Impact du polymorphisme des gènes de réparation de lADN dans lefficacité de la chimiothérapie...

Impact du polymorphisme des gènes de réparation de l’ADN dans

l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques

non à petites cellulesJuliette Mathiaux

Service des maladies respiratoires

CHU de Bordeaux

I- Introduction

Prise en charge des CBNPC opérables

Depuis 2004, mise en évidence du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante des CBNPC pour les stades II à IIIA

Protocoles à base de Platine

Arriagada R et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351-60

Platine et Mécanismes de réparation de l’ADN

Les platines créent des adduits entre les nucléotides empêchant la réplication.

Existence de voies de réparation de l’ADN qui corrigent les lésions induites par les platines : Système NER - Nucleotide Excision Repair

N+

N

N

NH

O

NH2

Pt

N+

N

HN

N

O

H2N

H3N NH3

dR dR

N+

N

N

NH

O

NH2

Pt

N+

N

HN

N

O

H2N

H3N NH3

dR dR

intra-brin inter-brin

Les étapes de la réparation par excision de nucléotides par les différentes protéines du NER

5’

XPC5’

TFIIH

XPGXPA

RPA

XPC

XPBXPD5’

TFIIH

XPA

RPA

XPBXPD

XPGXPF/ERCC1

5’

XPCDNA Ligase

RPA

Pol

+ PCNA+ RFC

5’

5’

XPGTFIIH

XPA

RPA

XPBXPD

XPF/ERCC1

5’

XPC

Olaussen KA et al. DNA Repair by ERCC1 in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med 2006 ; 355 : 983-91.

Système NER et résistance aux platines en situation adjuvante

Système NER et résistance aux platines ERCC1 en immunohistochimie = facteur pronostique

et facteur prédictif de réponse aux platines.

Traduit une variation inter-individuelle d’efficacité des platines par différence de capacité de réparation de l’ADN.

Mais ne reflète pas toutes les causes de défaut de réparation.

Intérêt de la pharmacogénétique : étude des polymorphismes génétiques.

Polymorphisme génétique et réparation de l’ADN

Variations fréquentes de séquence de l’ADN non délétères.

Le plus fréquent : variation d’une base : Single Nucleotide Polymorphism SNP

Modifications qualitatives ou quantitatives de la protéine.

Variations interindividuelles des capacités de réparation de l’ADN.

Polymorphismes et résistance au Platine

Ryu JS et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with cisplatin combination chemotherapy. Lung Cancer 2004; 44: 311-6.

Survie en fonction du polymorphisme

rs11615 de ERCC1 chez des

patients métastatiques

traités par cisplatine

(p = 0,0058)

Objectifs de l’étude

Evaluer l’impact des polymorphismes des gènes de réparation de l’ADN sur la survie sans progression (SSP) des patients opérés d’un CBNPC et ayant reçu une chimiothérapie adjuvante à base de platine.

3 Polymorphismes étudiés de 3 protéines du NER ( ERCC1, ERCC2 et ERCC5)

Objectifs secondaires : La toxicité de la chimiothérapie en fonction de chaque

polymorphisme. La corrélation entre l’expression de ERCC1 et le

polymorphisme rs11615. La corrélation entre l’expression de ERCC1 et la SSP. La concordance génétique entre le tissu tumoral et le tissu sain.

II- Matériels et Méthodes

Recueil des données cliniques et anatomo-pathologiques

Identification rétrospective des patients de 2004 à 2008 (services de chirurgie thoracique du CHU de Bordeaux, de la Clinique Lafourcade à Bayonne et de la Clinique Bordeaux Nord).

Recueil des données cliniques concernant le traitement adjuvant et le suivi auprès des équipes médicales.

Analyse génétique par technique de pyroséquençage.

Etude immunohistochimique de l’expression tumorale de ERCC1

III- Résultats

Caractéristiques cliniques des patients (n = 104)

Age moyen au diagnostic 59 ans (38-78 ans)

Sexe : -Masculin-Féminin

8123

77, 9 %22, 1 %

Anatomo-pathologie : -Adénocarcinome-Carcinome épidermoïde-Autres

613310

58, 6 %31,7 %9, 6 %

Type de chirurgie : -Lobectomie-Bi-lobectomie-Pneumonectomie-Autres

7310192

70,2 %9,6 %

18,2 %2 %

Stades à partir du pTNM -IA-IB-IIA-IIB-IIIA-IIIB-IV

2147

2342115

2 %13,4 %6,7 %

22,1 %40,4 %10,6 %4,8 %

> 60 %

2/3

Traitements (n = 104)

Radiothérapie post-opératoire médiastinale 37 35,5 %

Protocoles de chimiothérapie-Carboplatine-Paclitaxel-Cisplatine-Vinorelbine-Cisplatine- Gemcitabine-Cisplatine- Docetaxel-Carboplatine-Gemcitabine-Carboplatine- Vinorelbine-Carboplatine-Docetaxel-Cisplatine-Paclitaxel-Autres

383412642215

36,5 %32,6 %11,5 % 5,8 %3,8 %

2 %2 %

0,9 %4,8 %

Nombre de cycles réalisés-4-3-2-1-> 4-Non précisé

58324325

55,8 %30,7 %3,8 %2,9 %2 %

4,8 %

> 85 %

> 65 %

Suivi des patients (n = 104)

Suivie médian 2,9 ans

Progression 45 43,2 %

Sites de progression-Thorax-Cerveau-Os-Foie-Sous-diaphragmatique-Multi-site

1210714

11

11,5 %9,6 %6,7 %0,9 %3,8 %

10,6 %

Décès 35 33,6 %

Toxicités de grade 3 et 4-Hématologique-Neurologique-Digestive-Auditive-Rénale

142511

13,5 %2 %

4,8 %0,9 %0,9 %

~ 20%

G/G ------ C/G + C/C

Pas de différence significative de survie sans progression pour les 3 polymorphismes étudiés.

Pas de différence de toxicité selon génotype

p = 0,4307 p = 0,9473

p = 0,7194

Analyse des données d’immunohistochimie de ERCC1.

Expression d’ERRC1 fortement liée au type histologique : Epidermoïde ++ (p = 0,002).

Non corrélée avec le polymorphisme rs11615

Pas d’impact sur la survie sans progression

Adénocarcinome - immunomarquage nucléaire de ERCC1 (×200) Adénocarcinome - immunomarquage nucléaire de ERCC1 (×200)

IV- Discussion

Première étude évaluant l’impact du polymorphisme des gènes de réparation de l’ADN sur l’efficacité des platines en situation adjuvante dans le poumon.

Etude rétrospective multicentrique.

Echantillon représentatif de la cancérologie thoracique.

Discussion (1)

Pas d’impact des polymorphismes des gènes de réparation de l’ADN sur la SSP en situation adjuvante

Limite de la population de l’étude ? Limite de la durée du suivi des patients ? Intérêt d’une étude de sous groupe ?

Pas de différence de toxicité selon le génotype

Discussion (2)

Discussion (3)

Pas de corrélation entre l’expression de ERCC1 et le polymorphisme du codon rs11615.

Expression de ERCC1 fortement corrélée au type histologique.

Expression de ERCC1 non corrélée à la survie Problème de démasquage de l’antigène ? Problème de spécificité de l’anticorps ?

Conclusion

Nécessité d’affiner les marqueurs prédictifs et pronostiques.

Approche pharmacogénétique en pleine extension.

Encore beaucoup d’interrogations : meilleur outil prédictif ? Méthode d’analyse ?

Nécessité de mettre en place des études prospectives de grande échelle.

Je vous remercie de votre attention