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Influence de CLA1 & CLA2 sur la signalisation par les acides
gras polyinsaturés lors de l’intolérance au glucose
Céline Comte, Christian Tessier, Jérôme Bellenger, Sandrine Bellenger et Michel Narce
UMR 866 INSERM Université de Bourgogne Physiopathologie des
Dyslipidémies - Dijon
Les Acides Linoléiques Conjugués (CLA)
Terme générique désignant un mélange d’isomères géométriques et positionnels de
l’acide linoléiquePrincipales sources alimentaires :
Produits carnés et laitiers de ruminants
Et maintenant
Introduction
Les Acides Linoléiques Conjugués (CLA)
(Pariza et coll., 2001)
trans-10, cis-12 CLA = CLA2cis-9,trans-11 CLA = CLA1
Acide linoléique
Introduction
Effets des CLA
Nombreux effets biologiques mis en évidence:
- Obésité
- Cancer
- Inflammation
- Athérosclérose
- Diabète…
Mais…De nombreuses contradictions dans la
littérature
Introduction
Diabète de type 2 et CLA
Effets bénéfiques
Effets délétères
Amélioration de la sensibilité à
l’insuline(Ryder et al., 2001)
du taux d’insuline
plasmatique(Clément et al., 2002)
Amélioration de la tolérance au
glucose(Houseknecht et al., 1998)
Apparition d’une résistance à
l’insuline(Tsuboyama-Kasaoka et al., 2000)
Prévention de l’hyperinsulinémie
(Nagao et al., 2003)
de la glycémie et de l’insulinémie à
jeun(Roche et al., 2002)
Introduction
Diabète de type 2 et CLA
Pourquoi ces contradictions ?
- Différences entre les espèces (rat vs souris)
- Statut physiologique (normal vs diabète type 2 ou syndrome métabolique)
- Durée des études
- Quantité et proportion des isomères de CLA…
Protocole expérimental
CLADiabète
de type 2?
Introduction
Métabolisme des CLA
(Banni, 2002)
Les CLA peuvent suivre les mêmes
voies métaboliques que LA.
Interférences avec le
métabolisme des AGPI
activités delta-6 et delta-5 désaturantes(Chuang et al., 2001 ; Chuang et al., 2004 ;
Bretillon et al., 1999 ; Eder et al., 2002 ; Slomma et al., 2004)
Introduction
Introduction
Rôles des AGPI
D’après Guesnet et coll., 2005
Introduction
Signalisation par les AGPI – Les
Phospholipases A2 (PLA2)Catalysent la première étape de synthèse des
eicosanoïdes
R — CO — O — CH2
CH2 — O — P —
CH2 — O — CO — R1
O
O
O X
1
2
3
PLA2
Cyclooxygénases (COX)
Eicosanoïdes (prostaglandines, thromboxanes)
AGPI (DGLA, AA, EPA)
Interférences avec la signalisation par les AGPI
Macrophages (Stachowska et coll., 2007)
Cellules endothéliales aortiques (Eder et coll., 2003)
Cellules musculaires lisses vasculaires (Ringseis et coll., 2005)
activité et expression sPLA2 par CLA1 et CLA2
expression cPLA2 IV par CLA1 et CLA2
- activité PLA2 par CLA1 et CLA2
- activité et expression sPLA2 par CLA2
3 études in vitro sur cellules humaines :
Activité PLA2 dans le foie lors d’une supplémentation avec CLA1 ou CLA2 ?
Introduction
CLA1 & CLA2
Interférence avec métabolisme AGPI
Effets contradictoires sur la diabète de type 2
et la tolérance au glucose
activités D5D et D6D Perturbations activités PLA2
CLA1 & CLA2
Signalisation par les AGPI ?
Lors du diabète de type 2
But du travail
Diabétique type 2
Signalisation par les AGPI (PLA2)
Supplémentation avec CLA1 ou CLA2
Matériels & Méthodes
Nouveaux-nés Wistar âgés de 2 jours
Sacrifice à l’âge de 4 mois
1% ISIO4
1% CLA1
1% CLA2
1% ISIO4
1% CLA1
1% CLA2
Lot I T
Lot C1 T
Lot C2 T
Lot I S
Lot C1 S
Lot C2 S
Au sevrage
Injection de tampon citrate
Animaux Témoins
Injection de 65 mg STZ/kg PC, dissoute
dans du tampon citrateAnimaux STZ
Caractérisation du modèle
Test de Tolérance au Glucose
T ISIOS ISIOT CLA1S CLA1T CLA2S CLA2
0
0,5
1
1,52
2,5
3
3,5
4
0 30 60 90 120
a
b
c
a
b
abb, c
c
Gly
cém
ie (
g/L
)
Temps (min)
Intolérance au glucose des animaux STZ
CLA2 semble avoir un effet délétère
Matériels & Méthodes
Caractérisation du modèle
Index de Sensibilité à l’Insuline (ISI)
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
ISIO 4 TISIO 4 S CLA1 T CLA1 S CLA2 T CLA2 SISI
(mg
. l
2 /
mm
ol
. m
U .
min
)
a
b b
b,d
c
d
de la sensibilité à l’insuline des animaux STZ
CLA1 + CLA2 semblent avoir un effet délétère
Matériels & Méthodes
Signalisation par les AGPI
Activités sPLA2 & cPLA2
Expression génique PLA2
Matériels & Méthodes
Signalisation par les AGPI – Les
Phospholipases A2 (PLA2)PLA2 sécrétées
(sPLA2)PLA2 cytosolique Ca2+-dépendantes (cPLA2)
PLA2 cytosolique Ca2+ -indépendantes (iPLA2)
sPLA2 IIAcPLA2 IV
iPLA2 VI
Impliquées dans état inflammatoire
0
20
40
60
80
100a
b b,c
cb,c b,c
(% d
es
vale
urs
con
trôle
s I
T)
Acti
vité
sP
LA
2Résultats
Signalisation par les AGPI – sPLA2
activité sPLA2 chez animaux STZ et par CLA1 & CLA2, expression uniquement dans lots STZ
0
20
40
60
80
100
120
140
sPLA2 IIA
AR
Nm
sP
LA
2 I
IA/L
19
(% d
es
vale
urs
con
trôle
s I
T)
b
a,b
c,d
a
c
d
ISIO 4 T
CLA2 T
CLA1 T
CLA2 S
CLA1 S
ISIO4 S
0
20
40
60
80
100
120
(% d
es
vale
urs
con
trôle
s I
T)
Acti
vité
cP
LA
2 aa a a
a a
ISIO 4 T
CLA2 T
CLA1 T
CLA2 S
CLA1 S
ISIO4 S
0
20
40
60
80
100
120
cPLA2 IV iPLA2 VIAR
Nm
gèn
e c
ible
/L1
9(%
des
vale
urs
con
trôle
s I
T)
a aa
b
c
d
d
c
bb
a,c
a,b
expression iPLA2 VI par CLA2, renforcée chez animaux STZ
expression cPLA2 IV par CLA1 et chez animaux STZ CLA2
Signalisation par les AGPI – cPLA2
Résultats
Conclusion
Lors d’une supplémentation en CLA1 ou CLA2 lors de l’intolérance au glucose :
CLA1
CLA2
Perturbations activité ou expression PLA2
Synthèse eicosanoïdes ?
Signalisation par les AGPI ?
Merci de votre attention !!
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