Hypertransaminémies de diagnostic difficile

Hypertransaminémies de diagnostic difficile

Paul Calès

Introduction

• Sujet peu fréquent• Medline : une seule RG !• Sujet limité à l’adulte, cytolyse chronique• Exclusion :

– pathologies tropicales– Tranplantation hépatique

Biblio

• « unexplained transaminases »• Medline : n = 144 dont 7 reviews dont 2 en

français• Vital Durand D, Lega JC, Fassier T, Zenone T,

Durieu I.[Unexplained, subclinical chronically elevated transaminases]. [Article in French]. Rev Med Interne. 2013 Aug;34(8):472-8.

Plan

• Liste des diagnostics : classique• CAT

Diagnostics

• 1/ Hépatopathies• 2/ Voies biliaires• 3/ Hors foie et VB

1/ Hépatopathies

• 3 niveaux de diagnostic étiologiques• Les pièges • Les situations complexes • Les nouvelles maladies

3 niveaux de diagnostic étiologiques

• Hépatopathies fréquentes• Hépatopathies rares (pas pour l’hépatologue)• Hépatopathies exceptionnelles

Causes d’une cytolyse chronique isolée (en dehors de tout contexte infectieux, inflammatoire et tumoral)

Découverte fortuite AST ou ALT modéremment augmenté : hépatite chronique ?

ALAT

Hépatite aiguë

Jours

N

Hépatite chronique

Evolution de l’ALAT au cours de l’hépatite chronique C

ALATContage

Jours

N

Evolution du rapport ASAT /ALAT :hépatites virales, auto-immunes

Années

N

ALAT

ASAT

FO F1 F2 F3 F4

ASAT > ALAT en faveur d’une fibrose sévère

Exclusion

Niveau décroissant de probabilité

Pathologies Eléments du diagnostic

Commentaires

Diagnostics d’élimination

Infarctus du myocardeEmbolie pulmonaireMyopathies, polymyositeEffort musculaire intense

Créatine kinase, troponine, D-diméresAldolase, LDH

ASAT-ALAT< 2N

Niveau 1Niveau 1Très fréquent

Alcool Signes clinico-biologiquesArguments

échographiquesPBH

ASAT>ALAT et ASAT<3N

Stéatose macrovacuolaire

Bilan lipidiqueGlycémieEchographie abdominale

surcharge pondérale

Autres causes de stéatose macrovacuolaire  et de NAFLD, NASH :

Hypercorticisme, corticoïdes, amiodarone, tamoxiféne, œstrogènes de synthèse,

malnutrition

Hépatite B, D, C Ag HBs, IgM anti-HBs, Ag ou Ac delta, Ac anti-VHC ARN (PCR)

Médicaments et toxiques

Critères d’imputabilitéLivertox

Cytolyse fréquente (30% des cas) au cours des traitements par héparine et HBPM

Niveau 2Niveau 2 Peu fréquent Hépatite auto-

immune(HAI)

Ac anti muscle lisse, anti-nucléaire, anti-réticulum endoplasmique Ac anti-SLA

Incidence : 0,7/100 000 /an

Hémochromatose Coefficient de la transferrine, ferritine

Prévalence : 1 à 2/1000HFE 1

Dysthyroïdie T4 et TSH Elévation modérée des ASAT en cas hyperthyroïdie (<2N) en dehors atteinte cardiaque et auto-immune

Maladie cœliaque Syndrome de malabsorptionAc anti-endomysium, anti

gliadine et anti-transglutaminase

Prévalence : 1/300 à 1/1000ALAT élevée dans 20-53% des

cas90% de normalisation après

régime sans gluten

Niveau 3Niveau 3Rare

Maladie de Wilson Cuivre urinaireCéruloplasminePBH (cuivre hépatique)

Prévalence : 1/30 000

Maladie d’Addison Cortisolémie à 8 hTest au Synacthène

immédiat

Evoquer devant une cytolyse modérée associée à une anorexie, un amaigrissement, des nausées.

Normalisation après traitement

Déficit en 1 anti-trypsine

Electrophorèse des protides1 anti-trypsine PBH

Manifestations cliniques chez 20% des phénotypes PiZZ

Porphyrie cutanée tardive

Uroporphyrine urinaire Assez rare mais atteinte cutanée très évocatrice (alcool ou VHC)

Cirrhose biliaire primitive (CBP)

Ac antimitochondrie de type M2

Cholestase très souvent associée

Prévalence : 19-151/million

Cholangite Sclérosante Primitive (CSP)

p ANCA HypergammaglobulinémieImagerie: bili IRM, PBH

Syndrome de chevauchementCSP-HAI

Niveau 4

Niveau 4Très rare

Macro-ASAT Complexe IgG-ASATTechnique de

précipitation par PEG

Souvent la femme<50 ans

Parfois ASAT> 30NBénignité

Porphyrie aiguë intermittente

Augmentation :Acide -

aminolévuliniquePhorphobilinogèneUroporphyrine

urinaire

Syndrome abdominal aigu

Fréquent chez la femme

Manifestations psychiatriques (20-30%)

Niveau 5Niveau 5Exceptionnel

Maladie de Gaucher type I

Augmentation phosphatase acide sérique

Déficit en glucocérébrosidase leucocytaire

Triade : hépatomégalie+splénomégalie+

lacunes osseuses

Galactosémie Déficit en galactose-1-phosphate uridyl transférase dans les érythrocytes

Pathologie de l’adulte jeuneRisque d’hépatocarcinome

à long terme

Tyrosinémie TyrosinémieSuccinylacétone urinaire

Pathologie de l’adulte jeuneEvolue vers

l’hépatocarcinomeTransplantation hépatique

Abêtalipoprotéinémie Diminution :Apoprotéine BVLDL cholestérolLDL cholestérol

Evolue vers la cirrhose

Hypofibrinogénémie Fibrinogène sérique

Les pièges

• Absence de lésion :– Hépatopathie à foie normal à l’examen histologique– Anomalies fonctionnelles

• Signification différente des transaminases• Normale des transaminases• Situations multifactorielles• Situations complexes• Causes cachées

Hépatopathie à foie normal à l’examen histologique

Cas clinique # 1

• Notion de maelena avec Hb à 5-6 g/dl • 32 ans – Suspicion de thrombose portale

ATCD LMC en 1986Splénectomie en 1987 (phenoxymethylpenicilline 3 million IU)Allogreffe de moelle en 1988Décollement de la rétine (Arovit)Examen clinique normal (pas d'HTP)Cytolyse ASAT 5NTP 100%Albumine 34 g/l

• VO stade III

Foie d'architecture normale à faible x

Cellules stellaires hyperplasiques à faible x

Autofluorescence de cellules stellaires

Fibrose perisinusoïdale au picrosirius

Absence de tronc porte

Aspect de cavernome ?

Conséquence : hypertension portale

Anomalies fonctionnelles

• Macro ASAT

Signification différente des transaminases

• Atteinte des voies biliaires– Cholestase gravidique– Angiocholite

Situations multifactorielles

• Hépatopathie significative : causes multiples– Gènes– Facteurs environnementaux :

• SM• Xénobiotique : alcool

• Problème de définition de nombreuses maladie :– Exclusion des autres causes : problématique car on

le retrouve dans de multiples définitions : NAFLD par exemple

Cas clinique # 2

• Hépatite C• Alcool • Négativation de l’ARN mais persistance de la

cytolyse

PBH avant tt hépatite C

Cas clinique # 3

• Homme né le 03/11/1941• BMI normal• Antécédents personnels:

– Alcoolisme chronique 40 g/j, sevré en 1996– Amygdalectomie 1946– Ménisque genou droit 1965– Fracture malléole de la jambe gauche 1982– Hémorroidectomie 1985– Coloscopie de dépistage 1992

• Antécédents familiaux– polype colique – SEP

Phase 1

Evolution biologique (ensemble)ju

il-82

juil-

84

juil-

86

juil-

88

juil-

90

juil-

92

juil-

94

juil-

96

juil-

98

juil-

00

juil-

02

juil-

04

juil-

06

juil-

08

juil-

10

0

200

400

600

800

1000

1200

UI/ml

Suivi de la cytolyse hépatique

ASAT

ALAT

354

1038

314

194

234232

184

92

277

328

48

225

79 74 6588 87

128 140109

127 113

46

368

177150

812

367

697

489473

363 360

198

586

541

77

544

113110 98

140 143

181209

157

199 203

74

952

379

247

0

200

400

600

800

1000

1200ja

nv.-

08

mar

s-0

8

mai

-08

juil.

-08

sept

.-08

nov.

-08

janv

.-09

mar

s-0

9

mai

-09

juil.

-09

sept

.-09

nov.

-09

janv

.-10

mar

s-1

0

mai

-10

juil.

-10

sept

.-10

nov.

-10

janv

.-11

mar

s-1

1

mai

-11

juil.

-11

sept

.-11

nov.

-11

janv

.-12

mar

s-1

2

mai

-12

juil.

-12

sept

.-12

UI/m

l

Cytolyse hépatique

ASAT

ALAT

Ciclosporine A 200mg/j 100mg/j 75mg/j

VHC=6.15 log

VHC=6.51 log

VHC=6.67 log

VHC=6.62 log

VHC=3.73 log

VHC=4.83 log

150mg/j

Phase 5

Synthèse diagnostique

• Hépatite C G2 avec 2 aspects inhabituels– Hépatite aiguë C symptomatique avec évolution vers

la chronicité– Acutisation : pas décrit dans le VHC

• Hépatite C avec 2 périodes– Classique pendant 26 ans avec cytolyse < 200 et gg

faiblement augmentées ; faible progression voire régression de la fibrose sous traitement

– Acutisations multiples depuis 5 ans :• HAI VHC, (SM)

Situations complexes

• Hématologie• Cancérologie• Médicaments et auto-médication

Cas clinique # 4

Antécédents

• 20 ans• Lymphome T anaplasique ALK de stade IV

neuroméningé en 2010• Rémission complète après 5 lignes

thérapeutiques.– TEP scanner le 24/10/13 : Rémission métabolique

• Allogreffe de moelle début mai 2013• Pas d’intoxication alcoolo-tabagique/toxique

Traitement

• CLAMOXYL : prophylaxie primaire bactérienne• ZELITREX : prophylaxie primaire virale• Daily Gé : pilule oestro-progestative introduite

le 4 octobre 2013 après consultation gynécologique

Histoire de la maladie

• Bilan biologique de suivi début 25/10/2013– ASAT/ALAT (UI/L) : 208/378– PAL/GGT (UI/L) : 284/54– Bilirubine totale :13 µmol/L

• Une semaine plus tard:– Ictére cutanéo-muqueux et prurit– Bilirubine totale : 106 µmol/L

• Pas de voyage / pas d’autre traitement / pas de toxiques / menstruations 5 jours avant l’hospitalisation / pas de relation sexuelle

Évolution biologique

PBH + Arrêt des progestatifs

178µmol/L

espace porte inflammatoire avec un canal biliaire dystrophique

infiltrat lymphocytaire dans le lobule avec un hépatocyte nécrosé

Traitement

• Corticothérapie 1 mg/kg/J

Causes cachées

• Penser aux xénobiotiques :– Prise volontaire– Prise involontaires– ↗ incidence hépatotoxicité aux USA chez les

culturistes

Cas clinique # 5

• Palefrenier le jour et croupier la nuit• MOF dont atteinte hépatique sévère• PBH : peu anomalies, quelques mitoses

Cas clinique # 6

• Barwoman,• Hépatite granulomateuse, • ACAM 1,

Les nouvelles maladies

• LPAC : cas sévères avec cirrhose• CASH• Retinyl esters (CESD)• SAS• Anorexie• Cholangopathies

– Post hépatite médicamenteuse– Post soins intensifs

2/ Voies biliaires

• Dysfonction oddienne• Anomalies post CPRE• Cholangite IgG4

3/ Hors foie et VB

S’agit t-il d’un syndrome de cytolyse d’origine hépatique ?

• Lors d’une élévation franche et conjointe des aminotransférases, l’origine hépatique de la cytolyse n’est pas difficile à suspecter, mais lorsque l’élévation des aminotransférases est modérée et prédominante sur l’aspartate aminotransférase (ASAT), il importe d’éliminer une cytolyse d’origine musculaire ou cardiaque en mesurant l’activité de la créatine kinase.

CAT

• Contexte : Hypertransaminémies de diagnostic difficile

Etape 1 : Plusieurs anomalies hépatiques ?

• Enzymes Cytolyse + Cholestase• Ou Enzymes + imagerie (notamment stéatose

dont élastométrie / CAP, IRM)• atteinte hépatique

Etape 2 : Evaluation degré lésionnel

• Si diagnostic non-invasif disponible : Fibroscan ± test sanguin

• 2 cas :– F <2 PBH non indispensable : à évaluer en

fonction du contexte : âge, comorbidités, souhait + suivi tests pour progression

– F ≥2 PBH souhaitable • Si diagnostic non-invasif indisponible :

– Test simple : Fib-4 !– PBH souhaitable

Etape 3 : PBH

• Lésions histologiques :– Aspécifiques– Orientatrices– Caractéristiques

• Lésions usuelles : ex • Lésions rares :

– granulomes : écarter les causes fréquentes : CBP, BK, médicaments, brucellose, fièvre Q

• Lésions exceptionnelles : vit A, arsenic

An Unusual Cause of Elevated Liver Enzymes in a Diabetic Patient

Etape 4 : suivi

• Progression des lésions : intérêt des tests non invasifs

• 2e avis• Par exemple : centres de compétence ou

référence maladies rares• Staff / RCP

Cas clinique # 7

• Homme 49 ans• Anomalies neurologiques (dysarthrie)• AST 54 UI/l• ALT 101 UI/l• Céruloplasmine <0,06 g/L

Conclusion

• Adapter l’enquête à la sévérité lésionnelle et sa progression

• Intérêt de la PBH• Procéder par étapes• Privilégier les causes à traiter• CAT différente dans les hépatites aiguës et

chroniques

Question

• Mais pourquoi vous n’avez pas citer la maladie…?