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Dr BELARBI Dr GUESSAB
SEMINAIRES ATELIERS FEVRIER 2009
Introduction
Maladie sévère du foie de mauvais pronostic en l’absence de traitement ;
le taux de mortalité passe de 80 % a 10% a 10 ans; sous traitement ,
Traitement de référence corticoïdes Azathioprine (1960-70)
l’efficacité de l’azathioprine sur la prévention des rechutes a été établie (1980)
Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliqués dans
cette pathologie permettra d’obtenir des traitements mieux ciblés et plus
efficaces
BUT DU TRAITEMENT
limiter l’activité de la maladie,
l’obtention d’une rémission durable,
prévention des rechutes ultérieures,
Prévenir la survenue de la cirrhose et ses complications.
PHYSIOPATHOLOGIE
World J Gastroenterol 2008 June Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis
DIAGNOSTIC
Context autoimmun sex Ϙ ,maladie autoimmune δ globuline ,IgG
Anticorps ANA AML LKM1 SLA
Hépatite d’interface
DIGNOSTIC D’EXCLUSION
AUCUN ELEMENT N’EST SPECIFIQUE
ELEMENTS DIGNOSTIQUES
DIAGNOSTIC: SCORE INTERNATIONAL 1999
QUAND TRAITER UNE HAI INDICATIONS
AASLD practice guidelines, hepatology2002 AASLD practice guidelines, hepatology2002
TRAITEMENT STANDARD SELON LES RECOMMANDATIONS DE L’AASLD 2002
Après l’obtention d’une rémission biologique il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 2 ans
QUEL EST LE TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE ?
AASLD practice guidelines, hepatology2002
PREDNISONE ET /OU IMUREL TRAITEMENT DE REFERENCE
Prednisone40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j
Azathioprine1-2 mg/kg/j
1 mois
Budesonide3 mg/3x/j 3 mg/3x/j jusqu’à rémission biochimique puis 3 mg/2x/j
Azathioprine1-2 mg/kg/j
2 mois 3-6 mois 7-12 mois
Bras 1(n = 100)
Bras 2(n = 103)
(n = 85)
(n = 88)
Budésonide
Premier essai contrôlé randomisé comparant le budésonide (9mg/j) à la prednisone (40mg/j), chacun en association à l’Azathioprine (n =208 patients inclus)
(Manns et al.EASL 2008)
Budésonide + azathioprine : le nouveau traitement de référence des hépatites auto-immunes ?
efficacité et sécurité
Manns et al.AASL 2008)
Réponse à 6 mois
40,2(n = 35)
18,4(n = 16)
0
10
20
30
40
50
6 mois 12 mois
p < 0,0001
%ITT ITT
54,960,2
49,4
0
12
23
35
46
58
69p = 0,076Tous
(n = 88)(n = 173)
(n = 85)
%
Budesonide
Prédnisone
Réponse à 12 mois
Réponse complète à 12 mois(normalisation des transaminaseset absence d’effets secondairesinduits par les corticoïdes)
Diminution des effets secondaires induits par les corticoïdes chez les patients prednisone → budésonide
Manns et al AASLD 2008
• Absence de symptômes
• Bilirubine et δ globuline N
• ASAT < 2N
• PBH normal, inflammation
minime, absence d’hépatite
d’interface
Réponses aux traitements standard de 1ère ligne
Traitement standard d’induction (CORTICOIDES + AZIATHIOPRINE)Traitement standard d’induction (CORTICOIDES + AZIATHIOPRINE)
Amélioration partielle sans
rémission
•Aggravation clinique, biologique et
histologique malgré une bonne observance.
• Augmentation des transaminases ≥ 67%
• Apparition d’un ictère, d’une ascite ou
d’une encéphalopathie
•Amélioration nulle ou partielle des
éléments clinique, biologique et
histologiques.
•Rémission non atteinte après 3 ans de
traitement .
Intolérance nécessitant l’arrêt du
traitement
Manns hepatology 2006 AFEF 2008
Conséquences arrêt du traitement après rémission
Aldo J Montano Loza and Albert J Czaja*
NATURE CLINICAL PRACTICE GASTHEP 2007
Facteurs prédictifs de rechute après traitement
103 patients consécutifs
Arrêt du traitement chez 28 après 1 à 6,8 ans
Rémission prolongée chez 7 (25%), recul moyen: 8ans
Durée moyenne de traitement:
Rechuteurs: 2,2 +- 1.2ans
Répondeurs prolongés: 4,1 +- 1,9ans(p<1.205)
Probabilité de rémission prolongée:
Traitement > 4ans:67%
Traitement de 2 et 4 ans: 17%
Traitement de 1 et 2ans: 10%
La durée du traitement est un des déterminants de la rémission prolongée
Kanzler et al.J HEPATOL 2001
Probabilité de rechute à 6mois en fonction du niveau d’inflammation
histologique résiduel sur la PBH:
Hépatite d’interface ou cirrhose constituée sous traitement: 100%
Inflammation limitée à l’espace porte: 50%
Absence d’inflammation: 20%
Une hépatite d’interface est observée chez la moitié des patients
ayant des tests biologiques normaux sous traitement
czajaet al. Gastroenterology (1984)
L’absence d’inflammation histologique est un élément essentiel de la rémission prolongée
Facteurs prédictifs de rechute après traitement
Autres facteurs prédictifs potentiels de rechute après traitement
Délai d’induction de la rémission > 5 mois,
Taux élevé de δ globulines avant traitement (30g/j),
Anticorps anti –SLA,
HLA B8 DR3.
(Verma al. Am J Gastoenterol 2004) , Czaja al.Hepatology 2002, AFEF 2008
Attitude thérapeutique en cas de rechute
montano-loza et al , Consequences of treatment withdrawal in type1autoimmune Hepatitis, Liver International (2007)
77%
63%
37%
23%
Retraitement par schéma conventionnel - Favorise les rechutes multiples; - L’augmentation des effets seconda; - La progression de la maladie .
Retraitement par schéma conventionnel - Favorise les rechutes multiples; - L’augmentation des effets seconda; - La progression de la maladie .
Attitude thérapeutique en cas de rechute
Azathioprine 2mg /kg/J
Prédnisone à faible dose ≤ 10mg /j
Induction d’une nouvelle rémission par le traitement standard
Induction d’une nouvelle rémission par le traitement standard
Traitement d’entretien au long cours
OU
AASLD GUIDLINES 2002
Que faire en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement standard
Traitement conventionnel de 1ere ligne
Traitement alterne de 2ème ligne
Prednisone 60mg ou
Prednisone 30mg /j + AZA
150 – 200mg/j
Pendant 1 mois
10mg et 50mg /mois
Jusqu’aux doses
habituelles d’entretien
Echec Traitement intolérant
Réduction de la dose ou
Arrêt du médicament
incriminé
Maintenance et
ajustement des doses
des drogues tolérées
Réponse incomplète
AASLD PRACTICE GUIDELINES 2002
Traitement alterne de 2ème ligne
Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine ,Tacrolimus
Corticoïdes : Budésonide
Inhibiteur de mTOR : Rapamycine
Antimétabolites
Mycophénolate mofetil
6 mercaptopurine
Methotrexate
Rituximab
9 séries publiées ,efficacité démontrée;
Dose 5-6mg/kg/j;
Nephrotoxicitée +++ problème principal dans l'utilisation à long terme.
Le tacrolimus (FK506) n’a fait l’objet que d’une étude pilote et d’un résumé trop peu informatif pour être utilisables.
Ciclosporine
TACROLIMUS
Drogue de première intention en 2eme ligne
Sharzehi el al AASLD 2007 Inductive–Yu Clin Gastrro and Hepatology 2007
Mycophenolate mofetil
Etude 1
Etude 2
Mycophenolate mofetil
peut être utilisé en deuxième ligne dans les situations d’intolérance ou de réponse incomplète au traitement conventionnel,
Moins efficace dans les formes résistante au traitement conventionnel,
Bonne tolérance :
Nephrotoxicité (-)
Cardiovasculaire (-) metabolique (-)
Troubles digestif et hématologique (++)
Cout élevé.
Czaja Drugs Aging 2008
RITUXIMAB
AASLD 2008 – Burak KW, États-Unis, abstract 1759 actualisé
Traitement alterne de 2ème ligne
Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine ,Tacrolimus
Corticoides : Budésonide
Inhibiteur de mTOR : Rapamycine
Antimétabolites
Mycophénolate mofetil
6 mercaptopurine
Methotrexate
Rituximab
TRANSPLANTATION HEPATIQUE
Survie globale à 5 an est de 91%,
Récidive de l'AIH après transplantation de 12% - 35% à 1 et 5 ans
Incidence plus élevée de Rejet aigue ou chronique
Hépatite (sub) fulminante résistante aux corticoides Cirrhose accompagnée de complications sévères ( MELD > 16 )
LIVER TRANSPLANTATION 2008 AASLD
5% des indications de la TH
INDICATIONS
La prednisone et/ou azathioprine traitement de référence,
Budésonide azathioprine alternative au traitement de première ligne,
Azathioprine ( ou corticoides a faibles doses ) est efficace dans le maintien la rémission ,
La première rechute est une indication au traitement d’entretien au long cours par l'azathioprine,
les autres immunosuppresseurs ( cyclosporine, MMF, rituximab ) sont des thérapie de sauvetage en cas de resistance ou d’intolerance, Des progrès ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement de l'hépatite auto-immune, mais plus de travail doit être fait
Les essais cliniques multicentriques sont indispensables avant l'incorporation de nouveaux médicaments dans l'algorithme thérapeutique de l’hépatite autoimmune.
MERCI
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