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Facteurs pronostiques
Adultes jeunes– Cytogénétique– Mutations de gènes d’intérêt– Réponse au traitement (MRD)
Sujets âgés ( 60-65 ans)– Age, PS– Comorbidités– Cytogénétique
Impact sur le monitorage du traitement
Réponse complète cytogénétique Anomalies Cytogénétiques au diagnostic
Cytogénétique – Sujets jeunes
• British MRC
• US CALGB
• US SWOG/ECOG
• Favorables :– t(15;17)
– CBF
• Intermédiaires :– Normal
– …
• Défavorables :– Complexe
– -7
– 3q
– …
Byrd et al, Blood 2002
CALGB 8461
17%
61%
22%
LAM avec Caryotype Normal
40%-45% des LAM de novo de l’adulte
Ara-C HD (4 cycles) en consolidation
40% de patients en rémission prolongée
Apport de la biologie moléculaire– Intérêt pronostique– Doivent être identifiés en vue de la thérapie ciblée
Dissection Moléculaire des LAM avec Caryotype Normal
Pronostic favorable– Mutations dans CCAAT/enhancer binding– Proteine du gène α (CEBPA)
Pronostic défavorable– FLT3: Internal tandem duplication (ITD), surtout en
l’absence du wild type– MLL (myeloid/lymphoid leukemia gene) : Partial tandem
duplication (PTD)– Hyper expression du BAALC
–
FLT3C-Kit
N-RasK-RasH-Ras
CEBPMLLEVI1
NPM
Anomalies moléculaires
Mutations de Classe II
AML1/ETO, PML/RARa, C/EBPa
Blocage de la différenciation
Mutations de Classe I
BCR/ABL, FLT3-ITD
Signal de prolifération/survie
Thérapeutique:
• Inhibiteurs de TKLAMLAM
Gilliland, Br J Haematol 2002
Modèle two-hit
Thérapeutique:
• ATRA
• Inhibiteurs DNMT
• Inhibiteurs HDAC
ITD
TKD835*
Duplications en tandem (ITD)
Mutations du site enzymatique
LAM : 25% LAM : 7%
• exons 14 et 15 (11,12)• région JM• 18-111 bps• respect du cadre de lecture
Mutations activatrices de FLT3
• Nombre et longueur variable• Associées à :
– Hyperleucocytose– FAB-M3 (~40%), FAB-M4/M5– Caryotype normal (~40%)– Incidence de rechute plus élevée
• Évènement secondaire– Valeur du niveau muté/wild-type– Evolution à la rechute
• Valeur de l’hyperexpression de FLT3 wt
FLT3-ITD
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