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La lèpre

Maladie infectieuse endémique due à unemycobactérie : Mycobacterium leprae ou Bacille de Hansen

Atteignant essentiellement : la peau et certains nerfs périphériques

La lèpre

• Le traitement spécifique est très efficace à condition d’être appliqué précocement

• En absence de traitement précoce : risque de complications neurologiques : névrites paralysies, ulcérations …. laissant des séquelles invalidantes• Fréquence pendant ou après le traitement de

réactions immunologiques avec risque de névrites, nécessitant un traitement adapté

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La lèpre est une maladie infectieuse

neurologique

dont le diagnostic précoce est dermatologique

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4

La lèpre

• La lèpre est-elle encore une maladie honteuse, maudite, déshonorante, entraînant une réaction de rejet ?

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La lèpre

• Progrès importants réalisés, grâce à : Information et éducation sanitaire Suppression de l’isolement Actions des associations luttant contre la

lèpre : Fondation Follereau, Ordre de Malte ….

Raoul Follereau (1903 – 1977)

Journée mondiale des lépreux ….

• Mais dans certaines régions persistent encore des préjugés, tabous …

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Quelques dates

1873 : découverte du Bacille par Hansen (norvégien)

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Quelques dates (suite)

avant 1950 : - pas de traitement spécifique

- isolement +++

: Léproserie

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Quelques dates (suite)

1950 : 1er médicament efficace = Dapsone (Disulone)

1982 : Polychimiothérapie (PCT) associant = rifampicine + clofazimine + disulone)

1999 : Décryptage du

génome de M. leprae

Situation actuelle dans le monde

• Nombre de nouveaux cas détectés en 2009

= 300 000

• Nombre de malades guéris depuis 1985= 14 millions

• Nombre de malades « guéris » porteurs d’infirmités liées à la lèpre

= 2 à 3 millions

9 pays les plus touchés par la lèpre( taux de prévalence > 1 cas pour 10.000 habitants)

• Inde• Brésil• RD du Congo• Népal• Tanzanie• Mozambique• Madagascar• Angola• Rep Centre Africaine

Global trend of new case detection of leprosy reported byW.H.O. from 1985 to 2008

0100000200000300000400000500000600000700000800000900000

85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08

year

n. o

f n

ew

ca

se

s

Americas, annual new case detection of leprosy reported by WHO from 1991 to 2008

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

year

N. o

f n

ew c

ases

Africa, annual NCD of leprosy reported by WHOfrom 1991 to 2008

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

year

n. o

f n

ew c

ases

Prévalence et nombre de nouveaux cas

Evolution du nombre de malades de la lèpre dans le monde

0

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

1985

1986

1987

1988

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1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

Malades enregistrés pour traitement

Nouveaux cas

Apport de la génomique

La lèpre en France et dans les DOM TOM

• France métropolitainePas de statistiques Estimation : 15 à 20 nouveaux cas / an

• DOM TOM : 101 nouveaux cas en 2009(Mayotte : 51, Guyane : 30)

L’agent pathogène : M. lepraeun réservoir essentiellement humain ?

Peut être hébergé par :- tatou- singe mangabeyMais rôle contaminant négligeableDans la nature ?: séquences d’ADN mais rôle contaminantnon prouvé

L’hôte : ses capacités de défensevis-à-vis de M.leprae

- Défense immunitaire

Immunité à médiationcellulaire v.à v. M. leprae= Prédisposition génétique Gène de susceptibilité à lèpre per se

Les facteurs environnementaux

• Idem autres maladiesdans les PED(sous développement)

• Spécifiques lèpre :- consultation tardive(discrétion S. de début)- interdits, tabous …

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Histoire naturelle

• Le bacille :

Mycobacterium leprae

ou Bacille de Hansen

Inoculation à la souris 

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Le bacille de la lèpre

capricieux : - non cultivable sur

milieu artificiel

paresseux : multiplication en 12 jours

tatou

Le bacille de la lèpre

• Ces 2 caractéristiques de M. lepraesont expliquées par l’analyse génomique• Génome de M leprae (3.27 Mb) est + petit que celui

de M. tuberculosis (4.41 Mb)• Caractéristique essentielle :

40 à 50 % du génome est « vide » (nombre important de pseudogènes ne codant

pour aucune fonction)Nombre important de gènes inactivés ou ayant disparu (évolution historique de M leprae)

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Histoire naturelle

• Contamination

Sortie : -voies aériennes supérieures (V.A.S.) : rhinite, toux, crachats (+++)

- peau (+/-) Entrée : - V.A.S. +++

- peau +/-

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Histoire naturelle

Incubation = « Lèpre infection »

- pas de tests diagnostiques immunologiques fiables

Durée : en moyenne de 2 à 5 ans

(avec extrêmes de q.q.s. semaines à

30 ans)

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Histoire naturelle

• La maladie : Polymorphisme +++ Grande variété de symptômes = en fonction de la résistance

immunologique vis-à-vis du bacille prédisposition génétique

- facteurs favorisants : malnutrition, promiscuité ….

« maladie de la pauvreté »BCG ? : un certain rôle protecteurVIH ? : rôle non prouvé

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Les classifications

- Classification immunologique

(Ridley Jopling)

- Classifications opérationnelles

» Bacilloscopique

» Clinique

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Classification de Ridley Jopling

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Les classifications opérationnelles (OMS)

• Classification bactériologique, basée sur l’Indice bactériologique (IB)

(quand la bacilloscopie est réalisable et fiable)

IB = 0 : forme pauci bacillaire (PB)

IB = ou > 1+ : forme multi bacillaire (MB)

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Les classifications opérationnelles (OMS)

• Classification clinique : basée sur le

nombre de lésions cutanées de lèpre

(quand la bactériologie n’est pas réalisable)

1 seule lésion : forme mono lésionnelle < 5 lésions : forme pauci bacillaire (PB) 5 lésions et + : forme multi bacillaire (MB)

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Diagnostic clinique

Principaux aspects cliniques Signes cutanéo-muqueux

Signes neurologiques Signes ostéo-articulaires Signes ORL, ophtalmo Signes viscéraux

Les réactions les rechutes

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Aspects cliniques

Formes pauci bacillaires (PB) Correspondent schématiquement

aux formes Indéterminée (I), Tuberculoïde (T) et une partie des formes inter polaires (BT) de la classification Ridley et Jopling

Formes multi bacillaires (MB) Correspondent aux f. lépromateuses et à la majorité des f. inter polaires (BB et BL)

de la classification Ridley et Jopling

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Forme Indéterminée (I)

forme de début : intérêt +++ du diagnostic à ce stade

tache ou macule : - hypochromique ou rosée - 1 à 5 cm - le plus souvent unique

sensibilité : normale ou diminuée +/- évolution :

- guérison spontanée (fréquente)- passage aux autres formes PB ou MB (I,B ou L)

diagnostic difficile : risque d’erreurs - par excès - par défaut

Ana-path (infiltrat péri annexiel) pas toujours contributif

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Forme tuberculoïde (T) apparaît d’emblée ou après une f. I. non traitée

taches planes (macules) ou infiltrées à limites nettes- à bordure plane ou en relief- hypo chromiques ou érythémateuses- unique ou peu nombreuses (< 5) - anhidrose - anesthésie (tact, piqûre)

névrite : hypertrophique, avec déficit sensitif et /ou moteur, localisée à certains nerfs (voir S. neurologiques)

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Forme lépromateuse (L)

évolution d’une forme I. non traitée S. cutanéo muqueux

- macules à bordure floue ou nodules (lépromes) ou infiltration diffuse extrémités ou visage (faciès léonin)- nombreuses (> 5) parfois multiples, disséminées- asymétriques- muqueuses : rhino laryngo pharyngées

(contagion +++) S. neurologiques présents ou discrets (voir S. neuro)

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Formes interpolaires (B)

Formes BT, BB et BL

Traduction d’une immunité variable et instable vis-à-vis de M. leprae

Symptomatologie intermédiaire entre les f. T et L

Risques ++ de névrite réactionnelle

(voir réactions lépreuses)

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Signes neurologiques

Névrite : signe essentiel de la lèpreRencontrée dans toutes les formes de

lèpre, à des degrés diversPlus fréquente dans les formes T et B que

dans les formes LFréquente et de survenue rapide dans les

Réactions lépreuses (voir Réactions lépreuses)

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Signes neurologiques

Névrite hypertrophique (gros nerf) avec déficit sensitivo moteur dans le territoire des nerfs atteints entraînant paralysies puis troubles trophiques (mutilations)

Cubital : griffe 4ème et 5 ème doigt Cubital + Médian : « main de singe » Radial : main tombante SPE : steppage Tibial postérieur : griffes + MPP Facial : paralysie faciale, lagophtalmie Plexus Cervical Superficiel (hypertrophie)

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Lésions ostéo articulaires

Secondaires

- aux S. neurologiques (+++)

- atteinte directe par M leprae

- traumatismes, surinfections … Lésions destructives (ostéolyse) : amputation (doigts,

orteils, pyramide nasale …)

En absence de traitement spécifique

« la lèpre ronge inexorablement »

Lésions ORL

• Surtout dans les formes L, évoluant depuis longtemps sans traitement

• Nez : - rhinite congestive (contagion)

- lésions ostéo cartilagineuses

nez en « lorgnette », en « selle », de « bouledogue »

• Larynx : dysphonie (raucité de la voix)

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Lésions ophtalmologiques

• Dans les formes T ou R. Reverses- Paralysie du VII : lagophtalmie- Paralysie Trijumeau : - anesthésie

cornéenne, kératite glaucome, cécité• Dans les formes L : Dacryocystite,

conjonctivite, iridocyclite, alopécie des sourcils

• Ex ophtalmo systématique

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Atteintes viscérales

• Devenues rares :apparition tardive dans les formes L non traitées

• Mais peuvent aussi se voir dans les ENL récidivants, négligés

vascularite (Arthus)• Rein + + + (vascularite, amylose)

• Ganglions, app.épididymo testiculaire (gynécomastie), foie, surrénales

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Formes particulières

• Lèpre nerveuse pure (intérêt +++)

• Lèpre de Lucio

• Forme histoïde

• Forme MB localisée (rechutes)

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Les réactions lépreuses

Intérêt +++ : font toute la gravité de la lèpre car :- fréquentes (15 à 30 %)- pendant ou après la PCT

- risques +++ de névrites Dues à modifications immunité vis-à-vis de M leprae

- Immunité à médiation cellulaire : Réaction reverse

- Immunité humorale : Erythème noueux lépreux (ENL)

Nécessitent un traitement d’urgence

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Réaction reverse

• Dans les formes interpolaires• Augmentation de l’immunité à médiation

cellulaire• Le plus souvent en cours de PCT• Parfois : - spontanément avant PCT

- tardivement après PCT• Exacerbation des lésions cutanées• Névrite hypertrophique déficitaire fréquente• URGENCE : corticothérapie précoce si

névrite

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Erythème noueux lépreux (ENL)

• Dans les formes L (parfois BL)

• Immuns complexes circulants (ph. d’Arthus)• Fréquence +++• Le plus souvent en cours de PCT• Facteurs favorisants (stress, traumatisme …)

• S généraux : fièvre, asthénie

• S cutanés (nouures)• S. neurologiques +++ et risque S. viscéraux• Traitement : AINS, Thalidomide, Corticothérapie

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Evolution

Longue incubation

Lente évolution

Rechutes tardives

La lèpre : un « film au ralenti »

mais avec parfois de rapides et redoutables accélérations en cas de « réactions »

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Bactériologie

• Intérêt : - Diagnostic de confirmation des formes MB et des rechutes MB

- Classification PB / MB

• Prélèvement- mucus nasal (mouchage)

- lésions cutanées et lobes oreilles (scarification)

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Bactériologie (suite)

• Coloration (Ziehl-Neelsen)• Lecture : selon échelle de Ridley en fonction du nombre de BAAR (bacilles acido alcoolo

résistants) par champ : Indice Bactériologique (IB) ( voir fiche ILEP « comment réaliser un frottis cutané dans

la lèpre »)

• Si IB = 0 : malade classé PB• Si IB = ou > 1+ : classé MB

Etude viabilité et Antibiogramme

• Inoculation à la souris: pour étude viabilité de M leprae (confirmation) et antibiogramme (recherche de résistance)

Inconvénients : - méthode lourde, très peu de labos équipés (animalerie) et résultats tardifs (8 à 12 mois)

• PCR : actuellement utilisée pour étude de la sensibilité de M leprae à la Rifampicine (résultats en 48 H)

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Traitement de la lèpre

Traitement de la lèpre

• Prise en charge d’un malade très différente selon :

- forme clinique- stade évolutif - réaction lépreuse - neuropathie- séquelles neurologiques

Traitement de la lèpre

• Différente aussi selon qu’il s’agit d’un :- pays développé, bien médicalisé

PEC personnalisée- pays en développement

approche « santé publique »recommandations OMS

Traitement médical

Les médicaments actuellement utilisés

• Rifampicine

• Disulone ou dapsone ou DDS : (sulfone)

• Clofazimine (Lamprène)

La PCT recommandée par l’OMS

• Bases théoriques de la PCT

• Schémas OMS

• Résultats

Bases théoriques de la PCT• Justification PCT Tuer rapidement le maximum de bacilles et éviter à tout prix sélection mutants résistants en utilisant association

d’AB (PCT) de mécanismes action différents - Avec PCT

- mutants R à DDS tués rapidement par RIF- mutants R à RIF tués (lentement) par DDS + CLO- efficacité +++ de la RIF

PCT (OMS)

depuis 1981 (modifié en 1997)Lèpre PB - Adulte :

RIF 600 mg/mois (supervisée) x 6 mois DDS 100 mg/jour (non sup.) x 6 mois

- Enfant (> 10 ans)RIF 450 mg/mois (supervisé) x 6 moisDDS 50 mg/jour (non sup.) x 6 mois

PCT (OMS)• Lèpre MB - Adulte

RIF 600 mg/mois (supervisé) x 12 moisCLO 300 mg/mois (supervisé) x 12 mois

+ 50 mg/jour (non sup.) x 12 moisDDS 100 mg/jour (non sup.) x 12 mois

- Enfant (> 10 ans) RIF 450 mg/mois (supervisé) x 12 mois

CLO 150 mg/mois (supervisé) x 12 mois + 50 mg/1 jour sur 2 (non sup.) x 12 mois

DDS 50 mg/jour (non sup.) x 12 mois

PCT (OMS)

• Posologie RIF = mensuelle - efficacité - faisabilité (supervision dans les PED)

• Durée : 12 mois ( 1997)(précédemment : 24 mois)

• Problème des MB avec une IB = ou > 4- 24 mois- suivi 5 à 7 ans

PCT (OMS)

• Pays industrialisésRIF : poso. quotidienneDurée PCT : - 24 mois

- ou négativation IB( = 2 à 6 ans)

Pas preuve meilleure efficacitéFréquence des réactions lépreuses ( # 40 %)

PCT (OMS)

Résultats- Efficacité

- Rechutes : 1 %- Si rechute : - pas de résistance à RIF

- efficacité nouvelle PCT

- Bonne tolérance voir effets secondaires

Autres schémas de PCT

• Autres molécules à l’étudeJustification :

- prévoir survenue résistance- raccourcissement durée PCT

Antibiotiques :- quinolones : oflo, péflo, sparflo, moxifloxacine- cyclines : minocycline- macrolides : clarithromycine- dérivés rifamycine : rifapentine

Autre schémas de PCT• Schémas à l’étude - RIF 600 mg + OFLO 400mg +MINO 100mg (ROM) 1 fois par mois X 6 mois (PB) ou 12 à 24 mois (MB) - ROM prise unique dans les PB avec une seule lésion - RIF + MOXIFLO + MINO (PMM) :en cours d’évaluation

• Évaluation efficacité : % de rechutes (2 10 ans) recul : 7 ans minimum Un schéma ne doit pas avoir

% rechutes > PCT/OMS

Traitements de substitution

dans les rares cas contre-indication ou résistance à 1 AB- C.I. à RIF (f. MB) (OMS) - OFLO 400/j. + MINO 100/j. + CLO 50/j. x 6 mois

puis CLO 50/J + OFLO 400/j. ou MINO 100/j. x 18 mois

- C.I. à CLO (MB) (OMS) : ROM / mois x 24 mois- C.I. à DDS (OMS) PB : RIF 600 + CLO 300/mois + CLO:50/j. x 6 mois

MB : PCT standard OMS sans la DDS

Traitement des états réactionnels

• URGENCE Risque : névrite paralysie séquelle irréversible

- 1) Réaction reverse (R type 1) - si névrite :

- repos, immobilisation du membre - Corticottt : Prednisone 1 mg kg / j. x 2 à 3 sem.

puis très lente 5 à 8 mois - si pas de névrite : sédatifs, antalgiques, repos

Traitement des états réactionnels

- 2) Erythème noueux lépreux (ENL) (R. type 2)

Risques neuro. et viscéraux (rénaux)- Thalidomide : efficacité +++

mais risques tératogènes et neuropathie sensitive Pas utilisé en routine dans les PED

Poso initiale : 400 mg / j. en 2 prises Diminution progressive

- Si CI ou non disponibilité Th. : repos-AINS et si névrite: corticottt. CLO 300 mg/j.

ou Pentoxifylline (Torental ®)

Traitement chirurgical

Intervention sur le nerf

• Indication Dans névrite aigue hypertrophique (réactions

reverses) non améliorée après 4 à 5 j de corticothérapie

= décompression externe- ouverture des canaux ostéo fibreux- incision longitudinale gaine nerveuse

(cubital, médian, SPE, T.P.)

Chirurgie palliative

• Mains correction griffes (transferts tendineux, raccourcissements capsulaires, arthrodèses)

• Membres inférieurs - steppage : transplantation tendineuse (transfert du J.A. et du FCO sur le JA et extenseurs orteils- correction griffe orteils

• Visage chir. plastique, chir. de lagophtalmie

Chirurgie de « propreté »

• ou de « régularisation » des séquelles avec troubles neurotrophiques (MPP, ostéoarthrites extrémités, ostéolyse phalanges)

: amputations, drainages suppurations, greffes+ soins locaux quotidiens

• Éducation sanitaire malades :- prévention récidives MPP

Programme PIRP

Prophylaxie• Pas d’isolement des malades

• Pas d’antibiothérapie prophylactique

• BCG : protection vis-à-vis de M leprae de 50 %

Conclusion• TTT antibactérien actuel : très efficace grâce au principal composant de la PCT = la rifampicineMais à condition qu’il soit prescrit très tôt au stade purement dermatologique pour : - prévenir les complications neurologiques (risque majeur de cette maladie) - empêcher la contamination

(intérêt épidémio)

D’où : intérêt majeur du diagnostic précoceIl faut donc pour cela que : - les malades consultent précocement

- les personnels de santé sachent diagnostiquer une lèpre débutante

La lèpre est une maladie neurologique dont le diagnostic précoce est dermatologique

L’éradication est elle envisageable ?

Non l’éradication de la lèpre n’est pas envisageable

Elimination comme problème de santé publique : (critère OMS : prévalence < 1 cas / 10 000 habitants)

en voie de réalisation

Mais le terme d’élimination confusionCar assimilé pour beaucoup à éradication

Problème terminologique

Lèpre : maladie persistante « contrôlée »

« contenue » (contained) « maîtrisée »

Plutôt que maladie éliminée ne pourrait-on pas parler de maladie contrôlée ?

En conclusion

On est encore loin de dire que la lèpreest une maladie du passé La vigilance doit être rigoureuse

Maintenir activités de lutte / lèpre pendant encore des décennies

Risque pour cette maladie négligée : devenir une maladie réémergente !