Stéatose et VIH

Stéatose et VIHStéatose et VIHLawrence SerfatyLawrence Serfaty

Service d’Hépatologie, INSERM U680Service d’Hépatologie, INSERM U680Hôpital Saint-AntoineHôpital Saint-Antoine

Strasbourg, 11-12 Octobre 2007Strasbourg, 11-12 Octobre 2007

StéatoseStéatose

AlcooliqueAlcoolique

Non alcooliqueNon alcoolique

VHCVHC

Bar les AviateursBar les Aviateurs

P BonnardP Bonnard G PialouxG Pialoux

Stéatose non alcoolique Stéatose non alcoolique (NAFLD) (NAFLD) DéfinitionDéfinition

Stéatose hépatique : Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire accumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides

Stéato-hépatite Non Alcoolique Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)

1ère cause: obésité1ère cause: obésité

Elément du syndrome Elément du syndrome d’insulino-résistanced’insulino-résistance Marchesini Hepatology 2003Marchesini Hepatology 2003

Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliquePrévalencePrévalence

10 à 20% de la population générale10 à 20% de la population générale

1ère cause d’élévation des transaminases1ère cause d’élévation des transaminases

Marchesini Hepatology Marchesini Hepatology 20032003

Bellantani, J Hepatol 2000Bellantani, J Hepatol 2000

Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliqueEtiologiesEtiologies

Causes métaboliques et nutritionnellesCauses métaboliques et nutritionnellesPrincipalesPrincipales Obésité 70 à 75 %Obésité 70 à 75 %

Diabète 40 à 50 %Diabète 40 à 50 %Hypertriglycéridémie 40 à Hypertriglycéridémie 40 à 50 %50 %

AutresAutres Dénutrition prolongéeDénutrition prolongéeAlimentation Alimentation parentéraleparentéraleCourts circuits Courts circuits digestifsdigestifs

Gastroplastie pour obésité Gastroplastie pour obésité morbidemorbideRésection étendue du grêleRésection étendue du grêle

Causes non métaboliquesCauses non métaboliquesMédicamentsMédicaments Corticoïdes, Corticoïdes,

méthotrexateméthotrexateTamoxifèneTamoxifène

Amiodarone, perhexiline, Amiodarone, perhexiline, nifédipinenifédipineDiltiazem, chloroquine, Diltiazem, chloroquine, hycanthonehycanthone

Agents toxiquesAgents toxiques Huiles toxiquesHuiles toxiques DiméthylformamideDiméthylformamideDiversDivers LipodystrophieLipodystrophie

VHCVHCA-A-betalypoprotéinémiebetalypoprotéinémie

Maladie de Weber -ChristianMaladie de Weber -ChristianDiverticulose avec pullulation Diverticulose avec pullulation microbiennemicrobienne

Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliquePhysiopathologiePhysiopathologie

Browning 2004

Stéato-hépatite

Stéatose Cirrhose CHC

Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliqueUn large spectre d’atteinte Un large spectre d’atteinte hépatiquehépatique

Le diagnostic de NASH est Le diagnostic de NASH est histologiquehistologique

Cytolyse et/ou GGT chronique inexpliquée Cytolyse et/ou GGT chronique inexpliquée (alcool, virus…)(alcool, virus…)

Terrain : obésité, diabèteTerrain : obésité, diabète Recherche d’un syndrome métaboliqueRecherche d’un syndrome métabolique Echographie hépatique : stéatose (> Echographie hépatique : stéatose (>

30 %)30 %) PBH : distinction entre stéatose pure, PBH : distinction entre stéatose pure,

d’évolution bénigne, et NASH d’évolution d’évolution bénigne, et NASH d’évolution potentiellement cirrhogènepotentiellement cirrhogène

intérêt des marqueurs non invasifsintérêt des marqueurs non invasifs

Marqueurs indirects de Marqueurs indirects de NASHNASH

NASHNASH– Score de Dixon : HTA + ALAT + HOMAScore de Dixon : HTA + ALAT + HOMA– CRP ultra sensibleCRP ultra sensible– Steatotest, NASH testSteatotest, NASH test– Adipokines sériquesAdipokines sériques

FibroseFibrose– Age > 55 ansAge > 55 ans– BMI > 30BMI > 30– DiabèteDiabète– AST/ALTAST/ALT– FibroscanFibroscan

Dixon et al, Gastroenterology 2004Targher et al, J Hepatol 2006

Poynard et al, BMC Gastroenterol 2006Lui et al, Hepatology 2004

Lemoine et al, J Hepatol 2005Angullo et al, Hepatology 1999

De Ledinghen V et al, DDW 2006

Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliqueUn diagnostic pas à pasUn diagnostic pas à pas

Patients à risquePatients à risque

Stéatose pureStéatose pure NASHNASHMarqueurs de NASHMarqueurs de NASH

Fibrose Fibrose ouiouiFibrose Fibrose nonnonMarqueurs de fibroseMarqueurs de fibrose

Stéatose Stéatose ouiouiStéatose Stéatose nonnonMarqueurs de stéatoseMarqueurs de stéatose

Traitement de la NASHTraitement de la NASH Correction des facteurs de risqueCorrection des facteurs de risque

– Régime + exercice physique, chirurgie Régime + exercice physique, chirurgie bariatrique (BMI > 35)bariatrique (BMI > 35)

– Equilibre d’un diabèteEquilibre d’un diabète

Traitement Traitement hépatoprotecteur/antioxydanthépatoprotecteur/antioxydant– Acide ursodésoxycholiqueAcide ursodésoxycholique– Vitamine EVitamine E– Silymarine, fibrates, statinesSilymarine, fibrates, statines

Traitements insulinosensibilisantsTraitements insulinosensibilisants– MetformineMetformine– Glitazones (pioglitazone, roziglitazone)Glitazones (pioglitazone, roziglitazone)– RimonabantRimonabant

InsulinorésistancInsulinorésistancee

LipogénèseLipogénèse

InflammationInflammation

FibroseFibrose

Glitazones Glitazones (TZD)(TZD)

NASHNASH

Traitement de la NASH: agonistes Traitement de la NASH: agonistes PPARPPAR

Evolution des lésions de NASH Evolution des lésions de NASH sous pioglitazonesous pioglitazone

05

101520253035404550

Stéatose Nécroinfl Fibrose

PioglitazonePlacebo

*Réduction du score Kleiner ≥ 2

VHC(VHB?)

MédicamentsNRTI

IP

LipodystrophieAnomalies

métaboliques

Stéatose hépatique

Stéatose non alcoolique chez Stéatose non alcoolique chez le patient VIHle patient VIH

VHC(VHB?)

MédicamentsNRTI

IP


métaboliques



Stéatose hépatique au cours Stéatose hépatique au cours de l’hépatite Cde l’hépatite C

Fréquence: 50 % à 65 % des patientsFréquence: 50 % à 65 % des patientsGoodman et al Semin Liver Dis 1995

Stéatose métabolique et virale Stéatose métabolique et virale (génotype 3)(génotype 3)

Fartoux et al Gut 2005Fartoux et al Gut 2005

Facteur de progression vers la fibroseFacteur de progression vers la fibroseAdinolfi et al Hepatol 2001Fartoux et al Hepatology 2005

Stéatose hépatique chez le patient Stéatose hépatique chez le patient coinfecté VIH-VHCcoinfecté VIH-VHC

n = 106 patients biopsiésn = 106 patients biopsiés---> 56 % de stéatose---> 56 % de stéatose

La sévérité de la stéatose est corrélé au La sévérité de la stéatose est corrélé au degré de fibrosedegré de fibrose

Facteurs de risque de fibrose indépendants:Facteurs de risque de fibrose indépendants:- BMI, BMI, - Taux bas HDL, Taux bas HDL, - HyperTGHyperTG- LipodystrophieLipodystrophie- Génotype 3Génotype 3

Marks et al JID Dec, 2005

VHC(VHB?)

MédicamentsNRTI

IP


métaboliques



Stéatose hépatique Stéatose hépatique Rôle des NRTIRôle des NRTI

Toxicité mitochondriale (D4T, AZT,ddI )Toxicité mitochondriale (D4T, AZT,ddI )

NRTI inhibent l’ADN polyméraseNRTI inhibent l’ADN polymérase- inhibition de la réplication de l’ADNmtinhibition de la réplication de l’ADNmt- Déplétion en ADNmtDéplétion en ADNmt- Altération des fonctions d’oxydation Altération des fonctions d’oxydation

mitochondrialemitochondriale

---> production d’ERO et produits de péroxydation ---> production d’ERO et produits de péroxydation lipidique lipidique

---> production de pyruvate et de lactate---> production de pyruvate et de lactate

Lewis 1998, Asuncion et al 1998, Szabados Lewis 1998, Asuncion et al 1998, Szabados et al 1999et al 1999

Steatose microvésiculaire induite par le Steatose microvésiculaire induite par le d4td4t

Le ritonavir est stéatogène chez Le ritonavir est stéatogène chez l’animall’animal

Riddle et al. J Biol Chem 2001

SREBP-1 precursor

mSREBP-1 Chow-fed mice

mSREBP-1 Mice fed a Western type diet

SREBP-2

Chow-fed mice 10 days

Mice fed a Western type diet 10 days

VHC(VHB?)

MédicamentsNRTI

IP


métaboliques



Syndrome de lipodystrophie acquis Syndrome de lipodystrophie acquis du patient VIH et anomalies du patient VIH et anomalies

hépatiqueshépatiques25 patients non alcooliques, non coinfectés 25 patients non alcooliques, non coinfectés

Hypertransaminasémie (2N) : 50% des Hypertransaminasémie (2N) : 50% des patientspatients

Stéatose hépatique évaluée Stéatose hépatique évaluée radiologiquement :radiologiquement :

- corrélée à la lipodystrophie - corrélée à la lipodystrophie

- Et au degré d’insulinorésistance- Et au degré d’insulinorésistance

Pas d’évaluation histologiquePas d’évaluation histologiqueSutinen et al AIDS 2002

NASHAutresFoie N

57%57%14,5%14,5%

28,5%28,5%

Histologie hépatique chez les Histologie hépatique chez les patients VIH ayant une cytolyse patients VIH ayant une cytolyse

inexpliquéeinexpliquée

Lemoine et al AIDS 2002

CONCLUSIONCONCLUSION

La stéatose est fréquemment observé La stéatose est fréquemment observé chez le patient VIH,chez le patient VIH,

Potentiellement grave en cas Potentiellement grave en cas d’association à des lésions fibro-d’association à des lésions fibro-inflammatoires,inflammatoires,

En dehors de toute consommation En dehors de toute consommation alcoolique, elle est favorisée par:alcoolique, elle est favorisée par:

- La co-infection virale (VHC +++)La co-infection virale (VHC +++)- HAARTHAART- Le syndrome de LipodystrophieLe syndrome de Lipodystrophie- Les troubles du métabolisme glucido-lipidiqueLes troubles du métabolisme glucido-lipidique

Conséquences Conséquences pratiquespratiques

Quand envisager la PBHQuand envisager la PBH ? ?

1) Co-infection virale C1) Co-infection virale C- Multiplicité des lésions Multiplicité des lésions

hépatiqueshépatiques- La stéatose (métabolique) est La stéatose (métabolique) est

un facteur de résistance à la un facteur de résistance à la bithérapiebithérapie

- Taux de réponse faibles chez Taux de réponse faibles chez le coinfectéle coinfecté

Quand envisager la PBHQuand envisager la PBH ? ?

2) Elévation chronique et inexpliquée 2) Elévation chronique et inexpliquée des transaminases ( > 2N) chez le des transaminases ( > 2N) chez le patient VIH lipodystrophiquepatient VIH lipodystrophique

- Fréquence des lésions de NASHFréquence des lésions de NASH- Marqueurs de NASH en cours Marqueurs de NASH en cours

d’évaluationd’évaluation

Quel traitement proposer ?Quel traitement proposer ?

Chez le coinfectéChez le coinfectéModifier le HAARTModifier le HAARTBithérapie ± insulinosensibilisant ?Bithérapie ± insulinosensibilisant ?

Chez le VIH LD avec NASHChez le VIH LD avec NASHModifier le HAARTModifier le HAARTInsulinosensibilisant: glitazones ou Insulinosensibilisant: glitazones ou metformine ?metformine ?

- efficacité des glitazone dans la NASH chez VIH -- efficacité des glitazone dans la NASH chez VIH -- diminution des transaminases chez les VIH LD - diminution des transaminases chez les VIH LD

traités par traités par glitazone ou metformineglitazone ou metformineSutinen et al Antiviral Therapy 2003Hadigan et al Ann Intern Med 2004Van Mijk et al Ann Intern Med 2005

ETUDE CONTROLEE RANDOMISEE ETUDE CONTROLEE RANDOMISEE COMPARANT L’EFFET DE LA COMPARANT L’EFFET DE LA

PIOGLITAZONE PIOGLITAZONE VERSUSVERSUS PLACEBO PLACEBO DANS LA STEATOHEPATITE NON DANS LA STEATOHEPATITE NON

ALCOOLIQUE CHEZ LES PATIENTS ALCOOLIQUE CHEZ LES PATIENTS VIH SOUS HAARTVIH SOUS HAART

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Stéatose et VIH