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J. DuranteauHôpital de Bicêtre - Université Paris-Sud XI
Réponse cellulaire à l’hypoxie
Espèces radicalaires de l’oxygèneEspèces radicalaires de l’oxygène
Dysfonction d’organeDysfonction d’organe
Dysfonction endothélialeDysfonction endothéliale
Réponse cellulaire à l’ hypoxieRéponse cellulaire à l’ hypoxie
HypoxieHypoxie
Métabolisme oxydatifMétabolisme oxydatif
MitochondrieMitochondrie
Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.
Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.
HepatocytesHepatocytes
CardiomyocytesCardiomyocytes
0 60 120 180 240-200
0
200
400
600
800
1000
1200
Hypoxia
Hypoxia
Normoxia 15% 02
Hypoxia 5% 02
Hypoxia 3% 02
Hypoxia 1% 02
DC
FH
(%
of
init
ial
valu
es)
0 60 120 180 2400
10
20
30
40
50
60
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110
To
tal
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)
Times (min)
Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.
Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.
Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.
Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.
Cha”ne respiratoire
ComplexeNADH-
dˇshydrog nase(I)
ComplexeNADH-
dˇshydrog nase(I)
ComplexeSuccino-
dˇshydrog nase(II)
ComplexeSuccino-
dˇshydrog nase(II)
Complexeb-c1(III)
Complexeb-c1(III)
Complexecytochrome-
oxidase(IV)
Complexecytochrome-
oxidase(IV)
NAD
NADH
FAD
FADH2H+
H+
H+
H+
H+
H+
cycle de lÕacide citriquepyruvate
§-oxydationnavette malate-aspartate
cycle de lÕacide citrique§-oxydation
e- UQ
e-
transportdÕlectrons
navetteglycˇ rol-phosphate
UQ
e-
e-
ubiquinone
ATP-synthaseATP-synthase
espace inter-membranaire
matrice
UQ
CytochromeC
e-
O2
H2O
H+
H+
membraneinterne
ATPATP+ PiADP +
Pi
ATP
Cha”ne respiratoire
ComplexeNADH-
dˇshydrog nase(I)
ComplexeNADH-
dˇshydrog nase(I)
ComplexeSuccino-
dˇshydrog nase(II)
ComplexeSuccino-
dˇshydrog nase(II)
Complexeb-c1(III)
Complexeb-c1(III)
Complexecytochrome-
oxidase(IV)
Complexecytochrome-
oxidase(IV)
NAD
NADH
FAD
FADH2H+
H+
H+
H+
H+
H+
cycle de lÕacide citriquepyruvate
§-oxydationnavette malate-aspartate
cycle de lÕacide citrique§-oxydation
e- UQ
e-
transportdÕlectrons
navetteglycˇ rol-phosphate
UQ
e-
e-
ubiquinone
ATP-synthaseATP-synthase
espace inter-membranaire
matrice
UQ
CytochromeC
e-
O2
H2O
H+
H+
membraneinterne
ATPATP+ PiADP +
Pi
ATP
NADH / FADH2NADH / FADH2
Flux d’électronsFlux d’électrons
ADPADP
adenine nucleotide translocase
adenine nucleotide translocase
Fuite protonsFuite protons
Cha”ne respiratoire
ComplexeNADH-
dˇshydrog nase(I)
ComplexeNADH-
dˇshydrog nase(I)
ComplexeSuccino-
dˇshydrog nase(II)
ComplexeSuccino-
dˇshydrog nase(II)
Complexeb-c1(III)
Complexeb-c1(III)
Complexecytochrome-
oxidase(IV)
Complexecytochrome-
oxidase(IV)
NAD
NADH
FAD
FADH2H+
H+
H+
H+
H+
H+
cycle de lÕacide citriquepyruvate
§-oxydationnavette malate-aspartate
cycle de lÕacide citrique§-oxydation
e- UQ
e-
transportdÕlectrons
navetteglycˇ rol-phosphate
UQ
e-
e-
ubiquinone
ATP-synthaseATP-synthase
espace inter-membranaire
matrice
UQ
CytochromeC
e-
O2
H2O
H+
H+
membraneinterne
ATPATP+ PiADP +
Pi
ATP
O2.-
Guzy RD et al. Cell Metabolism 2005Guzy RD et al. Cell Metabolism 2005
Hep3B Human Hepatoma Cells
Prolyl hydroxylases
Wheaton W and Chandel NDAm J Physiol Cell Physiol, 2010.
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HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase:A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia
Pyruvate Deshydrogènase(PDH)
Pyruvate Deshydrogènase kinase 1
Lactate deshydrogènase A
Kim JW et al. Cell metabolism 2006Kim JW et al. Cell metabolism 2006
Wheaton W and Chandel NDAm J Physiol Cell Physiol, 2010.
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Chen Z et al. Oncogene (2010) 29, 4362–4368Chen Z et al. Oncogene (2010) 29, 4362–4368
Comellas AP et al. Circ Res. 2006;98:1314-1322.Comellas AP et al. Circ Res. 2006;98:1314-1322.
Gusarova AP et al. Molecular and Cellular Biology. 2009.Gusarova AP et al. Molecular and Cellular Biology. 2009.
ATP demand
Réponse cellulaire à l’ hypoxieRéponse cellulaire à l’ hypoxie
HypoxieHypoxie
Diminution du métabolisme oxydatifDiminution du métabolisme oxydatif
Retarde la dysoxie cellulaireRetarde la dysoxie cellulaire
Diminue la production d’ERODiminue la production d’ERO
Dysfonction d’organeDysfonction d’organe
Aragones A et al. Nature Genetics 40, 170 - 180 (2008) Aragones A et al. Nature Genetics 40, 170 - 180 (2008)
HIF prolyl hydroxylase 1-deficient (Egln2-/-) mice
Simerabet M et al.Brain research 2008 Simerabet M et al.Brain research 2008
Piot C et al. NEJM 359;5 2008Piot C et al. NEJM 359;5 2008
Effect of Cyclosporine on Reperfusion Injuryin Acute Myocardial Infarction
58 patients with acute ST-elevation myocardial infarction intravenous bolus of 2.5 mg/kg of cyclosporine
Piot C et al. NEJM 359;5 2008Piot C et al. NEJM 359;5 2008
Effect of Cyclosporine on Reperfusion Injuryin Acute Myocardial Infarction
58 patients with acute ST-elevation myocardial infarction intravenous bolus of 2.5 mg/kg of cyclosporine
Espèces radicalaires de l’oxygèneEspèces radicalaires de l’oxygène
Dysfonction d’organeDysfonction d’organe
Dysfonction endothélialeDysfonction endothéliale
Réponse cellulaire à l’ hypoxieRéponse cellulaire à l’ hypoxie
HypoxieHypoxie
Métabolisme oxydatifMétabolisme oxydatif
MitochondrieMitochondrie
Inflammation infection
Inflammation infection
Tumor Necrosis Factor Inhibits Oxidative Phosphorylation through Tyrosine Phosphorylation at Subunit I of Cytochrome c OxidaseBovine and murine hepatocyte homogenates
CcO activity
Cytochrome C (μM)Cytochrome C (μM)
60% reduction in CcO activity
60% reduction in CcO activity
Samavati L. et al. J. Biol. Chem.283, pp. 21134–21144, 2008
Samavati L. et al. J. Biol. Chem.283, pp. 21134–21144, 2008
Tumor Necrosis Factor Inhibits Oxidative Phosphorylation through Tyrosine Phosphorylation at Subunit I of Cytochrome c Oxidase
ATP (%)100
80
60
40
20
0
TNFαLiver tissue H2.35 cells- + - +
T
T
T
T
Samavati L. et al. J. Biol. Chem.283, pp. 21134–21144, 2008
Samavati L. et al. J. Biol. Chem.283, pp. 21134–21144, 2008
Espèces radicalaires de l’oxygèneEspèces radicalaires de l’oxygène
Dysfonction d’organeDysfonction d’organe
Dysfonction endothélialeDysfonction endothéliale
Réponse cellulaire à l’ hypoxieRéponse cellulaire à l’ hypoxie
HypoxieHypoxie
Métabolisme oxydatifMétabolisme oxydatif
MitochondrieMitochondrie
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