1000 ng/mL > 200 ng/mL > 15 ng/mLG Peytavin – ACP – 14 mars 2017
Quel traitement ARV « immédiat » ?
ABC/3TC/DTG
(600/300/50 mg qd)
(Triumeq®)
• HLAB51*01 (-)
• VHB (-)
• Pas de résistance à baseline
• PK DDI :
• Créatinine
• Cations divalents
• Metformine
• Pas de «booster» (RTV ou Cobi)
BIC/FTC/TAF
(50/200/25 mg qd)
(Biktarvy®)
• HLAB51*01 (-)
• VHB (-)
• Pas de résistance à baseline
• PK DDI :
• Créatinine
• Cations divalents
• Metformine
• Pas de « booster » (RTV ou Cobi)
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Traitement différé de
2-3 semaines
Traitement possible
de jour même
Rationnel pharmacologique à la PrEP locale ou orale à la demande (2)
Kashuba A, IAS 2017, Abs. MOSY0302 et MOSY0802
Tractus génital
féminin
Tissu colorectalInhibiteurs
de CCR5 INI INNTI IN(t)TI IP/r1 000
100
10
1
0,1
0,01
MVC (27)
RAL (150)
ETR (8)
TFV (46)
FTC (2,6)
RTV (13)
DRV (2,7)
IDV (2)
APV (0,5)
RTV (0,3)
RTV (0,18)
LPV (0,08)
SQV (ND)
FTC/
3TC(4)
ABC (0,08)
ZDV (2)
TFV (1)
DDI (0,21)
D4T (0,05)
ETR (1,3)
NVP (0,8)
EFV (0,6)
DLV (0,2)DTG (0,17)
DTG (0,06)
RAL (2)
MVC (4)
Rapports des expositions ARV matrices biologiques/plasma
Concentrations des IP et de RAL dans les tissus lymphoïdes et gastro-intestinaux
• Conclusion– Les concentrations de RAL dans les ganglions lymphatiques sont inférieures aux
concentrations requises pour une efficacité virologiqueLee S, CROI 2017, Abs. 407
Rapports des concentrations tissu/plasma
Rapport tissu/plasma, médiane (IQR : 2,5 - 97,5)
Tissu n RAL n DRV n ATV
Iléon 4 8,13 (2,15 - 30,2) 4 2,09 (1,40 - 2,78) 4 33,7 (24,8 - 42,5)
Rectum 16 1,52 (0,34 - 85,4) 8 3,30 (1,05 - 12,9) 14 2,85 (1,18 - 25,9)
Ganglion lymphatique 4 0,17 (0,14 - 0,25) 2 0,30 (0,26 - 0,35) 0 -
Iléon0,1
Rectum Ganglion lymphatique
1
10
100 RAL
DRV
ATV
• 19 patients avec CV < 40 c/ml depuis > 12
mois sous RAL (n = 8) ou DRV/r (n = 4) ou
ATV/r (n = 7)
• Age : 44 ans ; nadir CD4 : 304/mm3, CD4
récents : 642/mm3 ; CV pré-ARV : 5,3 log10
c/ml ; durée ARV : 4,4 ans
• Prélèvements tissulaires (GALT, ganglion
lymphatique inguinal) et plasmatiques en
double, développement d’un modèle
compartimental PK plasma/tissulaire
(NONMEM)
Lahiri C, IAS 2017, Abs. TUPDB0104
8442147
1 000 000
100 000
10 000
1 000
100
10
Jours
CV plasma (c/ml) CV tissu rectal (c/g)
Persistance de l’ARN-VIH dans le tissu rectal sous DTG + 2 INTI (1)
• 8 patients initiant DTG + 2 INTI (à J0, médiane : CV 24 847 c/ml ; CD4 208/mm3)
• Plasma sanguin et biopsies rectales pour quantification CV (Abbott Real-time PCR)
et concentrations DTG (HPLC-MS/MS) : J0 + J7, J10 ou J14 + J42 + J84
• A J42 : CV indétectable dans le plasma sanguin de tous les 8 participants
• A J84 : CV dans le tissu rectal reste détectable chez 6 sur 8 patients
(le patient 5 a eu une CV indétectable dans le tissu rectal à J42, avec rebond à J84)
8442147
109
108
107
105
103
101
106
104
102
Jours
12345678
Patient
Lahiri C, IAS 2017, Abs. TUPDB0104
Corrélation entre la présence d’ARN-VIH et les concentrations de DTG (ng/g) dans le tissu rectal
Persistance de l’ARN-VIH dans le tissu rectal sous DTG + 2 INTI (2)
• Conclusions
– Sous DTG + 2 INTI, la CV reste détectable dans le tissu rectal malgré l’obtention
d’une CV indétectable dans le plasma
– Les patients ayant une CV indétectable dans le tissu rectal avaient des
concentrations significativement plus élevées de DTG dans ce tissu, confirmant
l’importance de la diffusion des ARV dans les tissus profonds quant à la dynamique
de réplication virale
100 000
10 000
1 000
100
p < 0,05
CV indétectable CV détectable
1 340626
Tendance non significative à concentration plasma DTG plus élevée si CV indétectable dans le tissu rectal
Pénétration comparée des INI dans les ganglions lymphatiques (3)
Fletcher C, CROI 2018, Abs. 27
• Conclusion :
• Dans les PBMC, les Quotients Inhibiteurs (QI) > 6 fois PBIC90-95 permettant une décroissance rapide
et importante de la CV plasmatique
• Dans les tissus lymphoïdes, les QI < PBMC sauf pour EVG dans iléon et rectum
• Dans les ganglions lymphatiques, seuls les IQ d’EVG > 1
• Concordance des résultats in vitro (hLEC) et in vivo avec pénétration EVG>DTG>RAL
• Si la décroissance de CV plasmatique est dépendante des C24h plasma d’INI (avec des IQ > 8),
l’efficacité antivirale dans les tissus lymphoïdes reste à évaluer compte tenu de la diminution
d’exposition des INI dans ces compartiments
Quotients inhibiteurs (Médiane, IQR)
PBMC Ganglions lymphatiques Iléon Rectum
Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (1)
• Objectif de l’étude : transformer CAB en prodrogue de manière à réduire le volume d’injection de la
nano-formulation parentérale à libération prolongée et à améliorer le profil PK plasma de CAB
• Méthode– Greffage chimique d’un chlorure de myristoyl (tétradécanoate) sur CAB de manière à modifier
sa liposolubilibilté puis homogénéisation sous haute pression dans un poloxamer 407
– Etude in vitro d’entrée et d’accumulation sur monocytes humains dérivés des macrophages
– Activité antivirale par mesures de l’activité transcriptase inverse et Ag p24 VIH-1
– Comparaison des résultats entre CAB-LAP (libération prolongée) et NMCAB
(prodrogue nano-formulée) chez la souris Balb/c après IM de 15 à 45 mg/kg
– Mesures des concentrations plasmatiques pendant 2 mois après l’injection
Zhou T, CROI 2017, Abs. 439
Greffage chimique d’un radical tétradécanoate puis nano-formulation H
O
O
O
O
OO
O
OOO
O
F
F
F
FN
H
N
H
+N
N
N
N
H
Cl
OH
DIEA
DMF
Chlorure de myristoylCAB
Myristoyl CAB (MCAB)
Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (2)
Zhou T, CROI 2017, Abs. 439
Activité de la transcriptase inverse sur monocytes (% anti-VIH-1)
0,01
0,1
1
10
100
1 000
10 000
100 000
0 20 40 60
CAB-LAP
MCAB
NMCAB
Jours
15 mg/kg 45 mg/kg 45 mg/kg
0
10
20
30
40
50
60
Ganglions
Lymphatiques
Rate
N.D. N.D.
0
0
20
40
60
80
100
120
2 5 10 15
Témoins
NMCAB
CAB-LAP
MCAB
VIH-1+
Jours après inoculation
Profils PK plasma (ng/ml) et diffusion dans les tissus lymphoïdes de CAB (ng/g) chez la souris
Doses de 100 μM administrée sur 8h
• NMCAB (prodrogue nano-formulée)
• CAB-LAP (libération prolongée, formulation actuelle)
• MCAB (tétradécanoate)
1
10
100
1 000
10 000
100 000
0 20 40 60Jours
CAB-LAP
MCAB
NMCAB
• Conclusion : par rapport à la formulation parent nano-formulée, la prodrogue de CAB nano-formulée présente une
meilleure activité anti-VIH-1 et des propriétés PK de libération prolongée comparables sur les modèles testés in vitro et
in vivo chez la souris (y compris en prophylaxie)
Puissance virologique comparée des ARV en monothérapie de courte durée (10-14 jours)
1. Lalezari J, IAS 2009, Abs. TUAB105; 2. Markowitz M, JAIDS 2006; 3. De Jesus E, JAIDS 2006; 4. Sankatsing, AIDS 2003; 5. Kilby JM,
AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 6. Murphy RL, AIDS 2001; 7. Fätkenheuer G, Nat Med 2005; 8. Eron JJ, NEJM, 1995; 9. Ruane PJ,
JAIDS 2013; Schürmann D, AIDS, 2016; 11. Gallant JE, JAIDS 2017, 12. Friedman E. CROI 2016, Abs. 437LB.
- 2,03
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
De
lta
de
CV
J0
-Jx
(lo
g10
c/m
l)
50
mg
QD
+ R
TV
90
0 m
g B
ID
10
0 m
g B
ID
40
0 m
g B
ID +
RT
V
30
0 m
g B
ID
300 m
g B
ID
- 1,70
- 1,99-1,96 - 1,85
- 1,42
- 1,19
- 0,52
50
mg
QD
40
0 m
g B
ID
Autres Antirétroviraux
- 2,46
Inhibiteurs d’intégrase
10
0 m
g B
ID
- 0,97
- 1,46
25
mg
QD
30
0 m
g Q
D
- 1,372
5 m
g Q
D
10
0 m
g Q
D
- 2,43
- 1,78
10
mg
QD
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Nouvel INTI à longue durée d’action : MK-8591 (1)
Friedman E. CROI 2016, Abs. 437LB
4’-ethynyl-2-fluoro-2’
-deoxy-Adénosine
4’-ethynyl-2-fluoro-2’
dA-TP
Plasma PBMCs
(T1/2 = 103 h)
ddI
di-deoxy-Inosine
ddA-TP
Pruvost A, AAC, 2005
(T1/2 = 40 h)
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
MK-8591 : efficacité au niveau du tractus génital masculin sur un modèle animal (1)
• Méthode– Modèle de tissu génital masculin reconstitué à partir de souris humanisées (infection
systémique par VIH)
– Tissu génital masculin : testicules, épididyme, vésicules séminales, prostate et pénis avec
cellules hématopoïétiques (CD4, CD8, cellules B et macrophages)
– J0 : inoculation de VIHJR-CSF (104 TCID IV) à 14 souris mâles
– S3 : MK-8591(1,8 mg/kg) qd x 4 sem. (n = 7) + 7 témoins non traités
– Mesures des ARN-VIH plasma et tissus, ADN VIH tissus et CD4 plasma
Kovarova M, IAS 2017, Abs. WEPEA0202
Schéma de l’étude
Délais après inoculation du VIHJR-CSF (semaines)
Inoculation
du VIHJR-CSF
J0 S3 S7
Prélèvements de sang
MK-8591
Début de traitement
Collection des tissus
Analyse ARN, ADN, cytométrie
ARN VIH
plasma (c/ml)
MK-8591 : efficacité au niveau du tractus génital masculin sur un modèle animal (2)
CD4
plasma (%)
ARNCell-VIH
tissu
(c/106 cellules)
(ARNCell : ARN associé
aux cellules dans
tissus)
ADN VIH
tissu
(c/106 cellules)
TémoinsTraités
102
103
104
105
106
107
0 10 20 30 40 50
Témoins (n = 7)Traités (n = 7)
Moyenne témoinsMoyenne traités
108
Sem. après inoculation
du VIHJR-CSF (semaines)
*p < 0,05
**p < 0,01
***p < 0,001
102
103
104
105
106
107
101
TémoinsTraités
*** **
*****
***
0
20
40
60
80
100*
**** **
** **
102
103
104
105
106
101
* **
**
• Conclusion : dans ce modèle d’infection VIH systémique de souris humanisées,
MK-8591 a montré son efficacité antivirale dans le plasma et les différents compartiments génitaux
mâles Kovarova M, IAS 2017, Abs. WEPEA0202
MK-8591 : étude de phase 1b chez des patients VIH (1)
• 30 adultes naïfs d’ARV
• 1 administration po de MK-8591 (5 doses testées, 6 patients par dose)
• Mesures CV, concentrations plasmatiques MK-8591 et intracellulaires
(MK-8591-TP) jusqu’à J7 pour les 3 doses les plus faibles, J10 pour
les 2 doses les plus élevées
Matthews RP, IAS 2017, Abs. TUPDB0202LB
Profils PK selon les doses
MK-8591 plasma (nM) MK-8591-TP (pmol/106 PBMC)
Heures
0 100 200 300 400
0,01
0,1
1
10
0,001500
Heures
0 20 40 60 800,01
0,1
1
10
100
0,5 mg
1 mg
2 mg
Doses de MK-8591
10 mg
30 mg
MK-8591 : étude de phase 1b chez des patients VIH (2)
ΔCV (log10 c/ml) (n = 30)
n EI les plus fréquents
63 EI
chez 29 patients
Céphalées (n = 10)
Rhume (n = 4)
Diarrhée (n = 3)
Vomissement (n = 3)
• Conclusions PK/PD (tolérance) – Aucun EI grave, ni signes vitaux, ni
biologiques, ni sur ECG, cliniquement
significatifs
– Pas de relation entre dose de MK-8591 et
fréquence ou sévérité des EI
Événements indésirables
• Conclusions PK/PD (viro)Les plus faibles doses sont à l’origine des plus
faibles C168h, lesquelles corrèlent aux plus
faibles décroissances de CV (R2 = 0,228 ; p =
0,005)
Jours
0 2 4 6 8 10-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
00,5 mg1 mg2 mg10 mg30 mg
Dose de MK-8591
Matthews RP, IAS 2017, Abs. TUPDB0202LB
Potentiel d’interactions des STR
Spécialités Atripla® Odefsey® ? Triumeq® Biktarvy® Juluca® Genvoya® Symtuza®
ARV DCI EFV/TDF/FTCRPV/FTC/TA
FDORA/3TC/TDF DTG/ABC/3TC BIC/FTC/TAF DTG/RPV EVG/c/FTC/TAF DRV/c/FTC/TAF
MétabolismeSubstrat
CYP3A4, 2B6 CYP3A4 CYP3A4UGT1A1/1A3/1A9, CYP3A4
UGT1A1/1A3/1A9, CYP3A4
UGT1A1/1A3/1A9, CYP3A4
CYP3A4 CYP3A4
MétabolismeInhibiteur
- - - - - - CYP3A4 CYP3A4
MétabolismeInducteur
UGT1A1,CYP3A4,
2B6, 2C9, 2C19
CYP3A4 CYP3A4 - - -CYP2D6UGT1A1
+ ?
Transporteursd’effluxSubstrat
- Pgp PgpBCRPPgp
BCRPPgp
BCRPPgp
- -
Transporteursd’efflux
Inhibiteur- Pgp Pgp
OCT2MATE1
OCT2MATE1
OCT2MATE1
Pgp Pgp
AutresOAT1, OAT3,MRP4, MRP2
OAT1, OAT3,MRP4, MRP2
-HLAB57*01
ADH- -
CYP3A4,2B6, BCRP,
Pgp, MATE1OATP1B1/1B3
CYP3A4,2B6, BCRP,
Pgp, MATE1OATP1B1/1B3
Potentiel DDIInducteur
= Prédateur
Inducteur et inhibiteur = Victime
Inducteur et inhibiteur
= Victime
Inducteur et inhibiteur = Victime
Inducteur et inhibiteur = Victime
Inducteur et inhibiteur = Victime
Inhibiteur= Prédateur
Inhibiteur= Prédateur
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Multiple transportersmay be involved with certain DDIs…
Tweedie D et al, CPT, 2013
Ritonavir vs Cobicistat (GS-9350)
Cobicistat (GS-9350)
Ritonavir
Mathias A, 11th IWCPHT 2010, Abs. 18
Modification de la conformation spatiale, de la structure
tridimensionnelle et de la polarité de cobicistat
disparition de l’activité anti-VIH
spécificité d’inhibition du CYP3A4 (150 mg qd)
galénique plus facile et plus stable
Quid de la tolérance ?
du cobicistat
des IPs associés anti-VIH
& anti-VHC
Ritonavir vs Cobicistat (1)
Tests in vitro RTV GS-9350
Inhibition CYP3A :
- kinact (min-1)
- KI (µM)
0,23
0,60
0,44
0,94
Activité anti-VIH EC50 (µM) :
Sans sérum humain
+ 40 % sérum humain
0,015
0,060
> 30
> 90
Spécificité CYP450 (IC50 µM) :
- 1A2
- 2B6
- 2C8
- 2C9
- 2C19
- 2D6
- 3A
> 25
2,9
5,5
4,4
> 25
2,8
0,2
> 25
2,8
30
> 25
> 25
9,2
0,2
Inhibition de l’accumulation des lipides
dans les adipocytes (EC50 µM)
16 > 30
% Inhibition de l’entrée du glucose
dans les adipocytes à 10 µM
55 9,5
Solubilité aqueuse (mg/l) à :
- pH = 7,5
- pH = 2,2
2
3,1
75
> 6 500
Mathias A, CROI 2009, Abs. 40 ; Gulnick S, CROI 2009, Abs. 41; Mathias A, 11th IWCPHT 2010, Abs. 18
29
Co
ncen
trati
on
pla
sm
ati
qu
e
Temps
Inhibition
Inhibition enzymatique
Concentration
“toxique”
Inhibition : diminution du métabolisme d’un composé A sous l’effet d’un
composé B élévation des ASC des concentrations plasmatiques de A,
Peytavin G 2017
Nouveau « booster » : GS-9350 (2) Étude GS-216-0101
• Administration à l’homme :
Mathias A, CROI 2009, Abs. 40
Co
nc
en
tra
tio
n p
las
ma
tiq
ue à
l’é
tat
d’é
qu
ilib
re (
ng
/ml)
0 6 12 18 240,1
1
10
100
1000
2500 100 mg
200 mg
50 mg
RTV 100 mg GS-9350
Temps (heures)GS-9350
Avant
traitement
0
5
10
15
20
2550
75
100
Mid
azo
lam
CL
/F (
l/h
)
RTV
100 mg
- 95 %--
50 mg 100 mg 200 mg
- 88 %
- 92 %- 95 %
Clairance apparente du Midazolam (MDZ)Profils PK en fonction des doses
Moyenne (IC 95 %)
n = 9 – 12 /cohorte
• GS-9350 présente une augmentation de la PK plasmatique non linéaire en fonction des
doses et du temps, compatible avec un mécanisme d’inhibition enzymatique
• GS-9350 démontre une activité inhibitrice du CYP3A maximale à des doses proches de
100 mg/j
Interaction PK entre cobicistat ou ritonaviret DTG
• 12 patients : hommes : 80 %, âge moyen :
54 ans ; CD4/mm3 : 650 ;
CV < 37 c/ml : 100 % , fonctions hépatique
et rénale normales
• DRV/r 800/100 mg qd + DTG 50 mg qd puis
switch vers DRV/c 800/150 mg qd + DTG 50
mg qd
• Mesures des concentrations
plasmatiques minimales de DRV et DTG à
l’état d’équilibre par HPLC-UV (LDD < 150 et
50 ng/ml)
• Conclusions– Cobi et RTV sont des inhibiteurs comparables
du CYP3A4 et du métabolisme de DRV
– Cobi Cmin DTG en présence de DRV
probablement en raison d’une induction
moindre du CYP3A4 comparée au RTV
Gervasoni C, CROI 2017, Abs. 410
Cmin de DRV et DTG + RTV ou Cobi (n = 12) Valeurs individuelles appariées et moyennes (± ET)
* p < 0,001
0
DRV (ng/ml)
RTV Cobi
800
1 600
2 400
3 200
4 000
0
500
1 000
1 500
2 000
2 500 DTG (ng/ml)
RTV Cobi
p = 0,767 p < 0,001
Cmin (ng/ml) DRV/r DRV/c
DRV 2 033 + 976 1 979 + 940
DTG 599 + 317 1 149 + 605*
PK plasmatique de DRV/c et ETR seuls et associés chez des patients VIH+ (1)
• Objectif :
– Evaluation de l’interaction PK réciproque entre DRV/c et ETR en perspective des stratégies
« 2DR »
• Méthodes :
– Comparaison des ASC, Cmax et C24h d’ETR, DRV et Cobi entre J0 et J7 ou J14 selon la
cohorte (ETR ou DRV/c) sur la base des rapports des moyennes géométriques (IC90 %)
Molto J et al, 18th IWCPAT 2017, Abs O3
Schéma de l’étude Caractéristiques des patients
DRV/c 800/150 mg qd
ETR 400 mg qd
ETR 400 mg qd
DRV/c qd
Cohorte DRV
n = 15
Cohorte ETR
n = 15
PK
J-14 J0 J7 J14 J+14
PK
PK PK
Cohorte DRV
(n = 15)
Cohorte ETR
(n = 15)
Age (ans)* 45,1 (21,6-62,2) 50,0 (25,2-67,9)
Hommes, n (%) 14 (93,3) 12 (80,0)
IMC (kg/m²)* 23,9 (20,2-35,8) 24,2 (18,6-34,4)
INTI dans le régime
TDF/FTC, n (%)
ABC/3TC, n (%)
-
-
5 (33,3)
8 (53,3)
CD4 (/mm3)* 746 (474-1 584) 638 (295-1331)
Co-infection VHC, n (%) 1 (6,7) 4 (26,7)
*médiane (extrêmes)
PK plasmatique de DRV/c et ETR seuls et associés chez des patients VIH+ (2)
Molto J et al, 18th IWCPAT 2017, Abs O3
Profils et paramètres PK plasma d’ETR, Cobi et DRV
J0
(n = 15)
J14
(n = 15)
Rapport
Moy Geo (IC
90 %)
Cmax
(ng/ml)783 + 278 909 + 460
1,06
(0,91-1,23)
ASC0-24h
(ng.h/ml)
10 482 +
4 164
12 748 +
6 603
1,11
(0,96-1,28)
C24h
(ng/ml)281 + 117
348,7 +
180,0
1,11
(0,95-1,29)
J0
(n = 15)
J14
(n = 15)
Rapport
Moy Geo (IC
90 %)
Cmax
(ng/ml)826 + 279
693,7 +
176,0
0,86
(0,75-0,98)
ASC0-24h
(ng.h/ml)
7 776 +
3 006
5 472 +
1 763
0,70
(0,56-0,87)
C24h
(ng/ml)66 + 86 18 + 11
0,34
(0,23-0,50)
T1/2 (h) 5,4 + 3,3 3,6 + 0,6 -
J0
(n = 15)
J14
(n = 15)
Rapport
Moy Geo (IC
90 %)
Cmax
(ng/ml)
4 885 +
1 420
5 329 +
1 158
1,11
(0,99-1,24)
ASC0-24h
(ng.h/ml)
57 173 +
18 926
54 848,0 + 9
953,7
0,99
(0,86-1,13)
C24h
(ng/ml)1 146 + 568 539 + 380
0,44
(0,33-0,58)
T1/2 (h) 16,8 + 12,0 7,6 + 7,3 -
0 4 8 12 16 20 24
Temps (Heures)
ETR ETR + DRV/c
0 4 8 12 16 20 24
Temps (Heures)
DRV/c DRV/c + ETR
0 4 8 12 16 20 24
Temps (Heures)
DRV/c DRV/c + ETR
100
1 000
1
10
100
1 000
10 000
100
1 000
10 000
Etravirine (ng/ml) Cobicistat (ng/ml) Darunavir (ng/ml)
PK plasmatique de DRV/c et ETR seuls et associés chez des patients VIH+ (3)
• Conclusion :
– Bonne tolérance de l’association DRV/c (800/150 mg qd) + ETR (400 mg
qd)
– DRV/c n’a pas d’effet sur la PK plasma d’ETR
– En revanche, ETR est à l’origine d’une importante baisse des C24h de
DRV probablement consécutive à son action sur l’exposition plasmatique
de Cobi
– Compte tenu de ces résultats PK (et même si la CV est restée < 50 c/mL
chez tous les patients pdt toute la durée de l’étude), les auteurs
conseillent un boost par RTV plutôt que par Cobi dans l’association au
DRV
et donc, préférer DRV/r (800/100 mg qd) + ETR (400 mg qd) plutôt
que DRV/c (800/150 mg qd) + ETR (400 mg qd)
Molto J et al, 18th IWCPAT 2017, Abs O3
Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (1)
• Rappels – Dabigatran étexilate (DE) est la prodrogue de dabigatran, un nouvel anticoagulant oral d’action directe
anti-thrombine
– Dabigatran est substrat des P-gP et de MATE-1 (transporteur d’efflux rénal)
– RTV et Cobi : inhibiteurs potentiels des P-gP et de MATE-1 qui pourraient majorer l’exposition
plasmatique de dabigatran et engendrer d’importants saignements
• Méthode : étude PK/PD ouverte, monocentrique, chez des sujets sains répartis
en 2 groupes (A) RTV 100 mg qd et (B) Cobi 150 mg qd de J5 à J26 pour 3 périodes :– P1 : DE 150 mg seul du à J0
– P2 : DE 150 mg du séparément (2h avant) de soit RTV soit Cobi (J19)
– P3 : DE 150 mg du simultanément de soit RTV soit Cobi (J26)
• PK plasma intensive sur 24h (10 points) à J0, J19 et J26
• Mesure des concentrations plasmatiques de dabigatran par UPLC-MS/MS et du temps de
thrombine par STA®-Thrombin (Diagnostica Stago)
• Analyse non compartimentale des paramètres PK et PD de dabigatran (WinNonLin)
• Caractéristiques des patients (moyenne) – Groupe A (RTV) : 16 patients dont 7 femmes, 39 ans, 83,9 kg
– Groupe B (Cobi) : 18 patients dont 5 femmes, 37 ans, 87,9 kg
Brooks KM, CROI 2017, Abs. 409du : dose unique
Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (2)
• Conclusions – Avec RTV : pas de différence significative d’exposition plasmatique de dabigatran, probablement en raison
d’un effet mixte inducteur et inhibiteur des P-gP du RTV
– Avec Cobi : significative de l’exposition plasmatique de dabigatran due à l’inhibition des P-gP intestinales
par Cobi et ceci, quelque soit le moment d’administration, engendrant une majoration de l’effet anti-thrombine
– Les résultats de cette étude suggèrent que RTV peut être associé à DE mais que l’interaction avec Cobi
nécessite soit une baisse des doses de DE soit une séparation des prises > 4 heures + surveillance prudente
de l’effet anticoagulant
Brooks KM, CROI 2017, Abs. 409
Profils PK plasmatiques (moy + ET) de dabigatran (ng/ml) + RTV ou Cobi
0 4 8 12 16 20 24
0
50
100
150
200
250
300
350
DE 150 mg seul du à J0
DE 150 mg du séparément (2h avant) de RTV (J19)
DE 150 mg du simultanément de RTV (J26)
Heures
Ritonavir
0 4 8 12 16 20 24
0
50
100
150
200
250
300
350
Heures
CobicistatDE 150 mg seul du à J0
DE 150 mg du séparément (2h avant) de Cobi (J19)
DE 150 mg du simultanément de Cobi (J26)
Algorithme de décision des DDI
Identification
d’interaction PK avec
les co-médications
Tous les
médicaments sont-
ils indispensables ?STOP !
Non
Existe-t-il des
alternatives dénuées
d’interactions ?
Oui
Switch
Oui
Les interactions PK sont-
elles gérables avec des
ajustements ?
Non
Ajustement
de
dose
Oui
Therapeutic
Drug
Monitoring
Information du
risque auprès
du patient
Quête de l’information
auprès du Patient
(« conciliation
médicamenteuse »,
prescriptions, automédications,
« habitudes alimentaires »)
= Dossier
Pharmaceutique ?
Quête de l’information
dans la littérature /
bases de données en
ligne etc.
- Medscape
- Drugs.com
- Epocrates
- HivDruginteraction
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Ressources en ligne utiles pour les interactions médicamenteuses
• Listes des CYP450 (Substrats, inhibiteurs et inducteurs) :
– http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddIs
• Interactions médicamenteuses :
– http://www.drugs.com/drug_interactions.htlm
– http://www.medscape.com/druginfo/drugintercheker
– http://www.drugstore.com/pharmacy/drugcheker/
– http://drugcheker.aol.com/
• HIV co-infection :
– http://www.hiv-druginteractions.org
– http://www.hep-druginteractions.org
• Summary of Product Characteristics
– http://www.ema.europa.eu/pdfs/human
– http://www.fda.gov etc.
• Medline :
– http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
Quelle que soit le résultat de la recherche :
1- Confirmer l’information via plusieurs sources différentes
2- Vérifier les « incontournables » (Autorités)
3- Prudence si aucune étude d’interaction disponible !
4- Approche « probabiliste » basée sur les PK respectives + vérification
précoce par TDM
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Mise en situation : DDI entre Odefsey® et Tamoxifènedans un contexte psychiatrique
• Conclusion : DDI probabiliste, interaction PK à surveiller par la mesure des
concentrations plasmatiques de Rilpivirine
www.hiv-druginteractions.org www.reference.medscape.com/drug-interactionchecker
TRITHERAPIE
CV < 50 copies/mL
Réduction de
dose
Fenêtre
thérapeutique
(4 jours /7)
Moins de prises
Moins de
comprimés
Less Drug
Regimen (LDR)
Simplification
QDSTR
MonoTTDualTTDeboost
Allègement
Optimiser le traitement en 2017 dans une approche multidisciplinaire
ETR (400 mg QD)
RAL (1200 mg QD)D/c/F/TAF
DTG/ABC/3TC
E/c/F/TAF
BIC/F/TAF
RPV/F/TAF
DOR/3TC/TDF
Variantes
E/c/F/TAF + ATV ou DRV
D/c/F/TAF + DTG
RPV/F/TAF + DTG
ATV DTG + RPV
ETR + RAL
DTG + 3TC
DTG + ATV
DRV/r
IP/r
INNTI
DRV/r (600/100 mg QD)
DRV/r (400/100 mg QD)
EFV (400 mg QD)
G Peytavin – ACP – 20 mars 2018
Merci de votre attention !
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