Galénique Chapitre 8 Emulsions

Chapitre 8 EMULSIONS

OBJECTIFS SPECIFIQUESA la fin du chapitre sur les émulsions, l’étudiant sera capable :- d’expliquer et appliquer les bases

physicochimiques de la formulation des émulsions

- de justifier le rôle des excipients dans la formulation des émulsions

- d’appliquer les principes à la formulation et la fabrication de crèmes à usage dermatologique

EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions

Tension superficielleTension interfaciale

• facteurs influençant la stabilité des émulsions• formulation des émulsions• technologie des émulsions• nouveaux développements

Systèmes dispersés

Phasedispersante

Phase dispersée système

Gaz

Liquide

solide

LiquideSolide

GazLiquideSolide

GazLiquideSolide

AérosolAérosol

MousseEmulsionSuspension

Mousse solideMousse solide

Systèmes dispersés :aérosol : dispersion d’un solide ou liquide dans

un gazémulsion : dispersion d’un liquide dans un

liquidesuspension : dispersion d’un solide dans un

liquide

système colloïdaldispersion de particules<1µm (50-500nm)

ex: micelles, microemulsions

Utilisation des systèmes dispersés en pharmacie

• formes orales : suspension, (émulsion)• suppositoires : suspension, émulsion• voie topique : suspension, émulsion• voie parentérale : émulsion (iv,im), suspension

(im)• voie pulmonaire : aérosol

Emulsions

Définition• phase interne = phase dispersée• dans phase externe = phase dispersante

emulsion à usage pharmaceutique• phase aqueuse + phase huileuse

émulsion huile dans eau : H/Eémulsion eau dans huile : E/H

huile

eau

huile

eau

Aspects physicochimiques des émulsions

Tension superficielleTension interfaciale

+ cohésion

Tension superficielleConcept- attraction liquide-liquide> attraction liquide-gaz- à la surface du liquide, molécules attirées par molécules voisines - à l’intérieur du liquide, molécules faiblement attirées par le gaz

conséquences• énergie libre plus élevée en surface• tendance des molécules de surface à rentrer dans liquide• tendance des gouttes de liquide à former une sphère

Mesure de la tension superficielle

tensiomètre de Lecompte-Nouilly

γ = force de rupture

2L

Définition de la tension superficielle

Force par unité de longueur qui doit être appliquée parallèlement à la surface pour contrebalancer l’attraction des molécules de surface vers l ’intérieur

unité•dyne/cm•erg/cm2

Tension interfacialeConcept•force du même type que la tension superficielle entre 2 liquides non miscibles•lié à l’hétérogénéité des forces de liaison à l ’intérieur des 2 liquides

définitionforce par unité de longueur existant entre 2 liquides non miscibles

unitédyne/cm ou erg/cm2

Propriétés des interfaces

tout système tend à diminuer son énergie• diminution du nombre de molécules en surface (riches

en énergie)• tendance à réduire le rapport surface/volume (sphère)• regroupement des gouttelettes

diminution du nombre et augmentation du diamètre

Travail de cohésion

– au sein d ’un même liquide• exprime l’attraction de molécules entre elles• travail pour former 2 nouvelles interfaces : WAA = 2γA

– pour 2 liquides non miscibles• exprime l ’attraction de molécules de liquides• travail d ’adhésion = travail pour rompre une interface

WAB = γA + γB -γAB• émulsion d’autant plus stable que

– - γAB faible– -WAB élévé

dispersion en globules de 0,01 µm de 1 ml d'huile de paraffine dans 1 ml d'eau

• Pour un diamètre de 0,01 µm (10-6cm), surface spécifique

6/10-6 cm = 6 106 cm2 = 600 m2

• travail à fournirW = γH/E x ∆S

γH/E =57 dynes/cm pour l'huile de paraffine∆S = accroissement de surface

W = 57 x 6 x 106 = 34 x 107 ergssoit 34 joules ou 8 calories

SV

= Σn. 4 πr 2

Σn. 43

πr 3 =

Σnπd2

Σnπd3

6

= 6d

EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions

• facteurs influençant la stabilité des émulsions– tension interfaciale

– sédimentation

– rapport de phase• formulation des émulsions• technologie des émulsions• nouveaux développements

Facteurs influencant la stabilité d ’une émulsion

• Tension interfaciale

• sédimentation

• rapport de phase

Tension interfaciale

W = γ ∆S W = travailγ = tension interfaciale

∆S = augmentation de surface

augmentation de la stabilité et diminution du travail à fournir

• diminution de la tension interfacialepar ajout de ATA

• minimiser l ’augmentation de surface (entrainant une augmentation de la sédimentation)

Sédimentation (loi de Stockes)V = 2 r2 g (Da-Db)

9 ηv = vitesse de sédimentationr= rayon de la particule sédimentantg = accélération due à la gravitéDA = densité de la particule sédimentantDB = densité du liquideh = viscosité du liquide

Diminution de la vitesse de sédimentation si- micronisation des gouttelettes- augmentation de la viscosité de la phase externe-diminution de la différence de densité

Rapport des volumes de phases

%phase dispersée

• Théoriquement 26% maximum

• en pratique maximum 95% car taille hétérogène mais risque inversion de phase

• stabilité maximum si 30-60%

Problème de stabilité des émulsions• crémage (sédimentation)descente ou remontée des gouttelettesréversible• flocculationrapprochement de gouttelettes qui restent

séparéesréversible

• coalescencefusion de gouttelettesirréversible

EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions• facteurs influençant la stabilité des émulsions

• formulation des émulsions• technologie des émulsions• nouveaux développements

Formulation des émulsionsObjectifaugmenter la stabilité de l’émulsion• diminuer la tension interfaciale

– ATA• diminuer la sédimentation

– diminuer la taille des particules– augmenter la viscosité de la phase externe

Excipients• ATA• agents viscosifiants• agents conservateurs• agents antioxydants

Agents viscosifiants

• Vitesse de sédimentation inversément proportionnelle à la viscosité

• ajoute d’agents viscosifiants dans la phase externe– phase aqueuse

• alginate• carboxymethylcelluose et autres dérivés cellulosiques

– phase huileuse

Agents conservateurs3 difficultés avec les émulsions :• extraction de l'agent conservateur par la phase

huileuse• complexation par les émulsionnants non ioniques• trappage dans les micelles des agents tensioactifs

Nécessite du test d’efficacité des agents conservateurs

agents conservateursLes mêmes que pour les autres formes

pharmaceutiques

Agents antioxydants• Indispensables si acides gras insaturés dans la

phase huileuse :– BHT, BHA– vitamine E, vitamine A

• éventuellement agents réducteurs pour protéger le PA si oxydation du PA dans la phase aqueuse– sulfites– vitamine C

Agents tensioactifs

Définition• molécule amphiphile possédant

– un groupement lipophile non polaire– un groupement hydrophile polaire

hydrophile lipophile

Action :- de par leur structure amphiphile :adsorption aux surfaces L/G, L/L, L/S- conséquence :

- diminution de la tension superficielle d ’un L- diminution de la tension interfaciale entre 2 L

- faible concentration :surface du liquide

concentration> conc micellaire critique:formation de micelles

Principales catégories de surfactifs

Les principaux agents tensioactifs peuvent être classés en quatre catégories :

- les dérivés anioniques,- les dérivés cationiques,- les dérivés amphotères,- les dérivés non ioniques.

Surfactant anionique

Sels d ’acides gras– Na+ : savon– amine

• ex stéarate de triéthanolamineDérives sulfuriques

– laurylsulfate de sodium• CH3(CH2)l0CH2OSO3Na

– dioctylsulfosuccinate sodique (Aérosol OT)NaSO3—CH—COOC8H17CH2—COOC8H17

Surfactants cationiques

Ammoniums quaternaires– nombreux dérivés– propriétés :agents conservateurs antimicrobiens

+

R3 R3

R3R3

N

Surfactants amphotères

N-alkylbétaines– utilisé comme shampooing (pour bébés)

COO-CH2

CH3

R N+

CH3

Phospholipidestriglycérides avec - 3e ac. gras remplacé par ac phosphorique- lui même éventuellement estérifié par éthanolamine ou choline ou autre

Surfactants non ioniques

esters de polyalcools et d'acides gras• estérification d ’un gras avec propylene glycol,

glycérine, PEG…R—COOH + n (CH2—CH2) →

RCOO—(CH2—CH2—O)nH• Myrj (Atlas), Arlatone (Atlas), Cremophor (B.A.S.F.)

macrogol stéarate 400(400 = poids moyen de la chaîne de polyoxyéthylène)

Nom déposé : Myrj 45 (Atlas)H.L.B. : 11,1

ester de sorbitanemonolaurate de sorbitane (Span 20, H.L.B. 8,6),mono-oléate (Span 80, H.L.B. 4,3),monopalmitate (Span 40, H.L.B. 6,7),monostéarate (Span 60, H.L.B. 4,7),sesquioléate (mélange de mono- et diesters) (Arlacel 83, H.L.B. 3,7),trioléate (Span 85, H.L.B. 1,8),tristéarate (Span 65, H.L.B. 2,1).

+ RCOOH

sorbitol 1,4 - 3,6 dianhydrosorbitol

+ RCOOHO

HO O

COOROH

OHO

-CHOH-

OHHO

O

O CH2—COOR

CH2OH

(CHOH)4

CH2OH

1,4 anhydrosorbitol

OHHO

CHOH—CH 2OHO

éthers de polyoxyéthylèneglycolsR—OH + n(CH2—CH2) → R—O(CH2—CH2O)n H

• lauromacrogols, ou éthers de l'alcool laurique,• cétomacrogols, ou éthers de l'alcool cétylique,• stéaromacrogols, éthers d'un mélange d'alcools

cétylique et stéarylique,• oléomacrogols, ou éthers de l'alcool oléique.

ester de saccharoseHLB 6 à16

Tween : sorbitane + ac gras (= span) + PEGtensioactif hydrophile

Polysorbate 20 (Tween 20) ou sorbitane monolaurate polyoxyéthylène (H.L.B. 16,7)

Polysorbate 40 (Tween 40) ou sorbitane monopalmitate polyoxyéthylène (H.L.B.15,6)

Polysorbate 60 (Tween 60) ou sorbitane monostéarate polyoxyéthylène (H.L.B. 14,9)

Polysorbate 80 (Tween 80)ou sorbitane monooléate polyoxyéthylène (H.L.B. 15)

Polysorbate 85 (Tween 85), homologue trioléate (H.L.B. 11)Polysorbate 65 (Tween 65) homologue tristéarate (H.L.B. 10,5)

x = x + y + z + w

HO(CH2—CH2—O)W

(O—CH2—CH2)XOH

(O—CH2—CH2)ZOH

CH—CH2—(O—CH2—CH2)YOOCRO

copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène :

HO—(CH2—CH2O)a—(CH2—CH2—CH2O)b—(CH2—CH2O)cH

poloxamer: Pluronic, Symperonic

Rôle des ATA dans les émulsions

1. Stabilisation des émulsions par diminution de la tension interfaciale

W = γ ∆SW = travail γ = tension interfaciale S = surfaceor la vitesse de sédimentation dépend de la taille de

particulesnécessité d’ajouter un ATA pour diminuer γ

2. structuration de la couche interfaciale

structuration de la phase interfaciale avec 2 ATA 1 hydrophile1 lipophile

3. stabilisation par répulsion électrostatique

- double couche électrique en surface des gouttelettes si ATA ionique: potentiel zeta- répulsion des gouttes par répulsion électrostatique

Balance hydrophile-lipophile HLB

Définition• Définition pour les ATA non ionique

HLB = PM hydrophile x 100PM total x 5

échelle de 0 à 20Tween 20 = sorbitane monolaurate polyoxyéthylene

PM ATA = 1226 164 sorbitane200 ac laurique880 (44*20) PEG-18

PM hydrohile = 1044 (880+164)HLB 1044 *100/1226*5 = 17

Nombres de groupe (Davies)

HLB = 7 + Σ (nombre de groupe hydrophile(+)) + Σ(nombre de groupe lipophile (-))

Groupes hydrophiles- SO-

4 Na+ 38,7- COO- K+ 21,1- COO- Na+ 19,1N (amine tertiaire) 9,4Ester du noyau sorbitane 6,8Ester 2,4Hydroxyle libre 1,9Hydroxyle du noyau sorbitane 0,5- O - 1,3- COOH 2,1

HLB lauryl sulfate de sodium7 + 38.7+ (12*-0.475) = 40

Groupes lipophiles- CH - - 0,475- CH2 - - 0,475CH3 - 0,475- CH = - 0,475

Groupes dérivés- (CH2 - CH2 - O) - + 0,33- (CH2 - CH2 - CH2 - O) - - 0,15

Utilité de la HLB

- indication sur la solublité>11 soluble dans E<9 soluble dans H

- indication sur domaine d ’utilisation possible

Utilité HLB solubilisation micellaire de 15 à 18 détergents de 13 à 15 émulsionnants H/E de 8 à 18 agents mouillants de 7 à 9 émulsionnants E/H de 4 à 7 agents anti-mousse inférieure à 3

Valeur de HLB optimale, critique ou requise

Il existe une valeur de HLB où l ’émulsion est la plus stable : HLB optimale, critique ou requise

détermination de la HLB optimale• 2 phases liquide avec un pourcentage fixe de 2 ATA

en proportion variable• observation de la stabilité des émulsions

H.L.B. critique de quelques huiles :E/H H/E

Alcool cétyliqueAlcoolstéaryliqueAcide stéariqueAcide oléiqueHuile de ricinParaffine liquideParaffine solideVaseline

- 15- 146 15- 17- 147 10- 96 12

Calcul des proportions d ’ATA dans une émulsion

Si HLB critique de l ’émulsion connuecalcul des proportions des 2 ATA en se basant sur leur HLB

%A = 100(X-HLBb/ HLBa-HLBb)% B = 100 - % (A)

Si X est la H.L.B. requiseA : le surfactif hydrophile de H.L.B.aB : le surfactif lipophile de H.L.B.b

Exemple de calcul HLB critiqueHuile de ricin 20 gHuile de paraffine30 gEau q.s. 100 g

phase dispersée composé de :40 % d'huile de ricin (H.L.B. 14) 0,4 x 14 = 5,660 % d'huile de paraffine (H.L.B. 10) 0,6 x 10 = 6

H.L.B. critique : 11,6Exemple de calcul de proportion de ATAH.L.B. requise de 11.6 ATA : Tween 80 (H.L.B. 15) et Span 80 (H.L.B. 4,3)

% tween = 11.6-4.7/15-4.7 =67%% Span 80 : 100 - 67 = 33 %.

Critères de choix de ATA dans émulsions

• Tenir compte du type d ’émulsions – E/H HLB 3-7– H/E HLB 9-17

• choix de 1 ou 2 ATA sur base– HLB des ATA– HLB critique de émulsion

EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions• facteurs influençant la stabilité des émulsions• formulation des émulsions

• technologie des émulsions– Méthode de préparation des émulsions– Matériel pour mélange et homogénéisation

• nouveaux développements

Technologie des émulsions

• Méthode de préparation des émulsions• Matériel pour mélange et homogénéisation

Méthode de préparation des émulsions• préparer phase huileuse+ ATA lipophile+ PA ou excipients lipophilechauffer (70°)

• préparer phase aqueuse+ ATA hydrophile+ PA ou excipient hydrophilechauffer à T° de phase huileuse

• ajouter progressivement la phase dispersée dans la phase continue en agitant constamment

Matériel pour mélange et homogénéisation

Mélangeur• mélange des 2 phases sous agitation continue• mélangeur mouvement axial lent

planétairerapide

homogénéisateur• travail mécanique pour diminuer et homogénéiser la

taille des gouttelettes• homogénéisateurs à filière

moulin colloïdalhomogénéisateurs à ultrasons

Mélangeurà mouvement axial lent à mouvement rapide

Homogéneisateur à filièremoulin colloïdal

EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions• facteurs influençant la stabilité des émulsions• formulation des émulsions• technologie des émulsions

• nouveaux développements– Lipides pour administration parentérale– liposomes– microémulsions

Nouveaux développements

• Lipides pour administration parentérale• liposomes• microémulsions

Lipides pour administration parentéraleComposition• huile de soja ou

huile à chaines longues ou moyennes• eau• glycérine isotonisant, viscosifiant• lécithine d ’œuf ou soja émulsionnanttaille des gouttelettes :200 nmstérilisationautoclaveconditionnement :verre

liposomesStructure

Composition:phospholipides

Type de liposomes

dénomination luv mlv/olv suvdiamètre (nm) 80-1000 100-4000 20-80

Applications pharmaceutiques

• encapsulation de PA pour– augmenter la solubilité– augmenter l ’index thérapeutique en diminuant la toxicité ou

augmentant l ’efficacité (ciblage)– protéger le PA de la dégradation

• administration IV pulmonairetransdermique

ex amphotéricine Bdoxorubicine

Microémulsions

propriétés

propriétés Microémulsion Macroémulsion Composition

Système

Propriétés

Fabrication

Phase aqueuse, phase huileuse, surfactant (minimum 5-15%) (cosurfactant)

Monophasique colloïdal

Thermodynamiquement stable Isotropie, transparence Taille gouttes : 20-200 nm

Aisée : formation spontanée

Phase aqueuse, phase huileuse, surfactant

Biphasique

Instable Non transparent Taille de gouttes : 1-20µm

Apport d’énergie

Applications pharmaceutiques des microémulsions• voie orale- administration de PA faiblement soluble dans

l’eau sous forme de concentré de microemulsions (huile +ATA+(cosurfactant))

- ex Cyclosporine : Neooral SandimmunantiHIV

• Voie topiqueaspect cosmétique et augmentation de la pénétration