EVALUATION CLINIQUE (& Pré-Clinique !) des DM

EVALUATION CLINIQUE EVALUATION CLINIQUE (& Pré-Clinique !) (& Pré-Clinique !)

des DMdes DM

Dr A. Laurent Cr2i APHP-INRA - Jouy-en-Josas

Neuroradiologie Interventionnelle - Hôpital Lariboisière

LBHP UMR CNRS 7057 Université Paris VII

alex.laurent@lrb.ap-hop-paris.fr

RAPPELAVERTISSEMENT

On déplore l’insuffisance d’essais cliniques des DM … alors que bien souvent c’est d’une insuffisance d’essais PRE-cliniques qu’il s’agit.

Matériovigilance Matériovigilance ++

Limites du marquageLimites du marquage==

« Insuffisance d ’essais cliniques »« Insuffisance d ’essais cliniques »

MatériovigilanceMatériovigilanceBilan CNM 1996 - 1999Bilan CNM 1996 - 1999

• Causes non retrouvéesCauses non retrouvées 22542254 21,1 %21,1 %• Causes retrouvées 8438 78,9 %

– Défaut de conceptionDéfaut de conception 11141114

– Défaut de fabricationDéfaut de fabrication 18991899

– Autres défauts en relation Autres défauts en relation

avec le fabricantavec le fabricant 373 373 49074907 58 %58 %– Insuffisance de normesInsuffisance de normes 28 28

– PannesPannes 1493 1493

– Inhérent à la techniqueInhérent à la technique 660 660

– Utilisation inadéquate 1665 19,7 %

– Divers 1206

ANNEXE III

Examen CE de type

ANNEXE IV

Vérification CE

ANNEXE II

Systèmecomplet d'AQ+ examen de la conception+ essais cliniques ou revue littérature

ANNEXE V

AQ Production

CE

CLASSE III et DMIA

ISO 9001

ISO 9002

Prothèses endo-aortiquesProthèses endo-aortiquesRapport ANAES juin 1999Rapport ANAES juin 1999

• Faisabilité de la technique• Essais animaux : faibles effectifs, pas de réel

suivi long terme des DM• Manque d ’essais cliniques méthodologiquement

rigoureux• Registre de surveillance (national ou européen :

Eurostar) OBLIGATOIRE, incluant une cellule de matério-vigilance

• Analyse des explants par un laboratoire indépendant

AFSSAPSAFSSAPSRapport EPA - Fév 2001Rapport EPA - Fév 2001

• 10 Types d ’EPA– 8/10 CE– 2/10 FDA (+ 4 en cours)

• Juin 1998-Juin 2000 : 19 signalements pour 500 DM manufacturés

• 8/10 : Insuffisance d ’essais précliniques (tests 8/10 : Insuffisance d ’essais précliniques (tests de fatigue et implantation animale) de fatigue et implantation animale) – Dont 4 : Pas d ’essais sur animal (2 CE)– Durée maximale d ’implantation chez l ’animal : 1 x

3 mois, 4 x 6mois, 1x 1an

• 7/10 : Insuffisance d ’essais cliniques

« Insuffisance » d ’essais PRE-cliniques « Insuffisance » d ’essais PRE-cliniques

• Insuffisance de tests physiques

• Insuffisance d’évaluation sur animal

– Sécurité -performances de la pose et des effets immédiats

– Biocompatibilité et vieillissement à court et long terme en situation

• Confusion entre les essais de Matériau(x) et les essais de Dispositif Médical

(exemple : endoprothèses aortiques)

• Erreurs de chronologie dans les phases des essais pré-cliniques

IDifficultés méthodologiques

des essais de DM

Dispositif médical ouDispositif médical ou Technique médicale ? Technique médicale ?

• Risque de confusion entre l’évaluation d’un DM et l’évaluation d’une technique (plusieurs types de DM d’une même catégorie

• méta-analyse de plusieurs dizaines voire centaines d’articles scientifiques spécialisés, comme l’ANAES, HTA....,

• du recul, parfois des dizaines d’années après l’introduction du DM innovant.

• des moyens, une méthode particulière.

A quel moment évaluer ?A quel moment évaluer ?

• Trop tôt rejet d’une méthode

• Trop tard difficultés d’inclusionexemple : rapport ANAES sur la stimulation

cardiaque

Durée de l’évaluation ?Durée de l’évaluation ?

• Conditionnée par l’effet thérapeutique attendu

• L’évaluation doit elle chercher à détecter des complications liées à l’usure à long terme du matériel ?– valves cardiaques, prothèses vasculaires,

prothèses de hanches

Randomisation ?Randomisation ?

• Pas de double insu

• Pas de placebo• « Randomization without consent »? 1

1Myles PS, Fletcher HE, Cairo S et al. Randomized trial of informed consent and recruitment for clinical trials in the immediate preoperative period. Anesthesiology 1999; 91: 969-78.

– accepté aux Etats-Unis– non compatible avec la Loi Huriet

Quel(s) critère(s) de Quel(s) critère(s) de jugement ?jugement ?

• Critère de sécurité et performance (marquage CE)

• Critère intermédiaire– Taux de complications immédiates– Amélioration fonctionnelle– Taux de réhospitalisation de complication à six

mois

• Critère de jugement finalCritère de jugement final– survivant ou décédés, guéris à tant d’années

Quel comparateur ?Quel comparateur ?

• Geste de référence reproductible?

• Comparer un traitement chirurgical à une alternative peu invasive entraîne des réticences :– des patients1

– des médecins fuite des patients– des opérateurs1

1 SJ Pocock, DR Elbourne. Randomized trials or observational tribulations? New Engl J Med 2000; 342:1907-9.

Niveau de preuve scientifique de la littérature

• Niveau 1 Essais comparatifs randomisés de grande puissance (risques alpha et bêta faibles)Méta-analyse

• Niveau 2 Essais comparatifs randomisés peu puissants (risque alpha et bêta élevés)

• Niveau 3 Essais comparatifs contemporains non randomisés, Etudes de cohorte

• Niveau 4 Essais comparatifs avec série historique

• Niveau 5 Série de cas

Essais cliniques DM

• Prospectif > Rétrospectif

• Randomisé > Non randomisé

• Avec aveugle > Sans aveugle

• Groupe contrôle > Sans Gr. Contrôle

• GC Contemporain > GC Historique

• Grand nombre > Petit nombre

Méthodologie idéale des essais cliniquesMéthodologie idéale des essais cliniques

• « La méthodologie d’essais cliniques des médicaments est exemplaire. Les essais contrôlés randomisés (produit de référence, effectif suffisant, randomisation) sont souhaitables sinon indispensables, et, lorsqu’ils ne sont pas possibles, on doit apporter une justification de la méthodologie retenue ».   

•  Les essais prospectifsprospectifs sont supérieurs aux essais rétrospectifs, les essais avec groupe contrôle sont supérieurs aux essais sans groupe contrôle

• Les essais randomisésrandomisés sont supérieurs aux essais non randomisés,

• Les essais comportant une grande populationgrande population sont supérieurs aux essais comportant une petite population,

• Les essais avec groupe contrôle contemporainsgroupe contrôle contemporains sont supérieurs aux essais avec groupe contrôle historique,

• Les essais en aveugleaveugle (patients, cliniciens, analystes) sont supérieurs aux essais sans aveugle. 

Combien d’inclus…?

““CURE”CURE”Plavix (Sanofi-Synthélabo)Plavix (Sanofi-Synthélabo)

• Groupe indépendant de chercheurs– coordination ; université Mac Master, Hamilton,

Canada– financement : Sanofi et Bristol Myers Squibb

• 12.562 patients - 482 hôpitaux - 28 pays• Patients avec syndrôme coronarien aigu (angor instable

et crise cardiaque modérée)• Supplément du traitement (y compris aspirine) par

clopidogrel : - 20 % d’évènements athéro-thrombotiques par comparaison groupe standard

• Ventes : 3,7 M$ en 2000 => 5 M$ 2001 ?

Phosphorylcholine Coated stent Phosphorylcholine Coated stent (BioDivYsio AS) (BioDivYsio AS)

(source : FDA, PMA approval sept 29, 2000)(source : FDA, PMA approval sept 29, 2000) • Intravascular coronary stent• Submicron thickness of a cross-linked phosphorylcholine (PC)

polymer on a SS stent (ASTM F 138-96)• Biocompatibility, Corrosion, mechanical study• Animal : Short term (1-5 days), Long term (1,3,6 months)• 35 centers North America (21 US, 14 Canada)

• 686 subjects, 622 randomized in two groups : PC-Stent 622 randomized in two groups : PC-Stent n= 313 vs Control n= 309 (ACS multilink duet ) n= 313 vs Control n= 309 (ACS multilink duet ) Nov 98-Nov 98-May 99May 99

• F-U intervals ; 2, 4 weeks, 6, 12 months• Primary objective : equivalence of effectiveness 6MPrimary objective : equivalence of effectiveness 6M• Secondary objectives : 6M restenosis, adverse events 30 D and 6 M• RESULTS : NO difference...

ECR ou

Essai observationnel ?

ECR - Limites• Validité externe : Les médecins (et/ou

patients) non pas représentatifs de la collectivité (des médecins (et/ou des patients)– Les médecins

• ont participé à la R&D du DM• ont un haut niveau d’expertise

– Les patients sont sélectionnés (risque plus élevé, moins élevé)

Non transposabilité des ECR (1)• Le nombre de patients requis est supérieur au nombre

de patients recrutables• Le nombre total de patients ne permet pas plusieurs

études contemporaines (spoil system)• Le nombre de patients inclus en réalité par centre

s’avère être inférieur à celui requis et prévu initialement– Sur-estimation du recrutement– Effet d’annonce et engouement passager– Difficultés pratiques (temps, personnel, motivation)

• du recrutement• du traitement• du suivi

Non transposabilité des ECR (2)

• La motivation du praticien qui évalue un DM n’est pas comparable à celle du médecin qui compare un médicament à un placebo ou à un autre médicament

• Les patients peuvent refuser la randomisation “pour bénéficier d’un traitement innovant”

• La randomisation peut être discutable sur le plan éthique (abstention vs traitement donnant une chance...)

Essais observationnels• Essai Non randomisé avec contrôle

– contemporain– historique

• Essai de cohorte prospectif

• Essai cas-témoin rétrospectif

• Essai de suivi– registre– survie

• Série de cas consécutifs

• Rapports de cas

II Propositions

1 DISTINGUER1 DISTINGUER

• I - Evaluation de Sécurité + Performances (CE)

• II - Evaluation de l ’Efficacité (Service Rendu)

Sécurité -Performances (CE)Sécurité -Performances (CE)Dangers prévisibles Dangers prévisibles

• Conception : Sous-évaluation des risques EN 1441 – Evénement de «  survenue hautement improbable » non pris en

considération dans l ’AR – Modification d ’un process de fabrication non prise en compte dans l ’AR

• Qualité de fabrication ISO 9001, EN 4600*• Essais précliniques

– Bancs physiques (nombreuses normes verticales)– Essais sur animal : pose, fonctionnalité, Biocompatibilité des

matériaux EN ISO 10993 • Essais cliniques

– Formation utilisateur (courbe d ’apprentissage)– Indications– Normes investigations cliniques EN 540, ISO/DIS 14155 - I et II

Le remboursement des DMI Le remboursement des DMI est conditionné :est conditionné :

• Soit à la démonstration du service médical rendu (SMR)

• ou de son amélioration (ASMR)

• Soit à une économie dans le coût de traitement

2 Bonnes pratiques de recherche clinique

ISO/DIS 14155 - 1Clinical investigation of medical devices for human subjects

Part 1 - general requirements

• Scope – Protect human subjects– Ensure the scientific conduct of the clinical

investigation– Assist sponsors, monitors, investigatores,

ethics committees, regulatory authorities and bodies involved in the assessment of medical devices

ISO/DIS 14155 - 1Clinical investigation of medical devices for human subjects

Part 1 - general requirements

• Justification for a clinical investigation

• Ethical considerations

• General requirements– Formal agreement– Qualifications– Clinical investigation plan (ISO/DIS 14155 - Part 2)– Design of the clinical investigation– Confidentiality– Start of clinical investigation– Informed consent

• Documentation

• Sponsor

• Monitor

• Clinical Investigator

• Final report (+ annexe C)

ISO/DIS 14155 - 2Clinical investigation of medical devices for human subjects

Part 2 - Clinical investigation plans• CIP

– Document agreed between the sponsor and the clinical investigators

– Designed in such a way to optimize the scienbtific validity and reproducibility of the results

• General informations

– Identification of CIP and participants

– Synopsis

– Approval

• MD identification and description

• Preliminary investigations and justification of thes study

– Literature review

– Preclinical testing

– Previous clinical experience

– Device risk analysis

ISO/DIS 14155 - 2Clinical investigation of medical devices for human subjects

Part 2 - Clinical investigation plans• Objective of the CI• Design of the CI

– type : comparative double bind, parallel design, controil group = RATIONALE of the choice

• Stastical considerations– sample size, – level of significance– power of the trial– possible differences in the incidence-prevalence of investigation

variables in the study population – expected drop-out rates– Deviations

• Adverse events and adverse device effects• Early termination• Publication policy• Case report forms (+ annexe A)

3 Respect de la chronologie

• Essais précliniques

• PUIS

• Essais cliniques (marquage CE)

• PUIS

• Suivi post marquage

prENxxxx STENTS Exigences spécifiquesprENxxxx STENTS Exigences spécifiques

Essais sur animalEssais sur animal– Evaluer l ’aptitude du stent aus essais cliniquesEvaluer l ’aptitude du stent aus essais cliniques

Essais cliniqueEssais clinique

– Prouver la sécurité -performances court termeProuver la sécurité -performances court terme– N ’est pas destiné à prouver la performance long N ’est pas destiné à prouver la performance long

terme terme – Le stent doit avoir satisfait , à tous les tests Le stent doit avoir satisfait , à tous les tests

précliniques appropriés de cette norme avant le précliniques appropriés de cette norme avant le début de l ’essai cliniquedébut de l ’essai clinique

4 Prendre en compte L’opérateur

Trois acteurs... Trois acteurs... et non pas deuxet non pas deux

Patient

Médicamentou placebo

Interruption possible

DispositifImplantable

ou alternative

Patient

Retrait problématique

Opérateur

Formation des opérateursFormation des opérateurs• Formation sur banc ou modèle animal• Encadrement lors d ’un nombre

significatif de cas• Suivi ultérieur de la formation

• Création de centres d’excellence, audités régulièrement

L’absence de double aveugle L’absence de double aveugle impose un évaluateur distinctimpose un évaluateur distinct

DispositifImplantable

PatientOpérateur

Évaluateur

Médicamentou placebo

PatientMédecin-Evaluateur

5 Effectuer l’essai clinique sous contrôle d’un tiers

• Organismes de recherche clinique Extérieur aux parties– Opérateur– Patient– Industriel

• BPRC

• Coût

6 Alternatives aux ECR6 Alternatives aux ECR

Essais observationnelsEssais observationnels• essais non randomisés avec contrôle contemporain ou

historique• essais de cohorte prospectif• essais cas-témoin rétrospectif• essais de suivi (par exemple registre ou survie)• série de cas consécutifs• simples rapports de cas

Registre (1) - Avantages• Grand nombre d’obervations• Validité externe +++

– Etat réel de la pratique – Dérive des indications

• Relativement facile à structurer– à l’échlon national ou– international

• Surveillance après mise sur le marché (PMS)• Motivant

– praticiens, sociétés savantes– industriels– organismes réglementaires

Registre (2) - Méthodologie• Multicentrique• Prospectif• Tiers - Indépendance

– comité de suivi (ou de pilotage) – Panel d’experts– Organisme de recherche clinique– Audit

• Objectifs (primaire, secondaire, tertiaire...)• EN 14155 -1 & 2 : Plan d’essai clinique,

Invstigateurs, Comités, critères d’inclusion...)

Registre (3) - Pré-Requis

• Etat suffisant des connaissances– Sécurité– Performances

• CE

• Essais pré-cliniques– suffisants en quantité et qualité– pour permettre les essais cliniques

7 Essais de Suivi Clinique 7 Essais de Suivi Clinique Post-CE ?Post-CE ?

• Obligatoire (DM innovants et à DM à Obligatoire (DM innovants et à DM à risques : implants et DM à risque risques : implants et DM à risque vital)vital)

• Assuré par le fabricant Assuré par le fabricant

• Audits et rapports Audits et rapports

Cadre juridique ? Cadre juridique ?

Conclusion (1)Conclusion (1)• L ’évaluation pré-clinique des DM est encore insuffisante.• Les exigences essentielles des DE, les normes ne sont pas assez

pris en compte.• Le suivi clinique des DM ne devrait pas s ’arrêter à la mise sur le

marché. – PMS pour poursuivre la collecte des données.– Et ne pas retarder la commercialisation,

• Il faut préciser le niveau d’exigence des essais cliniques de marquage CE ( dispositif innovant, nouvelle indication d’un dispositif existant, DM à haut risque dans une population particulière (enfants, femmes enceintes...) : “ guideline ” européenne agréées par consensus

Conclusion (2)Conclusion (2)• L ’efficacité des DM ne peut (doit) pas être évaluée comme celle

des médicaments.• Certaines méthodes d’essais cliniques seraient plus adaptées,

voire spécifiques aux DM, mais elles ne sont pas communément utilisées, ou reconnues.

• Les praticiens utilisateurs de DM– Sont peu présents aux différents stades de la conception des DM

(ingénieurs)

– Sont insuffisamment rôdés à la méthodologie des essais cliniques et aux bonnes pratiques de recherche sur les DM

– Sont peu présents dans l’industrie Bio Médicale en France