Deux cas de réactions aux biologiques · –nouvelle perfusion de rituximab selon schéma de...

Deux cas de

reacuteactions aux

biologiques

Dr Samuel Chappuis

Chef de clinique IAL

Plan

bull 2 preacutesentations de cas

bull Meacutecanismes physiopathologiques

bull Types de reacuteaction

bull Bilan allergologique

bull Facteurs de risque

bull Mesures preacuteventives

bull Retour aux cas

bull Monsieur J A 44 ans

bull 01-2012

ndash Diagnostic de polyangeacuteite microscopique avec atteinte reacutenale et pulmonaire

bull 02-2012

ndash Rituximab en traitement drsquoinduction (2x1g)

ndash EF isoleacute lors de la premiegravere perfusion

Cas 1

bull 05-2012

ndash Switch agrave lrsquoEndoxan pour maladie non

controcircleacutee

(heacutemoptysies atteinte reacutenale persistante)

bull Traitement de 12 mois (env 13g) avec

mise en reacutemission partielle

Cas 1

Cas 1

bull 06-2013 ndash Reprise Rituximab (1 gr ou) pour traitement de

maintien (CI agrave lrsquoimurek et au meacutethotrexate (OH))

ndash Apregraves 15 heures de perfusion deacuteveloppe

bull un rash cutaneacute maculaire diffus

bull une tachypneacutee avec gecircne pharyngeacutee

bull doute sur leacuteger oedegraveme voile du palais ()

bull dysphonie (facteur confondant œdegraveme de rheinke preacute-existant)

ndash Bonne eacutevolution sous Taveacutegyl Solumedrol et adreacutenaline

ndash Tryptase neacutegative (53 migrogl N lt 135)

Cas 1

bull Que faites vous

ndash abandon du traitement de rituximab au vu la

reacuteaction seacutevegravere

ndash Reprise du traitement apregraves la reacutesolution des

symptocircmes avec un deacutebit plus lent

ndash Refaire le traitement agrave une date ulteacuterieure

sous preacutemeacutedication suppl de Solumeacutedrol

ndash Refaire le traitement agrave une date ulteacuterieure

sous un scheacutema de deacutesensibilisation

bull Mme CI 40 ans

bull Spondylarthrite ankylosante depuis 2003

bull Traitement de Remicade avec bon effet

bull Switch pour raisons pratiques agrave lrsquoEmbrel agrave

lrsquoHumira puis au Simponi tous arrecircteacutes pour

perte drsquoefficaciteacute

Cas 2

bull 8-2012 ndash Reprise de Remicade

bull 1 semaine post injection ndash Urticaire diffuse leacutesions se reacutesolvant en 3 heures

sous anti-H1

ndash Deacuteveloppe le lendemain des douleurs articulaires drsquoallure inflammatoire (poignets coudes hanches genoux cervicales mains)

ndash Reacutesolution en 2 jours sous AINS et corticosteacuteroiumldes systeacutemiques

bull Adresseacute pour avis allergologique

Cas 2

Impression

ndash Reacuteaction retardeacutee probablement en lien avec

le Remicade Maladie seacuterique-like

ndash A noter Test cutaneacute Remicade + agrave la

concentration maximale (test neacutegatif chez 2

sujets controcircles sains)

Cas 2

Que faites-vous

ndash Deacutesensibilisation au Remicade avec

preacutemeacutedication de Solumeacutedrol

ndash Administration habituelle sous preacutemeacutedication

de Solumeacutedrol

ndash Switch vers un autre anti-TNF alpha

Cas 2

Meacutecanismes physiopathologiques

bull Plusieurs meacutecanismes impliqueacutes parfois

intriqueacutes

ndash IgE meacutedieacutee

ndash Non IgE meacutedieacutee (IgG IgM compleacutement )

ndash Cytokines Release Syndrome

Immunogeacuteniciteacute des agents biologiques

bull Les anticorps monoclonaux peuvent induire des anticorps

dirigeacutes comme eux (ADA)

bull Plusieurs isotypes (IgE IgG IgM )

bull Preacutevalence variable (6 agrave 61) selon les eacutetudes les agents

biologique et les pathologies traiteacutee et la voie drsquoadministration

(ivltim ref 25)

bull Par exemple ADA plus freacutequents pour le SLESjoumlgren que

RA

bull Lrsquoimmunogeacuteniciteacute peut ecirctre diminueacutee par une humanisation

maximale des anticorps monoclonaux mais ne la supprime

pas pour autant

Reacuteactions IgE meacutedieacutee

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011 Jun11(3)262-8 Vultaggio A Maggi E Matucci A

- ADA essentiellement de type IgG mais eacutegalement isotypes IgE

- Identification drsquoIgE anti infliximab chez patient avec reacuteactions immediates dans 27 des cas confirmeacute par tests cutaneacutes

- Data existe aussi pour le rituximab

-Reacuteactions neacutecessitant une sensibilisation donc en geacuteneacuteral pas agrave la 1egravere dose - Exceptions sensibilisation preacutealable (Tiquesviandes pour le cetuximab additifs)

Reacuteactions non IgE-meacutedieacutee

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011 Jun11(3)262-8 Vultaggio A Maggi E Matucci A

-Model murin Anaphylaxie IgE indeacutependant par interaction IgG-FcGammaRIII sur les macrophages ou basophiles - Mecircme meacutecanisme chez lrsquohomme

- Isotypes drsquoADA plus ou moins actifs (IGG4 IgM etchellip)

- Possible implication du compleacutement

- Activation du compleacutement - Libeacuteration drsquoanaphylatoxines - Deacutegranulation mastocytaire

Cytokine release syndrome

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011 Jun11(3)262-8 Vultaggio A Maggi E Matucci A

- Libeacuteration massive de cytokines par lrsquoagent biologique (TNF-a IFN-g IL-8 IL-6)

-Peut mimer une anaphylaxie mais classiquement sur la premiegravere dose puis moindre

-Principalement meacutedieacute par une activation via le FcGammaR -Activation peut aussi se faire par un reacuteceacutepteur speacutecifique (Cytokine storm par OKT3 via CD3 activation LyB via CD20) -Possiblement rocircle du compleacutement - Lyse tumorale deacutepends de la charge tumorale

Manifestations cliniques

bull Large spectre de preacutesentation clinique de la preacutesence drsquoADA sans

traduction clinique agrave des reacuteactions anaphylactiques seacutevegravere

bull Reacuteactions immeacutediates

Reacuteactions anaphylactiques ou anaphylactoiumldes Cytokines Release

Syndrome reacuteactions locales

bull Reacuteactions retardeacutees

Exanthegraveme maladie seacuterique (notamment Xolair env 7 jours post

injection) TENSJS (cas avec rituximab rapporteacutes) reacuteactions locales

bull Autres Maladie auto-immune induite (LES vasculite sarcoiumldose hellip)

bull Perte drsquoefficaciteacute

Exemples de reacuteactions aux biologiques (selon Bircher et Al)

Infliximab

Omalizumab

rituximab

Bilan allergologique

bull Inteacuterecircts des ADA Limitations

ndash Traduction clinique encore floue Donneacutees contradictoires

ndash Difficile de diffeacuterencier en pratique courante entre isotype

IgG et IgE

bull Deacutetection des IgE limiteacutee par la faible quantiteacute de ces Ac

(risque de faux neacutegatifs) et croisement possible avec IgG

de mecircme speacutecificiteacute (risque de faux positif)

ndash Facteur pouvant interagir avec le test de deacutetection ie FR

ndash Seuil

ndash Apparition drsquoanticorps limiteacutes agrave la peacuteriode de reacuteactions

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011 Jun11(3)262-8 Vultaggio A Maggi E Matucci A Clin Exp Allergy 2013 Matucci et Al Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010 10457ndash462 Marta Rubio Pascal Demoly et al

Bilan allergologique Places des tests cutaneacutes

ndash non standardiseacutes

ndash Possible faux positifs selon Bircher et Al du agrave lrsquoeffet

immunostimulateurs des ces biologiques

ndash Matucci et Al Clin exp allergy 2013

bull TC positifs chez 7 pts reacuteactifs 23 (304)

bull TC positifs que chez 1pt non reacuteactif 30 (33)

bull Spec 966 Sensibiliteacute304

bull 26 des patients reacuteactifs avec IgE -gt tous avec tests cutaneacutes

positifs (1 seul patient reacuteactif avec TC+ sans IgE)

bull 10 de patients non reacuteactifs avec IgE -gt tests cutaneacutes

bull TC + associeacutes agrave des reacuteaction seacutevegravere et dans les 3 premiegraveres

perfusions

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011 Jun11(3)262-8 Vultaggio A Maggi E Matucci A Clin Exp Allergy 2013 Matucci et Al Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010 10457ndash462 Marta Rubio Pascal Demoly et al

Vultaggio A Maggi E Matucci A Allergy 2010

Bilan allergologique

bull Dosage de la tryptase entre 30 minutes et 6 heures apregraves la

reacuteaction

ndash Teacutemoin drsquoune deacutegranulation mastocytaire compatible avec une

reacuteaction IgE meacutedieacutee

ndash Nrsquoexclut pas une deacutegranulation MC via le compleacutement

ndash Deacutegranulation des basophiles via FcEpsilonRI sans eacuteleacutevation de

tryptase

bull Rocircle du Basophil activation test 1 cas reporteacute neacutegatif

bull Test de stimulation lymphocytaire (LTT) serait sujet agrave des faux

positifs (Bircher Kongress data)

Facteurs de risque bull Espacement des perfusions ou reprise drsquoun traitement arrecircteacute

(second cycle) OR 5-8 Aliment Pharmacol Ther 2011 Steenholdt C et al

bull Perte de toleacuterance

bull Preacutesence drsquoADA

bull HR pour des reacuteactions de perfusion en preacutesence drsquoAc anti

infliximab 77 95 CI 188-313 P=004 Baert F et al Clin

Gastroenterol Hepatol 2014

bull Collectif de patients IBD avec reacuteactions de perfusion sur

Infliximab 711 (64) avec ADA absent preacute traitement

Nrsquoexclut pas une reacuteaction Aliment Pharmacol Ther 2011 Steenholdt C et al

bull maladie sous-jacente (stimulation B importante et expression de

moleacutecules costimulatrice dans le SLE ou le Sjoumlgren par ex)

Mesures preacuteventives bull Preacutemeacutedication

ndash Peu drsquoeacutevidence solide concernant la preacutemeacutedication notamment pour les traitements non oncologiques

ndash Tregraves utiliseacutee en oncologie Aussi agrave viseacutee anti-eacutemeacutetique

ndash CS pourrait reacuteduire la seacuteveacuteriteacute des reacuteactions de perfusion (de type CRS) Siena S et al J Clin Oncol 200725 (18 suppl)

ndash Pas efficace dans reacuteaction IgE meacutedieacutee (ex CetuximabThe

Oncologist 200813725ndash732 Christine H Chung)

bull Reacuteduire la vitesse de perfusion

ndash Utiliteacute pour les reacuteactions leacutegegraveres

bull Deacutesensibilisation

ndash Option en cas drsquoabsence drsquoalternative en fonction de la reacuteaction essentiellement pour reacuteaction IgE meacutedieacutee ou cliniquement eacutevocatrice drsquoune reacuteaction de type I

Brennan Castells et Al JACI 2009

Exemple drsquoalgorithme drsquoeacutevaluation allergologique (Brennan Castells et Al)

Cas 1

bull Que faites vous

ndash abandon du traitement de rituximab au vu de

la reacuteaction seacutevegravere

ndash Reprise du traitement apregraves la reacutesolution des

symptocircmes avec un deacutebit plus lent

ndash Refaire le traitement agrave une date ulteacuterieure

sous preacutemeacutedication suppl de Solumeacutedrol

ndash Refaire le traitement agrave une date ulteacuterieure

sous un scheacutema de deacutesensibilisation

Cas 1

bull 1 semaine apregraves

ndash Rituximab 1gr selon scheacutema de

deacutesensibilisation sous preacutemeacutedication

(Solumeacutedrol 125 paraceacutetamol Taveacutegyl)

ndash bien toleacutereacutee

bull Deacutecembre 2013 ndash possible reacutecidive de la maladie (uveacuteite dlrs artic)

ndash nouvelle perfusion de rituximab selon scheacutema de deacutesensibilisation sous preacutemeacutedication de paraceacutetamol et antihistaminiques

ndash 11h00

bull deacuteveloppe un rash cutaneacute maculaire

bull un gecircne respiratoire haute

bull des nauseacutees vomissements et diarrheacutees

bull une oppression thoracique avec hypotension transitoire (TAS 85)

ndash Arrecirct de la perfusion adreacutenaline 05 mg im agrave 2 reprises Taveacutegyl

Solumeacutedrol 625 mg remplissage

ndash Evolution lentement favorable

ndash Tryptase positive (199 microgl)

Cas 1

bull DX reacuteaction anaphylactique de stade III-IV sur

hypersensibiliteacute au Rituximab

bull Switch pour Imurek (Sevrage OH)

Cas 1

Que faites-vous

ndash Deacutesensibilisation au Remicade avec

preacutemeacutedication de Solumeacutedrol

ndash Administration habituelle sous preacutemeacutedication

de Solumeacutedrol

ndash Switch vers un autre anti-TNF alpha

Cas 2

- Deacutesensibilisation au Remicade initialement

sous preacutemedication de Solumeacutedrol et anti H1

- Au dernier pallier urticaire leacutegegravere et

conjonctivite franche reacutesolue apregraves arrecirct de la

perfusion et anti H1 Reprise perfusion agrave un

deacutebit plus lent bien toleacutereacutee

- Tryptase neacutegative agrave 27 microgL

- Poursuite deacutesensibilisation en eacutevitant le dernier

pallier pas de reacutecidive actuellement sans

preacutemeacutedication de CS

- A noter anticorps anti-TNF fortement positifs

Cas 2

Merci pour votre attention