Faculté de Médecine de Strasbourg - Comment je traite une...

Comment je traite une personneâgée ayant un CBNPC métastatique

Elisabeth Quoix

PLAN

Généralités sur les personnes âgées

Peut‐on transposer les avancées faites chez les patients d’âge inférieur à 70 ans àceux ayant plus de 70 ans?Le nombre de cycles d’induction

La maintenance

Les thérapeutiques ciblées

La deuxième ligne

Définitions et problèmes liés à

l’âge

• Limites : 65 ans? 70 ans? 75 ans?

• Etat‐civil et âge physiologique

QU’EST‐CE QU’UNE PERSONNE AGEE?

Age médian de diagnostic d’un cancer du poumon ~65‐70 ans

Problèmes communs ou potentielsModifications physiologiques et biologiques Comorbidités, Polymédication Biais médical et/ou familial concernant le diagnostic et le traitement de la maladie

Nihilisme Crainte des toxicités  Fausse croyance d’une indolence des cancers chez les personnes âgées

Très faible participation aux essais cliniques

Talarico, L. et al. J Clin Oncol;2004;22:4626‐31 

28,766 patients inscrits dans 55 essais d’enregistrement1995-2002

Définitions et problèmes liés à

l’âge

Modifications physiologiques liées à l’âge

•Augmentation de la masse graisseuse, diminution de l’eau corporelle et de la masse musculaire

•Diminution physiologique des fonctions rénale, hépatique et hématopoiétique

•Comorbidités, polymédicationsConséquences pharmacodynamiques surtout pour les drogues requérant une activation métaboliqueAugmentation de la toxicité de la chimiothérapie

Difficultés à établir des recommandations pour le traitement des personnes âgées

Sous‐traitement fréquent des personnes âgées

D’où un plus mauvais pronostic

LES CONSEQUENCESDéfinitions et problèm

es liés àl’âge

ELEMENTS D’UNE EVALUATION GERIATRIQUE GLOBALE

Evaluation gériatrique

Recommandations concernant la première ligne de chimiothérapie chez les patients <70 ans et de PS 0‐1

M.Socinski et al. Chest 2013; 143

Doublets possibles : cisplatine‐vinorelbine, cisplatine‐gemcitabine, cisplatine‐pemetrexed,  carboplatine paclitaxel (ce dernier doublet peut êtreutilisé chez les patients de PS 2)

Monothérapie ou bithérapie?

« Third‐generation single‐agent treatment is

considered the standard of care for patients with advanced / metastatic

disease ! »

Annals of Oncology 2010; 21:692‐706

Les agents les plus utilisés : vinorelbine, gemcitabine

Monothérapie ou bithérapie?

*Choix du centre au début de l’étude** En cas de progression ou de toxicité excessive

Stratification par centre, PS 0‐1 vs. 2, âge ≤80 vs. >80 et stade III vs. IV

E. Quoix et al. Lancet 2011;378:1079‐88 

Quid des doublets à base de sels de platinechez la personne âgée?

R

Monothérapie ou bithérapie

PROBABILITE

DE

SURVIE

Médiane = 10.3 mois (95% CI 8.3‐12.6Survie à 1 an 44.5% (95% CI 37.9‐50.9)

Médiane = 6.2 mois (95% CI 5.3‐7.3)Survie à 1 an: 25.4% (95% CI 19.9‐32.3)

p= 0.00004

Survie globale (ITT)

E. Quoix et al. Lancet 2011;378:1079‐88 

Monothérapie ou bithérapie?

Analyses exploratoires par sous‐groupes

E. Quoix et al. Lancet 2011;378:1079‐88 

Treatment of Stage IV Non­small Cell Lung Cancer:Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence­Based Clinical Practice Guidelines

• In elderly patients (age ≥ 70–79 years) with stage IV NSCLC who have good PS and limited co‐morbidities, treatment with the two drug combination of monthly carboplatin and weekly paclitaxel is recommended (Grade 1A).

M.Socinski et al. Chest 2013; 143

Nombre de cycles d’induction?

Chez les patients d’âge <70 ans et de PS 0‐1 : 4‐6 cycles d’un doublet à base de cisplatine

Bithérapies  à base de sels de platine :  essais dédiés aux personnes âgées

Etude IFCT 01‐05 : 4

Etude Esogia : 4 cycles

Miles‐3 et Miles 4 : 4 cycles

MODEL : 4 cycles

Your

date com

e he

re

E. Quoix et al. Lancet 2011;378:1079‐88R. Corre WCLC 2013 abstr. O15.03 C. Gridelli Clin Lung Cancer 2013; 

M.Socinski et al. Chest 2013; 143

La maintenance

La règle est actuellement de faireun traitement de maintenance par  une monothérapie chez les patients jeunes et 

en bon état général ayant eu une réponse ou une stabilisation après les 4 cycles de traitement d’induction

n = 359

n = 180

• 939 patients enregistrés• CBNPC non épidermoïdes• PS 0‐1• Première ligne

Stratification : stade, PS, réponse en première ligne

Objectif principal : SSP

Tous les patients ont reçu acide folique et Vit. B12

R

2:1n = 539

Étude PARAMOUNT Étude randomisée comparant une maintenance de continuation par pémétrexedversus placebo

Pémétrexed 500 mg/m²J1‐J21 + BSC

Placebo  i.v. J1‐J21 + BSC 

Jusqu’àprogression ou 

toxicité

Cisplatine 75 mg/m²Pémétrexed 500 mg/m²J1‐J21, 4 cycles 

Paz-Ares L G et al. JCO 2013;31:2895-2902

Étude PARAMOUNT Survie globale finale depuis la randomisation

Pém. + BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0Placebo + BSC180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0

Pémétrexed Placebo

SG médiane (mois)[IC95]

13,9 (12,8-16,0) 11,0 (10,0-12,5)

Données censurées (%) 28,7 21,7

Taux de survie (%) [IC95]

1 an 58 (53-63) 45 (38-53)

2 ans 32 (27-37) 21 (15-28)

Placebo

Patients à risque (n)

Pémétrexed

HR = 0,78 ; IC95 : 0,64‐0,96(p = 0,191)

81

Paz-Ares L G et al. JCO 2013;31:2895-2902

Overall survival hazard ratios (pemetrexed over placebo) in subgroups according to baseline characteristics.

Paz-Ares L G et al. JCO 2013;31:2895-2902

IFCT 10‐02 Schéma de l’étude MODEL

2ème ligneMaintenanceInduction

Paclitaxel – Carboplatinex 4 cycles R*

A

B

Progépidermoïde

Non-épidermoïde Pemetrexed

Gemcitabine

Prog

Surveillance Prog

Inclusion

Erlo

tinib

* Patients répondeurs ou stables

ChimiothérapieCarboplatine AUC 6 J1,Paclitaxel 200 mg/m2 J1/ 3 sem.max 6 cycles

Bevacizumab15 mg/kg IV J1/3 wk

Sandler, New Engl J Med 2006; 355:2542‐50

Doublet à base de sel de platine avec adjonction de Bévacizumab

Bevacizum

abet personnes âgées

B (n=417) CT (n=433) p

%RO 35 15 <0.001

OS (mos) 12.3 10.3 0.003

1-year 51% 44%

2-years 23% 15%

PFS (mos) 6.2 4.5 0.001

Sandler, New Engl J Med 2006; 355:2542‐50

Chimiothérapie + bévacizumab

In 2006, the antiangiogenesis agent bevacizumabwas approved by the US Food and Drug Administrationfor use with carboplatine and paclitaxel chemotherapyonly in patients with non‐squamous cell carcinoma

M.Socinski et al. Chest 2013; 143

Bevacizum

abet personnes âgées

.

Sandler, New Engl J Med 2006; 355:2542‐50

Bevacizumab chez la personne âgéeB

evacizumab

et personnes âgées

AVAIL

CBNPC stade IIIB/IV, non épidermoide, chimio‐naïfs, PS 0–1Exclusion : hémoptysie, CNS, risque hémorragique

RANDOM

1

2

1

2

Bevacizumab chez la personne âgée

Leighl NB et al. J Thor Oncol 2010; 5:1970‐6

Bevacizum

abet personnes âgées

Leighl NB et al. J Thor Oncol 2010; 5:1970‐6

Analyse des personnes âgées incluses dans AVAILB

evacizumab

et personnes âgées

Les inhibiteurs de TKI en première ligne chez les plus de 75 ans ayant une mutation activatrice de l’EGFR

Maemondo M  JTO 2012;7:1417‐22

es

Personnes âgées et thérapies ciblées

Copyright © 2014 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams & Wilkins. 27

Maemondo M JTO 2012;7:1417‐22

Peut‐on utiliser les ITK sans avoir la preuve d’une mutation?

Probabilité pour une femme de 90 ansnon fumeuse, ayant un adc papillaire destade IV d’être mutée pour EGFR: 0,8

N Girard ERJ, 2012; 39:366‐372 

Pemetrexed (n=283)

Docétaxel (n=288)

Survie

Mois

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0

MS : 8,3 moisS 1 an : 29.7%

HR = 0,99

95% IC (0,82 ‐ 1,20)

MS : 7,9 moisS 1 an : 29.7%

La deuxième ligne chez les patients de moins de70 ans : Alimta® vs docétaxel

29

Hanna, JCO 2004 ; 22 : 1589‐97

LA 

2ème

LIGNE

La 2ème ligne chez les patients âgés de moinsde 70 ans. Essai comparant erlotinib àplacebo

RANDOMISATION

ERLOTINIB*150 mg/d per os

PLACEBO“150mg/d per os”

*Randomisation 2/1

Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123‐32

LA 

2ème

LIGNE

Médiane de survie6,7 mois vs 4,7 moisSurvie à 1 an31% vs 21%

*HR et valeur de p ajustés sur les variables de stratification àla randomisation et sur le statut HER1/EGFR

Prob

abili

téde

sur

vie

Durée de survie (mois)

TarcevaTM

Placebo

HR* = 0.73, p<0.001

1.00

0.75

0.50

0.25

0

0 5 10 15 20 25 30

31

Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123‐32

LA 

2ème

LIGNE

Deuxième ligne chez les personnes âgées

Wheatley-Price P et al. JCO 2008;26:2350-2357

Essai BR 21 Résultats chez les patients selon que l’âge est > 70 ans ou en‐dessous

Deuxième ligne par erlotinibEssai IFCT 0501292 pts/451 (64.7%) ont reçu une

2ème ligne par erlotinibDurée médiane de traitement 2 moisMédiane de survie : 6.8 mois [5.0‐8.3 mois]pour ceux ayant initialement eu le doubletcarboplatine + paclitaxelce qui est similaire à celleobservée dans BR21 (6.7 mois)E. Quoix et al. ERJ 2013

LA 

2ème

LIGNE

Messages pour la maison• Le traitement d’induction chez les personnes âgées de plus de 70 ans ayant un cBNPC métastatique : carboplatine mensuel + paclitaxel hebdomadaire

• Nb de cycles d’induction : 4

• Maintenance?Essai IFCT en cours

• Thérapeutiques ciblées : • rapport bénéfice/risque pour le bévacizumab défavorable et a priori pas d’avantage dans cette tranche d’âge

• Traitement par ITK chez les mutés aussi efficace que chez les patients plus jeunes

• Deuxième ligne : non codifiée. L’erlotinib est faisable et donne a priori les mêmes résultats que chez les patients plus jeunes