EPIDEMIOLOGIE DES HEPATITES B & C. Prévalence de lAC anti VHC Estimation 1994 avec 2 enquêtes...

EPIDEMIOLOGIE DES HEPATITES B & C

Prévalence de l’AC anti VHC

Estimation 1994 avec 2 enquêtes :

Séroprévalence 1 %Disparités régionales23 % des sujets connaissaient leur statut sérologique positifEstimation population séropositive pour VHC : 500 000 à 650 000 pers.

Depuis 1997 : 3 plans de lutte contre l’hépatite C (DGS)

Prévention primaire : diminution des nouvelles infectionsPrévention secondaire : dépistagePrévention tertiaire : traitement, prévention des complicationsRecherche clinique

Prévalence de l’Ag HBs

Absence de données récentes de prévalence nationale de l’infection chronique (portage de l’Ag HBs)

1991 : région Centre ; 5600 sujets; prévalence estimée à 0.2 %1992 : femmes enceintes de 12 CHU : 0.7 % (origine française :0.15, africaine 1.75 %, asiatique 5.45 %)1991 à 2003 : nouveaux donneurs de sang : chute de 0.28 à 0.11

2002

Calendrier vaccinal : vaccin obligatoire pour professionnels de santé recommandé pour sujets à haut risque, les nourissons et ados de 11 à 13 ans pendant 10 ans

Situation réelle : stratégie mal suivie couverture vaccinale < 30 % depuis 1994 chez les nourissons diminution de la couverture des adolescents entre 98 et 2002 (50 % en 2002)

2004 : ENQUETE NATIONALE DE PREVALENCE DES HEPATITES B & C en population générale française

InVS 15000 sujets ; CPAM de 5 inter-régions ; centres d’examen de santé

Buts : Hépatite C : nouvelle estimation des paramètres de 1994 évaluation de 2 objectifs quantifiés du prog. national de lutte contre l’hépatite C 1999-2002 (connaissance du statut sérologique et traitement des sujets nécessitant un traitement)

Hépatite B : données nationales précises sur la prévalence

Résultats essentiels

Hépatite C

Prévalence des AC anti-VHC : 0.84 % (367 000 personnes)

Prévalence de l’infection chronique (ARN +) : 0.53 % (221 000 personnes)

Prévalence des AC anti-VHC selon âge et sexe :

hommes : 0.66 % femmes : 1.02 % 45 – 49 ans : 2.28 % 18 – 24 ans : 0.04 %

Prévalence des AC anti-VHC selon la précarité : CMU : 2.49% non CMU : 0.74%

Facteurs associés à la présence d’ AC anti-VHC : (analyse multivariée) UD injectable ou nasale et ATCD de transfusion avant 1992 tatouage naissance dans un pays à prévalence > 2.5 % être bénéficiaire de la CMU et être âgé de plus de 29 ans

Résultats essentiels

Hépatite B

Importante progression du portage de l’Ag HBs en France

Prévalence du portage de l’Ag HBs : 0.65 % (289 000 personnes) (0.2 à 0.4 % attendus)

hommes : 1.10 % femmes : 0.21 %30 – 34 ans : 1.51 % 75 – 80 ans : 0.07 %CMU : 1.8 % non CMU : 0.57 %

Prévalence des AC anti HBc : 7.30 % (3.1 millions de personnes ayant eu un contact avec le virus B)

Facteurs associés à la présence d’ AC anti-HBc : (analyse multivariée)•UDIV et homosexualité•Niveau d’étude inférieur au bac / séjour prolongé en institution•Naissance dans un pays où la prévalence est > 2 %•Bénéficiaire de la CMU•Être un homme et être âgé de plus de 29 ans

L’hépatite B en France en 2004

0,48 %

0,48 %

0,52 %

1,12 %0,8 %

Prévalence Ag HBs par régionPrévalence Ag HBs par région 14 416 / 165 000 personnes14 416 / 165 000 personnes

• Prévalence Ag HBs

– 0,65 % ; IC95% (0,45-0,93)

– 280 821 personnes ; IC95% (179 730-381 913)

• Connaissance du statut HBs

– 45 % ; IC95% (22,8-69,1)

• Prévalence Ac HBc

– 7,3 % : IC95% (6,48-8,22)

– 3,1 millions personnes

• Prévalence Ag HBs

– 0,65 % ; IC95% (0,45-0,93)

– 280 821 personnes ; IC95% (179 730-381 913)

• Connaissance du statut HBs

– 45 % ; IC95% (22,8-69,1)

• Prévalence Ac HBc

– 7,3 % : IC95% (6,48-8,22)

– 3,1 millions personnes

EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46

L’hépatite B en France en 2004• Prévalence Ag HBs selon

l’origine des personnes• Facteurs associés à la positivité

Ac anti HBc • Facteurs associés à la positivité

Ac anti HBc

Prévalence IC95%

Europe 0,580,33-1,02

Afrique du Nord

0,240,09-0,64

Moyen orient

2,450,77-7,53

Afrique Noire

5,252,89-9,35

Asie Pacifique

0,920,37-2,25

Amériques 0,240,03-1,94

VariableAnalyse multivariée

RR IC95 %

CMU 1,7 1,3-2,3

Origine :- VHB moyenne endémie- VHB forte endémie

3,6

21,3

2,5-5,1

12,9-35,1

Niveau scolaire bas 1,6 1,2-2,3

Séjour > 3 mois en institution

2,3 1,3-4,1

UDIV 19,9 7,5-53

MSM 14,3 5,1-40,2EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46

Vaccination VHB : prévention du CHC • 3 855 485 nouveaux nés vaccinés et suivis à Taiwan entre 1984-2000• Suivi : 43 134 217 personnes/années• 158 carcinomes hépatocellulaires (CHC)

0,19199 895 786669 1690,313410 781 032729 6554 doses < 1992

0-1-2-12

0,37338 919 756979 2130,51499 671 2941 061 7593 doses > 1992

0-1-6

0,4381 851 005197 9210,74152 015 345217 7681-2 doses

Vaccin VHB

0,296020 666 5471 846 3030,449822 467 6712 009 182Total

Incidence CHC

/100 000

Nb CHC

SuiviPer/années

Nb

sujets

Incidence CHC

/100.000

Nb CHC

Suivi Per/années

Nb sujets

FillesGarçons

- 56 %- 58 %

EASL 2006 – Y.C.Chien, abstract 247

CONCLUSIONS

• Recul de la transmission du VHC en France chez les adultes jeunes

• Parmi les sujets porteurs d’ AC anti-VHC : baisse de la prévalence de l’infection chronique de 20 % en 10 ans

Le doublement de la prévalence des porteurs de l’Ag HBs a pour corollaire :

• l’augmentation du risque de complications pour les sujets concernés• l’augmentation du risque de contamination pour les sujets non vaccinés

Hépatite chronique C

PEG-IFN+ RBV

Génotype 2/3 Génotype 1,4,5,6

Charge viraleS12

≥ 2 logPas

≥ 2 log

d’après les conférences de consensus

24 semaines

Arrêt48 semaines

Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55

24 semaines24 semaines 48 semaines 48 semaines

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

41 %41 %

52 %52 % 55 %55 %65 %65 %

RV

P (

%)

RV

P (

%)

CopegusCopegus®®

800800

PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200CopegusCopegus®®

800800CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200

Peginterferon alfa 2a et RibavirineGénotype 1 charge virale faible

Peginterferon alfa 2a et RibavirineGénotype 1 charge virale forte

Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55

00

1010

2020

3030

4040

5050

24 semaines 24 semaines 48 semaines 48 semaines

RV

P (

%)

RV

P (

%)

16 %16 %

26 %26 %

36 %36 %

47 %47 %

CopegusCopegus®®

800800CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200CopegusCopegus®®

800800CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200

PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine

Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004

Peginterferon alfa 2a et RibavirinePeginterferon alfa 2a et RibavirineGénotypes 2/3Génotypes 2/3R

VP

(%

)R

VP

(%

)

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

84 % 81 % 79 % 80 %

24 semaines 24 semaines 48 semaines48 semaines

CopegusCopegus®®

800800CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200CopegusCopegus®®

800800CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200

PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine

Peginterferon alfa 2a et RibavirinePeginterferon alfa 2a et Ribavirine

Fibrose sévère-CirrhoseFibrose sévère-Cirrhose

Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

Génotype 1Génotype 1Génotype 2,3Génotype 2,3

26 %26 %

75 %75 %

28 %28 %

67 %67 %

37 %37 %

73 %73 %

26 %26 %

RVPRVP %%

72 %72 %

24 semaines 48 semaines 24 semaines 48 semaines

CopegusCopegus®®

800800CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200CopegusCopegus®®

800800CopegusCopegus®®

1000/12001000/1200

PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine

* Sauf F3F4* Sauf F3F4

IFN – Pégylé + RBV 1000–1200 mg/jourIFN – Pégylé + RBV 1000–1200 mg/jour

<< 600 000 UI/ml* 600 000 UI/ml* > 600 000 UI/ml> 600 000 UI/ml

PCR quantitativePCR quantitativeS4S4

PCR quantitativePCR quantitativeS12S12

24 semaines24 semaines 48 semaines48 semaines 48 ou 72 semaines ?48 ou 72 semaines ? ArrêtArrêt

(-)(-)

(+)(+)

(-)(-) (+)(+)< 2 log< 2 log

(+)(+) >>2 log2 log

GENOTYPE 1

RVP 90 % 75% 30-50% ? 0%

IFN – Pégylé + RBV 800 mg/jour

24 semaines 48 semaines ?

PCR quantitative

S4

(-) (+)

GENOTYPES 2 et 3

RVP 90 % > 50% ?

Patients « non répondeurs »Patients « non répondeurs »

Vrai non répondeur ?Faux non répondeur ?

Analyse détaillée du traitement

modalités thérapeutiques monitorage biologique et virologique contexte psycho-socio-familial gestion des effets indésirables

Patients « non répondeurs »Patients « non répondeurs »

Faux non répondeur : rediscuter une bithérapie car jusqu’à 39% de RVS

Vrai non répondeur : rassurer (amélioration histologique) faible efficacité d’un retraitement (15%) protocoles thérapeutiques traitement d’entretien, au moins en cas de réponse biochimique (monothérapie : PEG-IFN ? Ribavirine ?)

> F2

Histoire naturelleHistoire naturelle

Infection virale B Passage à la chronicité • Adulte immunocompétent 5-10 %• Enfant < 1 an 70-90 %• Immunodéprimés 30-100 %

Infection virale B : polymorphisme de présentation

PORTAGE(S) INACTIF(S) (1/3)

HEPATITE CHRONIQUE (2/3) évolution schématisée en 3 phases mais évolution dynamique +++ due à la persistance du cccADN dans les hépatocytes

pool servant de matrice à la transcription

PORTAGE INACTIFPORTAGE INACTIF

• Pas de symptomatologie clinique• Pas d’anomalie biologique• AC HBe +

• ADN détectable dans 90% mais < 100 000 copies• Pas de considération de l’histologie hépatique

Regroupe 3 populations:

1 – anciens « porteurs sains » foie histologiquement normal

réplication virale résiduelle fréquenterisque théorique très faible de réactivation, de surinf. Δ, de CHC

2 – patients avec réplication virale intermittenterisques d’aggravation et de réactivations

3 – patients avec réplication virale arrêtéeavec ou sans traitementmultiplication décroît pour se négativer

LES 3 PHASES DE L’HEPATITE CHRONIQUELES 3 PHASES DE L’HEPATITE CHRONIQUE

IMMUNO-TOLERANCE

Charge virale élevée (contagiosité++)Transaminases normalesPas de retentissement hépatique significatif

IMMUNO-ELIMINATION : rupture de tolérance

Mise en place d’une réponse immune CD8Lésions nécrotico-inflammatoires : transaminases élevées

Baisse de la réplication virale

Cirrhose dans 10-20 %

Peut se terminer par arrêt spontané de la réplication (incidence annuelle 10%) : séroconversion HBe ; possibilité d’aggravation des lésions: passage à la cirrhose Réplication virale résiduelle, mais réactivations possibles

INACTIVATION : rare; arrêt de la multiplication viralepeu ou pas de signes inflammatoires hépatiqueséroconversion HBs possible (incidence annuelle 1 %)

Surveillance clinico-biologique et monitorage de l’ADNEvaluation histologique

Pour :

• bien classer le malade• évaluer les éventuelles progressions de la maladie• proposer un traitement au bon moment

But du traitement

• contrôler la réplication virale en accélérant l’évolution naturelle: passer d’une hépatite active à une phase plus tardive avec diminution significative des lésions hépatiques

• intensifier la réponse immune nécessaire à contrôler la réplication

Eviter la constitution de la cirrhose Diminuer le risque d’hépatocarcinome

Hépatite chroniqueHépatite chronique

lésions histologiques : A > 1 et/ou F > 1lésions histologiques : A > 1 et/ou F > 1

Réplication virale significative : Réplication virale significative :

> 20 000 UI/ml (ou 100 000 copies)> 20 000 UI/ml (ou 100 000 copies)

QUI TRAITER ?QUI TRAITER ?

• quelle soit l’activité des transaminases• évaluation non invasive de la fibrose possible• pas de traitement : patients en phase d’immuno-tolérance ou porteurs inactifs• cas particulier des traitements « préventifs » : transplantations, allogreffés, chimiothérapies anticancéreuse, infection récente par VIH

Prévenir la progression de la maladie hépatique Objectifs mesurables : (éradication complète très rare ou très tardive)

* Supprimer ou réduire de façon significative et durablement la multiplication virale :

- Négativation de l’ADN du VHB (ou réduction > 2 log copies/ml)

- Disparition d’une synthèse proteique virale : perte de l’AgHBe (séroconversion HBe); perte de l’AgHBs

* Normalisation des transaminases et amélioration histologique

OBJECTIFS THERAPEUTIQUESOBJECTIFS THERAPEUTIQUES

Amélioration de la survie des patientsDiminution de la fréquence des complications, surtout chez le cirrhotique

TRAITEMENTS DISPONIBLESTRAITEMENTS DISPONIBLES

Type Approuvés Phases II / III

Cytokines IFNα et pegIFN

Analoguesnucléosidiques

lamivudine (Zeffix®)entécavir (Baraclude®)

emtricitabine (Emtriva®)telbivudine (Sebivo®)clévudineamdoxovir, racivir

Analoguesnucléotidiques

adéfovir (Hepsera®) ténofovir (Viread®)pradefovir, alamifovir

• vaccins proteiques ou ADN, immunostimulants (thymosine, PolyA-PolyU)

IFN γ , IL 12

Interféron αInterféron α

Effet antiviral : inhibe la synthèse de l’ARN viral et de proteines viralesEffet immuno-modulateur : augm. expression Ag HLA I, stimule CD4 et CD8

Seul traitement à permettre négativation durable hors traitement de la réplication B à permettre négativation Ag HBs (5%)

Résultats : - séroconversion HBe 30-40 % ( vs 10-15%) attention à l’exacerbation de l’hépatopathie (CI si cirrhose décompensée)

Pégylation : + 10% de négativation de l’ADN et de séroconversion HBe

Facteurs prédictifs de réponse : réplication virale faible ou modérée (<107 copies) / transaminases > 3 N activité histologique ≥ A2 virus sauvage / génotype A pas d’immunodépression

Problème des effets secondaires

Analogues nucléosi(ti)diquesAnalogues nucléosi(ti)diques

Effet antiviral : inhibition de l’incorporation des nucléosides lors de l’élongation de l’ADN viral par l’ADN polymérase

Caractéristiques générales: Bonne tolérance Virostatiques efficaces rapidement mais séroconversion HBe moins freq. (10-20%) Réponse maintenue si traitement ininterrompu Problème des résistances génotypiques (mutations gène de la polymérase virale) progression de la maladie / exacerbations aiguës Négativation de l’Ag HBs plus rare

Résistance aux antivirauxRésistance aux antiviraux

• Lamivudine : la plus étudiée; incidence cumulative 20% / an facteurs prédictifs avt TTT : CV élevée, activité modérée/sévère facteurs prédictifs sous TTT : CV > 3 log à 24 semaines

• Mécanisme comparable pour emtricitabine / telbivudine / clévudine

• Entécavir : échappement plus lent (plusieurs mutations nécessaires) pas de résistance chez patients naïfs à 96 semaines accélération de la survenue d’une résistance (10%) si administration antérieure de lamivudine si présence des mutations de résistance à lamivudine

• Adéfovir : mutations dans d’autres régions de la polymérase 29% résistance à 5 ans / 5 % de résistance primaire

Résistances croisées :

• Souches lamivudine – R : sensibles à adéfovir et ténofovir susceptibilité diminuée pour entécavir et analogues de la pyrimidine• Souches adéfovir – R : sensibles à lamivudine, entécavir, emtricitabine susceptibilité diminuée pour clévudine

Prise en charge clinique d’une résistance

• monitorage tous les 3-6 mois : ADN en PCR , transaminases• la charge virale doit rester au plus bas (1000 copies sous lamivudine)• augm. d’ 1 log (p/r au nadir sous traitement) précède les perturbations des tests hépatiques et l’aggravation histologique• augm. des transaminases : indicateur de lyse cellulaire = activation de la réponse immune à éviter par détection précoce des résistances et modifications des traitements en cours : switchs ? associations ?

STRATEGIES THERAPEUTIQUESSTRATEGIES THERAPEUTIQUES

Evolution permanente des recommandations : EASL 2002 AASLD 2004 Algorithme Keeffe 2004 AASLD 2007 update Algorithme Pol S. Gastroenterol Clin Biol 2007

• se libérer du « syndrome VHC » : on guérit très rarement• la virosuppression efficace est bénéfique pour le patient• moins de 20% des traitements efficaces pourront être arrêtés (> 36-48 mois après l’efficacité)• l’essentiel des résistances s’observent dans les décroissances virales insuffisantes à 6 mois (lamivudine) ou 12 mois (adéfovir)• le choix d’un traitement n’est pas univoque mais : - des premières lignes de TTT évidentes se dégagent - le statut HBe prend moins d’importance qu’avant

Premières lignes de traitement évidentesPremières lignes de traitement évidentes

IFN pégyléIFN pégylé AnaloguesAnalogues

Patients jeunesFibrose modéréeCharge virale faibleALAT (activité) élevéesGénotype A

CirrhotiquesTransplantés/hémodialysésRéactivations sévères et fibroses cholestasiantesTraitements préventifs

Autres malades à VHB sauvage ou mutantAutres malades à VHB sauvage ou mutant

1ère ligne : PEG-IFN

↓ ADN VHB > 2 logà 3 mois

2ème ligne : AnaloguesNucléosi(ti)ques> 52 semaines

PEG-IFN 12 mois

Surveillance ADN / 4 moisDépistage des résistances

ADN > 100 000 copies

à 6 mois

Suivi

ADN < 100 000 copies

à 6 mois

ouinon

ADN > 100 000 copies

à 6 mois

Suivi

ADN < 100 000 copies

à 6 mois

Surveillance ADN / 4 moisDépistage des résistances

ADN > 100 000 copies

à 6 mois

Suivi

ADN < 100 000 copies

à 6 mois