INTERACTIONS ENTRE MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUE Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire...

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INTERACTIONS INTERACTIONS ENTRE ENTRE

MÉDICAMENTS ET MÉDICAMENTS ET DROGUES DE RUEDROGUES DE RUE

Jean-Louis Brazier PhDJean-Louis Brazier PhDProfesseur titulaireFaculté de PharmacieUniversité de Montréal

Jean-Louis Brazier - 2009 2

Interactions Interactions ± cachées± cachées

• Les drogues de rue…Les drogues de rue…

• L’alcoolL’alcool

• Le TabacLe Tabac

Jean-Louis Brazier - 2009 3

Un médicament agit sur..Un médicament agit sur..

Jean-Louis Brazier - 2009 4

Une drogue de rue agit sur..Une drogue de rue agit sur..

Jean-Louis Brazier - 2009 5

• COMPÉTITIONCOMPÉTITION

• INHIBITIONINHIBITION

• INDUCTIONINDUCTION

INTERACTIONS INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESPHARMACODYNAMIQUES

(CE QUE LE MÉDICAMENT FAIT À L’ORGANISME……)(CE QUE LE MÉDICAMENT FAIT À L’ORGANISME……)

Jean-Louis Brazier - 2009 7

AGISSENT SUR …AGISSENT SUR …

Jean-Louis Brazier - 2009 8

• COMPÉTITIONCOMPÉTITION

• INHIBITIONINHIBITION

• INDUCTIONINDUCTION

Jean-Louis Brazier - 2009 9

INTERACTIONS INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUESPHARMACOCINÉTIQUES

(CE QUE L’ORGANISME FAIT AU MÉDICAMENT ……)(CE QUE L’ORGANISME FAIT AU MÉDICAMENT ……)

Quelles sont les interactions

potentielles ?

Inventaire des Inventaire des EnzymesEnzymes

..Petit catalogue pouvant être utile..Petit catalogue

pouvant être utile

Jean-Louis Brazier - 2009 12

Alcool• Alcool déshydrogénase• CYP2E1• Induit

– CYP2E1– CYP3A4

• Inhibe– CYP2D6– CYP2C19

Jean-Louis Brazier - 2009 13

Cocaïne

•CYP3A4• Carboxyestérase

Jean-Louis Brazier - 2009 14

kétamine• CYP2B6• CYP3A4• CYP2C9

Jean-Louis Brazier - 2009 15

Ecstasy - amphétamines

•CYP2D6• CYP1A2

• CYP3A4

• CYP2B6

Jean-Louis Brazier - 2009 16

Fentanyl

•CYP3A4

Jean-Louis Brazier - 2009 17

Méthadone

•CYP3A4• CYP2D6

• CYP2C9

• CYP2B6

Jean-Louis Brazier - 2009 18

Codéine

•UGT2B7• CYP2D6

• CYP3A4

Jean-Louis Brazier - 2009 19

Morphine (héroïne)

•UGT 1A3

•UGT 2B7

Jean-Louis Brazier - 2009 20

Hydrocodone

•CYP2D6

•CYP3A4

•UGT

Jean-Louis Brazier - 2009 21

Oxycodone

•CYP2D6

•CYP3A4

•UGT

Jean-Louis Brazier - 2009 22

Hydromorphone

•UGT 1A3

Jean-Louis Brazier - 2009 23

Oxymorphone

•UBT 2B7

Jean-Louis Brazier - 2009 24

Phencyclidine (PCP)

•CYP3A4• CYP2C11

Jean-Louis Brazier - 2009 25

THC - Cannabis

•CYP 3A4• CYP 2C8/9

..des MÉDICAMENTS DU SNC

Jean-Louis Brazier - 2009 27

Phénothiazines

•CYP 2D6• CYP 1A2

• UGT

• Substrats (?)

• Inhibiteurs de Pgp

Jean-Louis Brazier - 2009 28

Halopéridol

•CYP 3A4• UGT• CYP 2D6

• CYP 1A2

• Métabolite inhibiteur de CYP3A4

• Substrat fort de Pgp

Jean-Louis Brazier - 2009 29

Pimozide

•CYP 3A4• CYP 1A2

• Inhibiteur de CYP2D6• Inhibiteur de CYP3A4

• Inhibiteur de Pgp

Jean-Louis Brazier - 2009 30

Clozapine

•CYP1A2• CYP2C9/19• CYP2D6• CYP3A4• UGT1A3/4

• Substrat faible de Pgp

Jean-Louis Brazier - 2009 31

Olanzapine

•CYP1A2• CYP2D6

• UGT 1A4• Substrat faible de Pgp

Jean-Louis Brazier - 2009 32

Quetiapine

•CYP3A4• Substrat de Pgp

Jean-Louis Brazier - 2009 33

Rispéridone

•CYP2D6 (fort)•CYP3A4• Substrat fort de Pgp

Jean-Louis Brazier - 2009 34

Benzodiazépines

•CYP3A4• Flunitrazepam : CYP3A4 et

CYP2C9

Rohypnol

Jean-Louis Brazier - 2009 35

AntidépresseursAntidépresseurs

Intermed-Rx.ca

Jean-Louis Brazier - 2009 36Intermed-Rx.ca

Rappel des règles Rappel des règles du jeudu jeu

Jean-Louis Brazier - 2009 38

CompétitionCompétition

La raison du plus fort est toujours la meilleure

Plus la différences des affinités est grande plus l’interaction est forte

Faible affinité fortement concentrée l’emporte sur forte affinité peu

concentrée

Jean-Louis Brazier - 2009 39

InhibitionInhibition

Blocage de l’enzymeBlocage de l’enzyme

Apparaît rapidementApparaît rapidement

Réversible ou nonRéversible ou non

Jean-Louis Brazier - 2009 40

Induction

Surproduction d’enzyme

Accélère la réaction enzymatique

Met du temps pour apparaître

Met du temps pour disparaître

ECSTASY

Jean-Louis Brazier - 2009 42

Jean-Louis Brazier - 2009 43

3-4 METHYLÈNEDIOXYAMPHÉTAMINE

BREVETÉ PAR MERCK EN 1914….

Jean-Louis Brazier - 2009 44

SER

SER

MAO

SER

Métabolites

Synthèse

récepteurs

1

2

3

4

5

7

6

SER

MDMAMDMAMDMA

SER

Jean-Louis Brazier - 2009 45

SER

SER

MAO

SER

Métabolites

Synthèse

récepteurs

1

2

3

4

5

7

6

SER

FluoxétineFluvoxamineSertralineParoxétineCitalopram

FluoxétineFluvoxamineSertralineParoxétineCitalopram

Jean-Louis Brazier - 2009 46

MétabolismeMétabolisme

• CYP2D6• CYP3A4

• CYP1A2

• CYP2B6

Jean-Louis Brazier - 2009 47

CYP2D6 - ATTENTION

Nombreux substratsNombreux substrats

Polymorphisme Polymorphisme génétiquegénétique

Jean-Louis Brazier - 2009 48

PolymorphismePolymorphisme

0

5

10

15

20

25

1

Polymorphisme

Plusieurs gènesPlusieurs protéines

différentes

Jean-Louis Brazier - 2009 49

PolymorphismePolymorphisme

• Porteurs de l’allèle 2 Cp x 15

• Porteurs de l’allèle 17 Cp x 13

• Porteurs de l’allèle 10 Cp x 135

Jean-Louis Brazier - 2009 50

Attention aux affinités relatives

Substrat 1 Substrat 3Substrat 2

Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3

AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3AFFINITÉ 2

Jean-Louis Brazier - 2009 51

Substrats de forte affinité Substrats de forte affinité du CYP2D6du CYP2D6

• FluoxétineFluoxétine

• ParoxétineParoxétine

• RisperidoneRisperidone

• Etc………………Se comportent comme des inhibiteurs du CYP2D6

Jean-Louis Brazier - 2009 52

http://medicine.iupui.edu/flockhart/

Jean-Louis Brazier - 2009 53

Substrat 1 ECSTASYSubstrat 2

Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3

AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3AFFINITÉ 2

La raison du plus fort..

Jean-Louis Brazier - 2009 54

Inhibiteurs du CYP2D6

Jean-Louis Brazier - 2009 55

Moclobemide MDMAMoclobemide MDMA

• IMAO

• Inhibiteur CYP2D6, 1A2

• Substrat CYP2C19

• Utilisé pour augmenter les effets de MDMA

• Décès !!Addiction – 2003-98:365-368 E. Vuori et al

Jean-Louis Brazier - 2009 56

MDMA et IMAOMDMA et IMAO

• idem – amphétamines• Augmentation de la libération de

sérotonine– Décès !!

• !! MDMA est aussi un inhibiteur de la MAO-A

Jean-Louis Brazier - 2009 57

MDMA et IMAO

• Nardil Phenelzine• Parnate Tranylcypromine• Marplan Isocarboxazide• Eldepryl l-déprenyl• Aurorex , Manerix - Moclobémide

• Combinaisons dangereuses

Jean-Louis Brazier - 2009 58

MDMA et RitonavirMDMA et Ritonavir

Inhibiteur du CYP2D6Inhibiteur du CYP2D6

Substrat du CYP3A4Substrat du CYP3A4

Augmentation des concentrations (X10) !!Augmentation des concentrations (X10) !!

Idem : Méthadone, héroïne, amphétamines..Idem : Méthadone, héroïne, amphétamines..

Jean-Louis Brazier - 2009 59

MDMA et Pgp (inhibiteurs ou substrats forts)

Intestin

Rein urine

Foie Bile

Cerveau

gonades

Coeur

placenta

Ritonavir, paroxétine, verapamil, bloqueurs calciques…Ritonavir, paroxétine, verapamil, bloqueurs calciques…

Addict.biol 2003;8: 413-418Addict.biol 2003;8: 413-418

Jean-Louis Brazier - 2009 60

cannabiscannabis

Jean-Louis Brazier - 2009 61

Induction du CYP1A2Induction du CYP1A2

• Comme celle du tabac..la fumée de Comme celle du tabac..la fumée de cannabis induit le CYP1A2.cannabis induit le CYP1A2.

• Attention !! Aux substrats du CYP1A2Attention !! Aux substrats du CYP1A2

Jean-Louis Brazier - 2009 62

Substrats du CYP1A2

Jean-Louis Brazier - 2009 63

Int Clin Psychopharmacol. 2002 May; 17(3): 141-3.

                        Tobacco and cannabis smoking cessation

can lead to intoxication with clozapine or olanzapine.

Zullino DF, Delessert D, Eap CB, Preisig M, Baumann P.

Jean-Louis Brazier - 2009 64

CocaïneCocaïne

Jean-Louis Brazier - 2009 65

Cocaïne: mode d’actionCocaïne: mode d’action

• Bloque la recapture de

• Sérotonine

• Dopamine

• Noradrénaline

Jean-Louis Brazier - 2009 66

Fluoxetine, but not sertraline or citalopram, potentiatesFluoxetine, but not sertraline or citalopram, potentiates the locomotor stimulant effect of cocaine:the locomotor stimulant effect of cocaine:

possible pharmacokinetic effects.possible pharmacokinetic effects.

Fletcher PJ, Sinyard J, Salsali M, Baker GB.Fletcher PJ, Sinyard J, Salsali M, Baker GB.Psychopharmacology (Berl). 2004 Jan 22Psychopharmacology (Berl). 2004 Jan 22

InteractionInteraction

== Inhibition métabolique CYP450== Inhibition métabolique CYP450

Jean-Louis Brazier - 2009 67

Cocaïne et alcoolCocaïne et alcool

• L’alcool augmente la concentration L’alcool augmente la concentration de cocaïne (30%)de cocaïne (30%)

• Augmentation du rythme cardiaque Augmentation du rythme cardiaque (+++)(+++)

• Potentialisation des comportements Potentialisation des comportements violentsviolents

Jean-Louis Brazier - 2009 68

Cocaïne et alcool

Formation de Cocaéthylène

Éphédrine

Jean-Louis Brazier - 2009 70

Effets toxiques• Hypertension

• Tachyarrhytmie

• Accidents cérébrovasculaires

• Anxiété

• Insomnie

• Psychoses

• Nausées, vomissement , céphalées

• Douleurs précordiales

Jean-Louis Brazier - 2009 71

Attaque fatale à l’Arena….Attaque fatale à l’Arena….

Jean-Louis Brazier - 2009 72

Informations……………

Jean-Louis Brazier - 2009 73

Jean-Louis Brazier - 2009 74

XanthinesXanthinesque contient :que contient :

• Le café

• Le thé

• Le guarana

• Le maté

• La cola

• Caféine

• Théine

• Guaranine

• Matéine

• Caféinecaféine

Jean-Louis Brazier - 2009 75

http://www.hc-sc.gc.ca/francais/protection/mises_garde/2001/2001_67f.htm

PHENCYCLIDINEPCP

Jean-Louis Brazier - 2009 77

……proche de la kétamine

Jean-Louis Brazier - 2009 78

Effets

• Effets dépresseurs• Incoordination motrice, relaxation

musculaire• Effet anesthésique – antinociceptif

• métabolisé par les CYP450

Jean-Louis Brazier - 2009 79

Effets toxiquesEffets toxiques

• Psychoses • Hallucinations• Paranoïa• Comportement violent• Tremblements • Nystagmus• Augmentation du rythme cardiaque et de

la TA• Larmoiement, salivation

Jean-Louis Brazier - 2009 80

Interaction- Ritonavir et PIInteraction- Ritonavir et PI

• Les inhibiteurs de protéases

• Ritonavir

• Inhibent le métabolisme de la phencyclidine

– Augmentation des concentrations– Augmentation de la toxicité

Ann.Pharmacother. 2002-36:1598-1613 – Antoniou et al

Jean-Louis Brazier - 2009 81

Drogue et inhibiteurs de protéases

• http://www.thebody.com/asp/apr03/risky_cocktails.html Vérifié le 14 avril 2009

Jean-Louis Brazier - 2009 82

Jean-Louis Brazier - 2009 83

Jean-Louis Brazier - 2009 84

Jean-Louis Brazier - 2009 85

Jean-Louis Brazier - 2009 86

Jean-Louis Brazier - 2009 87

Jean-Louis Brazier - 2009 88

Héroïne

Jean-Louis Brazier - 2009 90

MétabolismeMétabolisme

Jean-Louis Brazier - 2009 91

Interactions avec…Interactions avec…

• Autres agonistes opioïdes• Anesthésiques• Tranquillisants• Sédatifs• Hypnotiques• Antidépresseurs tricyclique et IMAO

(potentialisation)

• Cimétidine ( ralentit le métabolisme des narcotiques)

Methadone

Attentions interactions !!

Jean-Louis Brazier - 2009 93

Cas • Un patient sous méthadone présente, sans

raison apparente, des manifestations d’un syndrome de sevrage.

• Le dosage plasmatique de méthadone révèle une diminution des concentrations

de l’ordre de 46%

Une idée ?Une idée ?

Jean-Louis Brazier - 2009 94

La solution !!La solution !!

Jean-Louis Brazier - 2009 95

cascas

• Un patient sous Un patient sous méthadoneméthadone se voit se voit prescrire du prescrire du fluconazolefluconazole IV pour une IV pour une candidose résistantecandidose résistante

• Ce traitement présente t’il un risque ?Ce traitement présente t’il un risque ?

Jean-Louis Brazier - 2009 96

La solutionLa solution

• Risque de dépression respiratoire

• Inhibition du CYP3A4

• Surdosage massif de méthadone

J Pain Symptom Manage 2002;23:148-153J Pain Symptom Manage 2002;23:148-153

Jean-Louis Brazier - 2009 97

Induction et inhibitionInduction et inhibition

Clin pharmacol therap 2004;76:250-269

Jean-Louis Brazier - 2009 98

Interactions avec Méthadoneautres Rx

• Substrats, inducteurs et inhibiteurs

–CYP3A4

–CYP1A2

–CYP2D6

–CYP2B6

Jean-Louis Brazier - 2009 99

Methadone, ciprofloxacin, and adverse drug reactionsHerrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E

Lancet, 2000; 356(9247):2069-70

• Ciprofloxacin, given to a patient successfully treated with methadone for

more than 6 years, caused profound sedation, confusion, and respiratory

depression. • ciprofloxacin inhibition of CYP1A2 and CYP3A4 activity, two of the CYP isozymes involved in the metabolism of methadone

Jean-Louis Brazier - 2009 100

Interactions avec MéthadoneInteractions avec Méthadone

• Agents provoquant un allongement de l’intervalle QTc

• BepridilBepridil• DropéridolDropéridol• HalofantrineHalofantrine• PimozidePimozide• SparfloxacineSparfloxacine• thioridazidethioridazide

Jean-Louis Brazier - 2009 101

Attention aux patients Attention aux patients prédisposésprédisposés

• Bradycardie préexistanteBradycardie préexistante• Allongement congénital du QtAllongement congénital du Qt• HypokaliémieHypokaliémie• Usage concomitant de médicaments Usage concomitant de médicaments

allongeant le Qtallongeant le Qt

PharmacoepidemiolPharmacoepidemiol Drug saf 2005;14: 747 753 Drug saf 2005;14: 747 753

Jean-Louis Brazier - 2009 102

Trithérapie et méthadoneTrithérapie et méthadone

Jean-Louis Brazier - 2009 103

Benzodiazépines et Benzodiazépines et méthadoneméthadone

• Risques majeurs de DÉPRESSION RESPIRATOIRE

Questions ?

Jean-Louis Brazier - 2009 105