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Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques. La famille des peptides natriurétiques. Atrial Natriuretic Peptide. Brain Natriuretic Peptide. C-type natriuretic peptide. Dendroaspis natriuretic peptide. preproBNP (134 aa). proBNP (108 aa). Cardiomyocyte. proBNP (108 aa). Blood. - PowerPoint PPT Presentation
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Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques
La famille des peptides natriurétiques
Dendroaspis natriuretic peptideC-type natriuretic peptide
Atrial Natriuretic Peptide Brain Natriuretic Peptide
Natriuretic peptides : Métabolisme
Half-life:
Hormonal activity:
Clearance:
120 min
No
Renal
20 min
Yes
Neutral endopeptidase, clearance receptor
Weber et al, 2006
Blood
Cardiomyocyte
preproBNP (134 aa) preproBNP (134 aa)
proBNP (108 aa)proBNP (108 aa)
BNP (32 aa)BNP (32 aa)NT- proBNP (76 aa)NT- proBNP (76 aa)
proBNP (108 aa)proBNP (108 aa)
Intérêts en cardiologie
• Diagnostic de l’insuffisance cardiaque
• Suivi des thérapeutiques:
• Pronostic de l’infarctus du myocarde :
Les peptides natiurétiques : des biomarqueurs reconnus de l’Insuffisance cardiaque
Maissel A.S. et al., N Engl J Med,
Vol. 347, 2002Januzzi JL et al., Am J Cardiol
2005;95:948–954
Les peptides natiurétiques : un guide thérapeutique
Felker et al., Am Heart J 2009;158:422-30.)
all-cause mortality among patients with chronic heart failure randomized to
biomarker-guided therapy versus control
BNP is associated with poor Outcome in PatientsAdmitted with Myocardial Infarction:
Benjamin M. Scirica et al., Clinical Chemistry 59:8 (2013)
N= 19 528 pts
Nt-pro-BNP is associated with poor Outcome inPatients Admitted with chaist pain
Dina Melki et al., Clinica Chimica Acta 413 (2012) 933–937
Hs-TnT - - + +Nt-ProBNP
- - + +
- + - +- + - +
N=231 pts
Short term folow-up :3 months
long term folow-up :22 months (17-27)
Variations des taux
• Variabilité analytique ?• Pas de rythme circadien• Variations physiologiques:
– Âge– Sexe– IMC
• Variations pathologiques:– Fonction rénale
=> Adaptation des seuils ?=> Adaptation des interprétations ?
Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques
I) Variabilité analytique ?
Peptides Natriurétiques: exploration
Biorad (Nov, 2007)
Nt-proBNP
RocheBehring
BNP
BiositeBeckmanAbbottBayerOlympus (Juin 2008)
ProBNP is a circulating peptide
related to heart failure
Giuliani et al., Clinical Chemistry 52, No. 6, 2006
Interferences between peptides
CTRL sample
proBNp 1mg
BNP 3mg
Patients
Liang F et al., J Am Coll Cardiol 2007; 49:1071-8
Roubille F et al., Plos One 2013
180 patients with chronic HF
Variabilité Analytique : Beckman / BayerVariabilité Analytique : Beckman / Bayer
Wu et al., Wu et al., Clinical Chemistry 50:5; 867–873 (2004)
ADVIA Centaur = 0.78(Triage) + 5.89 ng/L (r 0.92; n 220; 95% CI for slope, 0.75–0.82)
Corrélations Access/Architect pour le BNP
y = 1,0581x - 30,923
R2 = 0,9493
-2000
0
2000
4000
6000
0 1000 2000 3000 4000
Access
Arc
hit
ect
Bland et Altman BNP
-800
-600
-400
-200
0
200
400
600
800
1000
0 2000 4000
Moyenne Access/Architect
Access -
Arc
hit
ect
M = - 6,37 pg/ml
S = 178,47 pg/ml
n = 100
Variabilité Analytique : Beckman / AbbottVariabilité Analytique : Beckman / Abbott
Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007
Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.
BNP et Nt-proBNP et dysfonction BNP et Nt-proBNP et dysfonction ventriculaire gaucheventriculaire gauche
n 2 042, 45 ans recrutement : Olmsted County, Minnesota, Clinique + écho
Valeur pronostic du BNP et du Nt-proBNPValeur pronostic du BNP et du Nt-proBNPN=171 patients de stade 1 à 5N=171 patients de stade 1 à 5
Austin et al., Am J Clin Pathol 2006;126:506-512
Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques
I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)
II) Variabilité liée au sexe et age ?
Seuils du BNP
BNP pg/ml diagnostic
<100 Pas IC
100-400 Zone grise
>400 IC forte probabilité
D’après Maissel 2003
Seuils du NT Pro BNP
D’après Baggish 2004
IC forte probabilité>450 pour < 50 ans
Pas IC< 125 pour < 75 ans
DiagnosticNT Pro BNP pg/ml
Zone grise> 125 et < 450 pour < 50 ans
Age Homme Femme
45-54 ans 4-40 8-73
55-64 ans 5-52 10-93
65-74 ans 7-67 13-120
75-83 ans 9-86 16-155
Redfield et al. J Am Coll Cardiol 2002.
Valeurs usuelles de BNP (ng/L) dans une Valeurs usuelles de BNP (ng/L) dans une population normale population normale (5-95è percentiles)(5-95è percentiles)
Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.
Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de l’age dans l’insuffisance ventriculaire de l’age dans l’insuffisance ventriculaire
gauchegauchen = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial
Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.
Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la dysfonction ventriculaire gauche doivent être dysfonction ventriculaire gauche doivent être
adaptés en fonction de l’ageadaptés en fonction de l’age
Nt-pro-BNP : seuils en fonction de l’ageNt-pro-BNP : seuils en fonction de l’age
ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)
van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006
Seuils du BNP et du NT Pro BNP
chez le sujet agé
> 900 pour 50-75ans
> 1800 pour > 75 ans
diagnosticBNP pg/ml
IC forteprobabilité
>500
Zone grise100-500
Pas IC<100
NT Pro BNPpg/ml< 300 pour > 50
ans
300 – 900 pour > 50 ans
300 – 1800 pour > 75 ans
Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques
I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)
II) Variabilité liée au sexe et age :
III) Variabilité liée à l’obésité ?
Adiposité et catabolisme du BNP
Les cellules adipeuses et le système vasculaireexpriment un récepteur aux peptides natriurétiques(Sarzani et al., J Endocrinol Invest. 1996 Oct)
L’augmentation de l’IMC entraine : - une augmentation des adipocytes- une expansion du réseau vasculaire
dégradation accrue du BNP ?
21,421,4
15,515,5
12,712,713,113,1
16,316,3
21,521,5
NormalNormal
SurpoidsSurpoids
ObésitéObésité
00
55
1010
1515
2525
2020
HommesHommes FemmesFemmes
Wang TJ et al., Circulation 2004Wang TJ et al., Circulation 2004
Obésité et taux de BNP
Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006
L’obésité influence les taux de BNP et de Nt-pro-BNP
BNP = - 0,98 (BMI) + 33 , r=0,17; p=0,019BNP = - 0,98 (BMI) + 33 , r=0,17; p=0,019 NT-proBNP = - 0,98 (BMI) + 130 , r=0,13; p=0,07NT-proBNP = - 0,98 (BMI) + 130 , r=0,13; p=0,07
n=206 patients, prise en charge Obésité
L’obésité influence les taux de BNP et de Nt-pro-BNP
Das SR et al., Circulation, 2005Das SR et al., Circulation, 2005Dallas Heart Study, n=2971 pts
Obésité et Faux négatifs :Etude PRIDE : 203 pts
Krauser DG et al., Am Heart J , 2005Krauser DG et al., Am Heart J , 2005
Seuil de 100 pg/ml :20% de faux négatif
Seuil de 900 pg/ml :10% de faux négatif surpoids15 % de faux négatif obésité
L’Obésité : recherche de seuil d’exclusion optimal (rule out)
Daniels LB et al., Am Heart J, 2006Daniels LB et al., Am Heart J, 2006
Breathing Not Properly Multinational Study7 centres : 1586 pts
Obésité : recherche du seuil positif « rule in »optimal
Horwich TB et al., J Am Coll Cardiol, 2006Horwich TB et al., J Am Coll Cardiol, 2006n=316
Seuils du BNP chez l’obèse ?
BNP pg/ml diagnostic
<50 Pas IC
50-350 Zone grise
>350 IC forte probabilité
Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques
I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)
II) Variabilité liée au sexe et à l’age ?
III) Variabilité liée à l’obésité :- Diminution pour le BNP et le Nt-proBNP- Mécanisme ?- Zone grise plus basse pour le BNP
IV) Variabilité liée à l’insuffisance rénale ?
Nt-proBNP / BNP ratio :influence des fonctions rénales et du catabolisme
Kroll MH et al., BioSystems, 2007Kroll MH et al., BioSystems, 2007
Lié à la clairance rénale :BNP : 3,5 kdalNt-proBNP : 8,5 Kdal
En HD : ration = 7 !!!!
Lié à la clairance extrarénale :Augmentation des récepteursAugmentation de la dégradation du BNP
Les taux de Nt-proBNPsont influencés par les fonctions rénales :
Etude PRIDE
Anwaruddin S et al., J Am Coll Cardiol 2006
n=599
BNP en fonction de la clairance de la créatinine
et de l’hypertrophie ventriculaire gauche
Sans HVG Avec HVGN=43N=25
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
BNP (ng/L)
Cl Créatinine (mL/min)
59.5 [84.3 - 40.5]
33.9 [40.2 - 30.3]
22.4 [29.8 - 7.4]
57.7 [90.0 - 40.5]
32.2 [40.0 - 22.4]
16.8 [21.9 - 10.1]
P= 0.045
P= 0.044
Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.
Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de la fonction rénalede la fonction rénale
n = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial
BNP en IRC : valeur diagnostique
Zone grise
McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003
McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003
DFG > 85 ml/minDFG > 85 ml/min DFG < 85 ml/minDFG < 85 ml/minMediane 71 ml/minMediane 71 ml/min
Comparaison BNP et Nt-proBNPEtude MONICA : n=469 post IDM
Luchner A et al., Hypertension, 2005Luchner A et al., Hypertension, 2005
IRC- / IRC+
IRC- / IRC+
BNP et Nt-proBNP :Seuil en l’absence d’IRC et seuil spécifique en IRC
Luchner A et al., Hypertension, 2005Luchner A et al., Hypertension, 2005
Valeurs seuils du Nt-proBNP en IRC :Etude PRIDE
Anwaruddin S et al., J Am Coll Cardiol 2006
Seuils optimaux :GFR > 60 : 450 pg/ml si age < 50 ans
900 pg/ml si age > 50 ansGFR < 60 : seuil unique 1200 pg/ml
Determination of natriuretic peptides in HD patients :
Potential interests
Assessment of hydratation status (BNP)Sheen et al, Am Heart J 2007; Fagugli et al, Nephron Clin Pract 2003; Lee et al AJKD 2003
Diagnosis of cardiac disease: systolic dysfunction, LVH (BNP)
Mallamaci et al, KI 200; Zoccali et al JASN 2001
Prognostic value: predictor of total and cardiovascular mortality
Zoccali et al JASN 200, Apple et al ClinChem 2004
BNP : valeur seuil en HD
Zeng C, Internal Medicine Journal, 2006
Prognostic Impact of BNP (pmol/L)
0.000.00
0.250.25
0.500.50
0.750.75
1.001.00
00 100100 200200 300300 400400 500500 600600 700700 800800
BNP BNP 5252 52 52 BNP < 150 BNP < 150 BNP > 150BNP > 150
<52 52 - 150 >150
P=0.002P=0.002
*Adjusted for age, gender and dialysis vintage*Adjusted for age, gender and dialysis vintage
NSNS
RRRR4.34.3
RRRR8.98.9
00
11
22
33
44
55
66
77
88
99
NSNS
P=0.004P=0.004
All cause of deathAll cause of death
Cardiovascular deathCardiovascular death
jj
Survival curveSurvival curve
patients follow-up (months)
end-point
Ishii et al CCA 2001
BNP
100 24 19 D (10 CVD)
median: 29 pmol/l vs 57 pmol/l
Zocalli et al JASN 2001
246 2663 D
(35 CVD)
tertile:1st <14,3 pmol/l2nd 14,3-36,1pmol/L 3rd>36,1pmol
Goto et al Nephron 2002
BNP 53 11 13 CE mean: 55 pmol/l vs 219 pmol/l
Naganuma et al Am J Nephrol 2002
BNP 164 36 13 CVDquartile: <57 pmol/l57-129 pmol/l 129 -200 pmol/l>200 pmol/l
BNP
Prognostic Impact of NT-proBNP (pmol/L)
0.000.00
0.250.25
0.500.50
0.750.75
1.001.00
00 100100 200200 300300 400400 500500 600600 700700 800800
516 516 516-1200516-1200
Survival curveSurvival curve
jj
>1200>1200
RR3.7
RR6.8
0
1
2
3
4
5
6
7
<516 516-1200 >1200
NSNS NS
P=0.004
P=0.003
All cause of deathAll cause of death
Cardiovascular deathCardiovascular death
*Adjusted for age, gender and dialysis vintage*Adjusted for age, gender and dialysis vintage
patients follow-up (months)
end-point
Longhitano et al abstract JACC 2002
224 24 77 D
Apple et al Clin Chem 2004 399 20 101 D
Sharma et al Heart 2006
140 27 21 D(14 CVD)
Madsen et al KI 2007
109 24 34 D (9 CVD)
NT-proBNP
quartile: 87-1246 pmol/l1247-2766 pmol/l2792-6698 pmol/l6730-55164 pmol/l
tertile:1st <474 pmol/l2nd 474 -2199 pmol/l3rd>2199 pmol/l
median: <41 pmol/l >41 pmol/l
median:<325 pmol/l>325 pmol/l
NT-proBNP
NT-proBNP
NT-proBNP
Valeur pronostic du BNP et du Nt-proBNPValeur pronostic du BNP et du Nt-proBNP
N=229 patients de stade 1 à 5N=229 patients de stade 1 à 5
Vickery et al., NDT 2008; 23: 3546–3553
Seuils du BNP et du NT Pro BNP
chez l’IRC
> 1800 pour > 75 ans
diagnosticBNP pg/ml
IC forteprobabilité
>500
Zone grise100-500
Pas IC<100
NT Pro BNPpg/ml
< 300
300 – 1800
Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques
I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)
II) Variabilité liée au sexe et à l’age ?
III) Variabilité liée à l’obésité :- Diminution pour le BNP et le Nt-proBNP- Mécanisme ?- Zone grise plus basse pour le BNP
IV) Variabilité liée à l’insuffisance rénale :- Corrélation inverse entre les peptides et le GFR- Pour le BNP les seuils décisionnels restent dans la zone grise - Pour le Nt-proBNP les seuils sont à redéfinir (entre 1800 pg/ml)
Une zone grise bien utile
> 1800 pour > 75 ans ou IRC
diagnosticBNP pg/ml
IC forteprobabilité
>400>500 IRC,
Agé
Zone grise100-400100-500 IRC, Agé
Pas IC<100>50 chez l’obèse
NT Pro BNPpg/ml< 125
< 300 IRC, Agé125 - 450 pour < 50 ans300 – 900 pour > 50 ans
300 – 1800 pour > 75 ans ou IRC
>450 pour < 50 ans> 900 pour 50-75ans
Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.
Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de l’age dans l’insuffisance ventriculaire de l’age dans l’insuffisance ventriculaire
gauchegauchen = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial
Corrélations du BNP pour des valeurs < 100pg/ml
y = 0,727x + 2,7142
R2 = 0,7064
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100 120
Access
Arc
hit
ect
Corrélations du BNP pour des valeurs comprises entre 100 et 400 pg/ml
y = 0,8548x + 19,403
R2 = 0,564
100
200
300
400
500
100 150 200 250 300 350 400 450
Access
y=0.727x + 2.7142
r² = 0.7064
y=0.8548x + 19.403
r² = 0.564
n = 17
n = 38
Variabilité Analytique : Beckman / AbbottVariabilité Analytique : Beckman / Abbott
Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007
Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.
BNP et Nt-proBNP et dysfonction BNP et Nt-proBNP et dysfonction ventriculaire gaucheventriculaire gauche
n 2 042, 45 ans recrutement : Olmsted County, Minnesota, Clinique + écho
Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.
Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la dysfonction ventriculaire gauche doivent être dysfonction ventriculaire gauche doivent être adaptés en fonction de l’ageadaptés en fonction de l’age
Nt-pro-BNP : seuils en fonction de l’ageNt-pro-BNP : seuils en fonction de l’age
ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)
van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006
Nt-pro-BNP les seuils aux ages extrèmesNt-pro-BNP les seuils aux ages extrèmes
Dyspnée aux urgencesDyspnée aux urgences
N= 256N= 256
> 70 ans, moyenne > 70 ans, moyenne 8181++7 ans7 ans
Berdagué et al., Am Heart J 2006;151:690- 8
Peptides natriurétiques et sujets agés
Population : Age moyen = 85,5 ± 5,9 ans avec 62 % de femmes.
Taux de peptides selon le diagnostic final :
IC +
n = 77
IC –
n = 25
p
BNP (pg/ml) 859 ± 932 140 ± 162 < 0,001
NT-proBNP (pg/ml) 6557 ± 6419 584 ± 637 < 0,001
Aire sous la courbe : pour le BNP : 0.88 pour le NT-proBNP : 0.95
Différence non significative ( p = 0.1)
ROC Courbes ROC
Sen
sib
ilit
é1 - spécificité
BNPNT-proBNP
Seuils chez les sujets agés
Réduction du nombre d’erreurs : de 20 % à 2% pour le BNP et de 10 % à 2 % pour le NT-proBNP. MAIS zone grise de diagnostic incertain : 44 % des patients pour le BNP
27,5 % pour le NT-proBNP.
Manque de performance : Manque de performance : trop d’erreurs diagnostiques avec FN et FPtrop d’erreurs diagnostiques avec FN et FP..
BNP NT-proBNP
Seuil optimal (pg/ml) 215
[Se 78%, Sp 84%]
1030
[Se 92.2%, Sp 84%]
BNP NT-proBNP
Seuil inférieur (pg/ml)
Se / VPN (%)80 280
98.7 93.3 98 92.3
Seuil supérieur (pg/ml)
Sp / VPP (%)
470 210096 97.6 96 98.3
Détermination de 2 seuils :Détermination de 2 seuils :
Pourcentage de patients ayant un DFG < 60 ml/minpar âge et par sexe
18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-75 Plus de 75H
F
2%2% 5%
11%
27%
48%
79%
1%1%
1% 3%
10%
30%
64%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%%
Age
Pourcentage de Cockcroft <60
Cardio-Rénal interactionCardio-Rénal interaction
ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)
van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006
BNP : valeur seuil en HD
MALLAMACI F, KI, 2001
BNP : valeur seuil en HD
MALLAMACI F, KI, 2001
Ventricular dysfunction
BNP seuil 38,9 pmol/l (136,5 pg/ml)
La masse maigre influence les taux de peptide natriurétiques !
Das SR et al., Circulation, 2005Das SR et al., Circulation, 2005Dallas Heart Study, n=2971 pts
Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006
Obésité et facteurs de risque
n=206 patients, prise en charge Obésité
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