Jean-François Timsit Réanimation médicale CHU Albert Michallon UJF/INSERM U823 Grenoble, France...

Jean-François TimsitRéanimation médicaleCHU Albert Michallon

UJF/INSERM U823Grenoble, France

Traitement des candidoses en réanimation

Annecy 25 Mai 2009

1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de

molécules3. Les principales études cliniques4. Qui traiter en réanimation?5. Optimisation PK/PD, doses

élevées associations

Epidemiology of sepsis in the US

Martin et al. NEJM (2003) 348;1546-1554

Epidemiology of Candidaemia in Europe

Tortorano et al.,EJCMID 2004, 23:317

C. albicans – C. glabrata – C. parapsilosis – C. tropicalis 60.5% 11.9% 12.9% 6.1%

Nosocomial Bloodstream Infections in US Hospitals: 1995-

2002% BSI % Crude Mortality

Rank Pathogen

BSI per 10,000

admissionsTotal

(n=20,978)ICU

(n=10,515)Non-ICU

(n=10,515) Total ICUNon-ICU

1. CoNS 15.8 31.3 35.9 26.6 20.7 25.7 13.8

2. S aureus 10.3 20.2 16.8 23.7 25.4 34.4 18.9

3. Enterococcus spp 4.8 9.4 9.8 9.0 33.9 43.0 24.0

4. Candida spp 4.6 9.0 10.1 7.9 39.2 47.1 29.0

5. E coli 2.8 5.6 3.7 7.6 22.4 33.9 16.9

6. Klebsiella spp 2.4 4.8 4.0 5.5 27.6 37.4 20.3

7. P aeruginosa 2.1 4.3 4.7 3.8 38.7 47.9 27.6

8. Enterobacter spp 1.9 3.9 4.7 3.1 26.7 32.5 18.0

9. Serratia spp 0.9 1.7 2.1 1.3 27.4 33.9 17.1

10. A baumannii 0.6 1.3 1.6 0.9 34.0 43.4 16.3

BSI=blood stream infection.Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance (SCOPE) study.Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.

Nosocomial BSI in ICU

Garrouste-Orgeas et al – Clin Infect Dis – 2006; 42:1118

OR=8.83

46 épisodes de candidémie

Retard à la mise en route des antifongiques en Réanimation

Les patients avec instauration précoce du traitement (≤ 48 h) ont une probabilité de survie supérieure à celle des patients traités tardivement (> 48 h)Nolla-Salas J et al. Intensive Care Med 1997; 23: 23-30.

Le retard à l’instauration du traitement est un facteur prédictif indépendant de mortalité (odds ratio 1,52 ; p < 0,05)Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 25-31.

Morrell M et al. AAC 2005; 49: 3640-5.

Délai entre la 1ère hémoculture et le début des antifongiques

n = 157 épisodes de candidémie

3 facteurs indépendants de mortalité : Score Apache II Antibiothérapie préalable Retard au traitement antifongique : traitement préemptif ?

p < 0,001

Durée de fongémie diminuée Mortalité diminuée

272 épisodes de candidémie206 épisodes de candidémie

Rex RH et al. Clin Infect Dis 1995; 21: 994-6. Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005; 61: 146-54.

70

60

50

40

30

20

10

0

Mortalité

%p < 0,0001

Ablation du KT KT laissé en place

Faudrait-il retirer les cathéters en Réanimation ?

1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de

molécules3. Les principales études cliniques4. Qui traiter en réanimation?5. Optimisation PK/PD, doses

élevées associations

11

Prise en charge des candidoses invasives de l’adulte

CONSENSUS2004CONSENSUS2004

12

Prise en charge des candidoses invasives de l’adulteCONSENSUS2004CONSENSUS2004

13

14

Am

phot

éric

ine

B

Flu

cyto

sine

Cas

pofu

ngin

e

Am

b. li

poso

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AB

LC

Flu

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gine

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icon

azol

e

Pos

acon

azol

e

2009

Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité Mais affinité au cholesterol des cell. humaines

Inhibition de la synth. De la C14- d methylase ergosterolstérols toxiques

Inh la synth du 1,3 D glucane rupture de la paroiinstabilité osmotique et lyse cellulaire

capté par la cytosine perméase Transformé en 5 FU (cytosine désaminase)altération de l’ARN

Polyènes Fluco Itraco Vorico Candines

C. albicans + + + + + C. krusei + – – + + C. glabrata + – – + + C. parapsilosis + + + + +

Spectre des antifongiques

VRZ (µg/ml)

0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8

≤ 0,12 1

1 1 1

4 1 4 6 1

8 2 15 21 16 2

16 1 1 8 20 2

32 1 1 8 2 11

≥ 64 11 33 22 33 1414 1010

Lortholary O et al. AAC 2007; 51: 3378-80.

“Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149)

FC

Z (

µg

/ml)

Antifungal susceptibility testing in candidemia : in vitro / clinical correlation

Polyenes

Ambisome vs Amp B Ambisome vs Amp B 687 neutropénies fébriles 687 neutropénies fébriles

0

10

20

30

40

50

60

Fièvre Frissons Néphro.T HypoK

AmB.L

Amp B

*

*

*

* p < 0,001, ° p < 0,05 Walsh et al. NEJM 1999

%

°

Coprescription avec des agents néphrotoxiques

*Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la *Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de basevaleur de base

*Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la *Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de basevaleur de base

15,2 %

40,5 %

45,4 %

6,3 %

30,0 %

22,3 %

0%0%

5%5%

10%10%

15%15%

20%20%

25%25%

30%30%

35%35%

40%40%

45%45%

50%50%

0 ou 1 médicaments0 ou 1 médicaments0 ou 1 médicaments0 ou 1 médicaments>> 2 médicaments 2 médicaments>> 2 médicaments 2 médicaments >> 3 médicaments 3 médicaments>> 3 médicaments 3 médicaments

% de toxicité rénale% de toxicité rénale

Amphotéricine B Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j0,6 mg/kg/j(n = 344)(n = 344)

Amphotéricine B Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j0,6 mg/kg/j(n = 344)(n = 344)

AmBisome®AmBisome® 3 mg/kg/j3 mg/kg/j(n = 343)(n = 343)

AmBisome®AmBisome® 3 mg/kg/j3 mg/kg/j(n = 343)(n = 343)

Walsh. N Engl J Med 1999.Walsh. N Engl J Med 1999.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.Walsh. N Engl J Med 1999.Walsh. N Engl J Med 1999.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.

p<0,05p<0,05

p<0,05p<0,05

p<0,001p<0,001

Ambisome vs Abelcet

Ambi3 mg/kg

Ambi5 mg/kg

Abelcet5 mg/kg

Frissons 18,8 23,5 79,5

Fièvre 23,5 19,8 57,7

Créat x 2 14,1 14,8 42,3

Arrêt TT 12,9 12,3 32,1

Etude PRM tolérance

264 patients, 3 bras

Wingard et al. CID 2000

Candines

5346 souches USA (2000-2006)

CMI50 / CMI90 : CAS : 0,03 / 0,25 µg/ml MICA : 0,015 / 1 µg/ml AND : 0,06 / 2 µg/ml

99 % des isolats inhibés par ≤ 2 µg/mL quelque soit la candine

émergence de résistance exceptionnelle (Mutant fks) Selection de souches moins sensibles? Aucune variation géographique

Pfaller MA et al. 47th ICAAC 2007; M-552.

Organisme (nb isolats) CMI extrêmes CMI 90

C. albicans (206) 0,015 - 0,5 0,125

C. glabrata (77) 0,03 - 0,5 0,25

C. tropicalis (54) 0,03 - 0,25 0,125

C. parapsilosis (40) 0,03 - 2 1

C. krusei (17) 0,125 - 1 1

C. spp (6 : 3 C. lusitaniae,

1 C. rugosa, 1 C. famata,1 C. guilliermondii)

0,015 - > 8 0,25

Caspofongine:Sensibilité de 400 souches de candidémies

(NCCLS, RPMI 1640)

Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33-37

Candines:relation CMI/efficacité?

???Compliqué, incomplètement connu

Break point <= 2 mg/l (RPMI)

Dans les modèles animaux (C albicans/souris) efficacité liée à AUC/CMI (200) et Pic sur CMI (5)

Louie et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2005, p. 5058–5068

CMI différente en présence et en l’absence de sérumPaderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256

Efficacité identique in vivo (souris) a dose identiquesPaderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256

CMI mesurée non liée à l’efficacité clinique chez l’hommePfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Aug. 2008, p. 2620–2629

Technique de référence (RPMI) mettant difficilement en évidence les rares mutants résistants (Fks1)

Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098

Comparaison des échinocandines

Kim R et al. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1479-92.

Posologie(mg/j)

Cmax

(µg/ml)

ASC0-24h

(mg•h/l)

t1/2ß

(h)

CL(ml/min/kg)

Vdss

Caspofungine50

(70 à J1)9,9 93,5 9-11 12 ml/min -

Micafungine100150

10,116,4

115167

15-17 0,3 ml/min/kg 0,39 l/kg

Anidulafungine100

(200 à J1)7,5 110,3 25,6 16 ml/min 30-50 l

Caspofungine Posologie (AMM)

Dose de charge à J170 mg

Puis maintien de la posologie de

70 mg/jour

Posologie

Pour un patient dont le poids > 80 kg

Pharmacology: Metabolism, Elimination, and Protein Binding

Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Dodds Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28–S39.

Caspofungin Micafungin Anidulafungin

Metabolism Hepatic metabolism by hydrolysis and

N-acetylation Spontaneous nonhepatic chemical

degeneration

Hepatic metabolism by arylsulfatase and catechol-O-methyl-

transferase

Nonhepatic chemical degradation

Elimination/

excretion

Urine 41%

Feces 34%

Urine + feces 82.5%

Feces 71%

Urine <1%

Feces ≈30%

Protein Binding 97% >99% >99%

Anidulafungine chez l’insuffisant hépatique

Vazquez JA et al. Clin Ther 2005; 27: 657-73.

Préparation et stabilité des echinocandines

Adapté de : Caspofungin EMEA Product Information ; Micafungin US Prescribing Information ; Anidulafungin EMEA Product Information Information.

Caspofungine Micafungine Anidulafungine

Dilution

Volume de perfusion total

Incompatibilité

Stockage (produit reconstitué)

Autre

NaCl 0,9 % ou ringer-lactate

250 ml

D-glucose

48 heures2 - 8°C

NaCl ou D-glucose

100 ml

24 heures25°C

Protéger de la lumière

Eau PPI*/éthanol

280 ml

24 heures25°C

Contient 6 g d’alcool pour 100 mg

d’anidula

* Pour préparation injectable

Azoles

Fluconazole

QS… Dose de charge 12 mg/kg/j Dose élevée si SDD Espacement des rythme d’administration

si IR Foie++

Voriconazole (Vfend)

Triazolé à spectre large

Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole

Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2

Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j)

Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire

Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

Voriconazole (Vfend)

Effets 2re: Tr de la vision, éruption, tr digestifs transaminase (surdosage)

Interaction: Rifampicine Cmax et ASC de 93 et 96% CI (carbamazepine, phenobarbital) Surveillance tacrolimus et ciclosporine ( taux) Accumulation de midazolam

Adaptation de posologie: Insuffisance hépatique:

Cirrhose child C (même dose de charge, puis 2mg/kg X 2) Insuffisance rénale:

Accumulation du véhicule IV SBECD (conséquences???). Pas d’adaptation de posologie si HD (HF??)

1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de

molécules3. Les principales études cliniques4. Optimisation PK/PD, doses

élevées associations5. Qui traiter en réanimation?

Rex JH et al. NEJM 1994; 331: 1325-30. Phillips P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 337-45. Rex JH et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 1221-8.

56

69

57

7062

79

0

20

40

60

80

100

Ta

ux

de

su

ccè

s (%

)

Rex et al. 1994. Phillips et al. 1997. Rex et al. 2003.

FCZ(400 mg)n = 103

AmBn = 103

AmBn = 42

FCZ(400 mg)

n = 42

FCZ(800 mg)n = 107

FCZ +AmB

n = 112

Les taux de réponse au fluconazole varient de 56 % à 70 %

Réponse au fluconazole dans les essais cliniques

Etude randomisée en double aveugle: candidoses invasives

Stratification sur Apache II (moyenne 15) et présence neutropénie (11%)

Caspo: 70 mg à J1 puis 50 mg/j ou Amb (0,6- 1 mg/kg/j) au minimum 10 jours

Critère principal: Efficacité en fin de traitement IV

239 pts inclus, 224 en ITT modifiée

Candidémies: 181/224Mora-Duarte J et al. NEJM 2002.

41Mora-Duarte J et al. NEJM 2002; 347: 2020-9.

Caspofungine versus amphotéricine B dans la candidose invasive

Différence de12.7 % (CI 95: - 0.7 à 26.0) p=0.09

42Mora-Duarte J et al. NEJM 2002; 347: 2020-9.

Caspofungine versus amphotéricine B dans la candidose invasive

Effets indésirables liés au traitement

43

Etude randomisée, multicentrique, en double aveugle, de non-infériorité, 245 patients

fluconazole per os (400 mg/j) après 10 jours de traitement IV

NEJM 2007; 356: 2472-82.

Anidulafungine IV200 mg à J1

Puis : 100 mg/j

Anidulafungine IV200 mg à J1

Puis : 100 mg/j

Fluconazole IV800 mg à J1

Puis : 400 mg/j

Fluconazole IV800 mg à J1

Puis : 400 mg/j

44

* mITT : all patients who received at least one dose of study medication and had a positive culture for candida species within 96 hours before enrollment.

Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.

Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive

45Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.

Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive

46Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.

Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive

47

75,6 60,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Su

cces

s ra

te (

%)

Anidulafungin Fluconazole

p < 0.02p < 0.02

Réponse globale (clinique + µbiologique),

à la fin du traitement IV, dans la population en ITTm

Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.

48Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: 2472-82.

Anidulafungine versus fluconazole dans la candidose invasive

Lancet 2007; 369: 1519–27

Protocol

Objective Efficacy and safety of micafungin vs liposomal amphotericin B (Ambisome®, L-

AMB) in patients with invasive candidiasis (IC) or candidemia

Design Double-blind, randomised (1:1), non-inferiority study [δ= 15%] in patients ≥ 16 years

Main inclusion criteria Non-neutropenic and neutropenic (< 500 cells/µl) patients Clinical and microbiological evidence of IC or candidemia (all Candida species)

Primary efficacy endpoint Overall treatment success at end of therapy (EOT) in the per protocol set (PPS)

as determined by investigator Overall treatment success: clinical (complete or partial) and mycological

(eradication or presumed eradication) response

Kuse E, at al. Lancet 2007.

* Patients treated for hepatosplenic candidiasis, Candida osteomyelitis or Candida endocarditis max. treatment 4 weeks

Study Duration and Treatment

Patients Patients Randomized 1:1Randomized 1:1

Micafungin Micafungin (100 mg/day) i.v.,(100 mg/day) i.v.,

N=264N=264

AmBisome AmBisome (3 mg/kg/day) i.v.,(3 mg/kg/day) i.v.,

N=267N=267

EOS†

Post Treatment12 weeks

Treatment 2–4 weeks

EOTDay 1

Follow-upFollow-up

Follow-upFollow-up

Dose adjustments permitted under predefined conditions Dose increase to 200 mg/day for micafungin or 5 mg/kg/day for L-AMB Dose decrease by 50% due to nephrotoxicity – only for L-AMB

†EOS, end of study.

Kuse E, at al. Lancet 2007.

Study Population

531 adult patients were randomized and received at least 1 dose of study drug (intent-to-treat population, ITT)

264264 received micafungin (ITT) received micafungin (ITT) Safety populationSafety population

264264 received micafungin (ITT) received micafungin (ITT) Safety populationSafety population

267267 received L-AMB (ITT) received L-AMB (ITT) Safety populationSafety population

267267 received L-AMB (ITT) received L-AMB (ITT) Safety populationSafety population

PPS = 202 PPS = 202 Primary efficacy populationPrimary efficacy populationPPS = 202 PPS = 202

Primary efficacy populationPrimary efficacy populationPPS = 190 PPS = 190

Primary efficacy populationPrimary efficacy populationPPS = 190 PPS = 190

Primary efficacy populationPrimary efficacy population

Confirmed candidemia or ICAssessment for overall treatment

success at EOT≥ 5 doses of study drug

No prohibited antifungal medication

Kuse E, at al. Lancet 2007.

Baseline Characteristics

ITT population

Micafungin

N = 264

L-AMB

N = 267

ICU 135 (51.1%) 135 (50.6%)

Ventilation 89 (33.7%) 99 (37.1%)

Dialysis 34 (12.9%) 23 (8.6%)

CVC 223 (84.5%) 241 (80.1%)

Neutropenia 34 (12.9%) 28 (10.5%)

Apache II score

(mean ± SD) 15.8 ± 8.47 15.6 ± 8.16

Apache II score > 20 66 (27.5%) 56 (24.0%)

Kuse E, at al. Lancet 2007.

Overall Treatment Success† at EOT (PPS)

89.6% 89.5%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Micafungin, n=202 Ambisome, n=190

% o

f p

ati

en

ts

†Overall treatment success defined as clinical and mycological response

Kuse E, at al. Lancet 2007.

Treatment Success by Species at EOT (PPS)

89%

90%

92%

89%

83%

83%

91%

89%

89%

95%

87%

80%

86%

100%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

C. albicans

C. non-albicans

C. tropicalis

C. parapsilosis

C. glabrata

C. Krusei

Other species†

Micafungin, n=202 AmBisome, n=190

†C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. inconspicua, C. rugosa.

Kuse E, at al. Lancet 2007.

56

Micafungine versus amphotéricine B liposomale dans la candidémie et la candidose invasive

4,2

3,4

4,5

0,2

0,8

1,9

6,8

8,7

1,9

3,4

3,7

4,5

6,4

6,4

12

13,5

0 5 10 15 20

Anom. Hépat.

Vomissements

Nausées

Doul. Rachid*

Frissons*

Elévation créat*

Hypokal.

Fièvre

%

L-AMB

Micafungine

* p < 0,05

Effets indésirables

Kuse ER et al. Lancet 2007; 369: 1519-27.

Treatment Discontinuation Due to Adverse Events (ITT)

Micafungin

n = 264

L-AMB

n = 267

Overall AEs 60 (22.7%) 72 (27.0%)

Drug-related AEs 13 (4.9%) 24 (9.0%)

Drug-related SAEs 3 (1.1%) 11 (4.1%)

(S)AE: (serious) adverse event

Micafungin: bradycardia (1), leucopenia (1), hepatitis (1)

L-AMB: renal failure (4), creatinine increase (1), infusion-related reactions (4), cardiac arrest (1), hepatitis (1)

Kuse E, at al. Lancet 2007.

Micafungin vs Caspofungin

Pappas et al Clin Infect Dis 2007

Résumé efficacité May 2009

Fluco =Ampho B C krusei, Toxicité renale

Ampho B = AmbL sauf toxicité++

VRZ= AmphoB puis Fluco Cas>Amb?

meilleure efficacité ou moindre toxicité?, C parapsilosis? Anidula>Fluco?

En particulier sur C albicans et C tropicalis (parapsilosis idem) Micafungin = Caspofungin Micafungin = AmbL

Plus de toxicité (impact pronostic?)

Optimisation?Associations?

Caspofungine (concentration in ICU) 40 SICU patients Dosage résiduel tous les jours 47 à 108 kg CSP 70mg puis 50mg/j

0 1 2 3 4 5 6

J2

J3

J4

J5

J6

J10

J12

Min-max 25 et 75th perc.

Taux Bas si

poids hautHD,HF,MarsAlbumine basseMethylPrednisolone

N’guyen et al – JAC 2007

Concentration de caspofongine en réanimation

ICU * (n=8) Non ICU (n=21) P

CSP dose (mg/kg/d)

0.65 (0.5-0.8) 0.7 (0.4-1.3) NS

Days of ttx 16 (6-32) 13 (4-31) NS

Serum alb g/L 22 (16-35) 32 (24-35) <0.01

Peak CSP mg/L 4 (3.1-5.4) 5.9 (5.2-7.2) <0.01

24h-AUC CSP 28.6 (23.5-35) 41.2 (35.9-51.9) <0.01

(*) SAPS II=41, 6/8 Pam<70mmHg

Pascual AA et al (Lausanne) – ICAAC 2007

Caspo haute dose?

Etude pilote en greffe de moelle 64 malades 70 mg/j puis 50mg/j vs 34 malades 100 mg/j Pas de différences d’effets secondaires Survie sans maladie (en faveur des HD p=0.09) DC toute cause (p=0.63)

Safdar et al – BMT 2007; 39:157

A SUIVRE: Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008200 patients randomisés double aveuglePas d’effet secondairesTendance à une efficacité un peu supérieure et moins de réciidives

Liposomal amphotericin b as initial therapy for invasive mould infections: a randomized trial comparing a high loading dose regimen with

standard dosing (AmBiLoad Trial).

Cornely O. et al. CID 15 May 2007

Patients Patients Randomized 1:1Randomized 1:1

N=339N=339

Loading regimen: AmBisome 10 Loading regimen: AmBisome 10 mg/kg/day x 14 daysmg/kg/day x 14 days→ → AmBisome AmBisome

3 mg/kg/day 3 mg/kg/day

Standard regimen: AmBisome 3 Standard regimen: AmBisome 3 mg/kg/day x 14 days→ AmBisome mg/kg/day x 14 days→ AmBisome

3 mg/kg/day3 mg/kg/day

Favorable Overall Response:No Significant Differences between Treatment Groups

39%

50%48%

42%46%

56%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Aspergillosis (Halo only dx) Aspergillosis (Micro confirmed) Aspergillosis (all cases)

% o

f p

ati

en

ts w

ith

fa

vo

rab

le r

es

po

ns

e

3 mg/kg/d 10 mg/kg/d

No differences are statistically significant

AmBiLoad Trial: Safety [ITT Population]

No unusual or previously unreported safety signals were seen in either treatment arm

Drug discontinuations more frequent in 10 mg/kg/d arm

Higher rates of serum creatinine (>2x baseline) and hypokalemia in 10 mg/kg/d armSerum creatinine, 14% 3mg/kg, 31% 10mg/kgHypokalemia, 16% 3mg/kg, 30% 10mg/kg

Safety profiles for each treatment group comparable to previously reported safety data for AmBisome

PK/PD voriconazole

181 dosages52 patients

Pascual A - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:201–11

VRZ dosages

Objectifs d’une association

Objectifs Pertinence (Candida)

Elargir le spectre Large pour la plupart des molécules

(mais quelques “trous”)

Obtenir une synergie AmB + 5FC (les autres ?)

Réduire le risque de résistance Phénomène peu fréquent

Réduire le risque de toxicité AmB + 5FC

Améliorer la diffusion tissulaire Azolés +++, 5FC

« efficacité prouvée de la bithérapie dans les infections bactériennes?… »

Etudes in vitro des associations antifongiques sur Candida sp. (2001-2004)

Association Synergie Indifférence Antagonisme Référence

AmB + 5-FC* ± + 0 [Keele 2001]

AmB + 5-FC

AmB + Flu

Flu + 5-FC

+

0

+

+

+

+

0

+**

0

[Lewis 2002]

AmB + 5-FC

Flu + 5-FC

+

+

0

0

+

+

[Te Dorsthorst 2002]

Caspo + Flu

Anidula + Flu

0

0

+

+

0

0

[Roling 2002]

1) Pfaller MA et al. AAC 2002; 46: 3518-21. 2) Recommandations de l’IDSA ; Pappas PG et al. CID 2004; 38: 161-89.3) Choukroun G et al. Transplantation 2006; 82: 1385-6. MYCENDO study France.

Et la flucytosine… ?

Test de sensibilité in vitro :C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 % (1)

Quand associer la flucytosine ? [+ AmB] Pour certaines localisations (méningite, endocardite,

infection urinaire, ± oeil ± os) (2)

Rôle de la caspofungine + 5FC dans les candidoses sévères ? (péritonite, endocardite) (3)

CritèresCritères AmB + FAmB + F F + P F + P

pp

(107)(107) (104)(104)

Succès 68 % 56 %0,045*

Mortalité J90 41 40 NS

Echec fungique 7 17 0,02

Créatinine 16 6 0,02

* J30 en Logrank : NS* J30 en Logrank : NS

Ampho B + fluco vs fluco + placebo

Candidémies chez les non-neutropéniques

D’après Rex et al. Clin Infect Dis 2003;

« Les recommandations françaises sont d’associer la flucytosine à l’AmB dans les endocardites, les méningites et les endophtalmies, en raison de sa bonne diffusion [8]. L’IDSA recommande l’association AmB plus flucytosine dans les mêmes situations que le consensus français, mais aussi dans les candiduries et les atteintes sévères intraabdominales [9,39].

Traitement empiriqueTraitement des candidoses invasives

Recommandations IDSA 2008

L’amphotéricine B et ses formulations lipidiques sont des alternatives en cas d’intolérance ou de non disponibilité des autres traitements

Traitement empirique

OuiNon

fluconazole echinocandine

Pré-exposition azolé ?

Haut risque de C. glabrata ou krusei ?

OuiNon

A mettre en œuvre en fonction :o Evaluation clinique des facteurs de risqueo ou/et Marqueurs sériques de candidose invasiveo ou/et Culture positive

Candidémies - suiteTraitement des candidoses invasives

Recommandations IDSA 2008

Réévaluation du traitement

NonOui

fluconazole echinocandine

Stabilité clinique

Connaissance du germe

C. parapsilosisC. lusitaniae

ou autre germe

C. glabrata

Sensibilité au fluconazole

Oui Non

Durée du traitement : 2 semaines après stérilisation hémocultures et résolution des symptômes

Voriconazole non recommandé en 1è intention. A réserver à certains cas précis, relais oral ou tt de C. krusei

1. Il faut traiter vite et bien2. Augmentation du nombre de

molécules3. Les principales études cliniques4. Optimisation PK/PD, doses

élevées associations5. Qui traiter en réanimation?

Empirical Therapy

In the febrile non-neutropenic patient? Early treatment is theoretically attractive

IDSA Guidelines “The specific basis for selecting non-neutropenic patients who

should receive empiric antifungal therapy is unclear, but should be based on at least one of the following: clinical assessment of risk factors, serologic markers for invasive candidiasis, and/or culture data from non-sterile sites (BIII).”

My rules Antibiotics, lines, no other source, and… Colonized somewhere with Candida I don’t distinguish sites: anywhere works for me The more sites or fungus the better (see work of Pittet)

Prophylaxis? Even hazier

Rex summary of the IDSA guidelines 2008

Elie Azoulay, Hervé Dupont, Jean-Paul Stahl, Alexis Tabah, Philippe Montravers, Olivier Lortholary,

Bertrand Guidet, Jean-François Timsit.

INSERM/UJF U 823 Grenoble

Attaché de recherche: Loïc FerrandBiostatisticien : Adrien Français

Soutien : Pfizer

Fongiday®

79

Descriptif de la base169 centres

154 (7.5%) avec un TAF

1893 sans TAF

2047 patients

2032 suivi J28 ok(99.3%)

80

Candida score TAF - (n=1893) TAF + (n=154)

0 551 (99.6) 2 (0.4)

1 461 (98.3) 8 (1.7)

2 317 (92.7) 25 (7.3)

3 302 (87.6) 43 (12.4)

4 224 (83.0) 46 (17.0)

5 38 (55.9) 30 (44.1)

Test de tendance p<10-4

Candida Score

81

Molécules utilisées le jour JSans les 16 champignons filamenteux

Fluconazole 67.9%

Voriconazole 2.9%

Caspofongine 22.6%

Anidulafongine 0.7%

Ambisome 5.1%

Abelcet 0.7%

Traitement basé sur l’antifongigramme ? 27%

82

Motif de prescription des antifongiques à Fongiday après révision du comité (sans les 16 champignons)

20% des motifs révisés

Curatif sur infection documentée 27.5%

Empirique basée sur une suspicion clinique de candidémie

18.1%

Neutropénie fébrile 10.9%

Prophylactique basée sur des facteurs de risque de candidémie

17.4%

Précoce ou préemptive basée sur une colonisation à Candida

34.8%

Du fait d'une instabilité hémodynamique du patient 13%

Autre raison 5.1%

Traitement préemptif? question de plus en plus fréquente, pas de

réponse…

Traitement tardif préjudiciable Pas de moyen fiables de diagnostic

HC tardives voir négatives Tests diagnostiques nouveaux peu

convaincant 13 B –D glucane Platelia- Manane / Antimanane PCR

Facteurs de risque de candidémie

Antibiothérapie à spectre large Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM,

corticoïdes) Cathéter central, nutrition parentérale Insuffisance rénale, dialyse Chirurgie abdominale majeure Brûlure > 50 % Traumatisme grave Sévérité des patients de réanimation Colonisation 2 sites

Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191

Leon et al - Eur J Clin Microbiol Infect Dis- Aout 2008

1655 patients non neutropéniques > 7 jours (73 ICUs, Espagne)852 colonisés (52%) (Unifocal 379 patients (43.9%), multifocal 485 patients (56.1%))92 infections prouvées (5.5%) (55 candidémies, 6 endophtalmie, 25 ponction site stérile)

Facteurs de risque de candidose invasive

Léon et al – Crit Care Med 2006

Clinical prediction rule validation on a retrospective international cohort Ostrosky-Zeichner – 48th ICAAC- M 1853

Clinical prediction rule validation on a retrospective international cohort Ostrosky-Zeichner – 48th ICAAC- M 1853

CPR CPR + Col Abdominal surg.

Se 86% 66% 80%

Sp 65% 88% 75%

PPV 3% 8% 4%

NPV 99% 99% 99%

% patients with IC 4.7% 9.3%

% patients treated 35.5% 12.7% 25.7%

% patients captured 83% 67%

Conclusion

1. Patients de plus en plus à risque2. Beaucoup de traitement plutôt plus efficace sur les

candidémies3. Candidémie très rare4. Traitement préemptif fréquent mais avec une fort

taux de sur-traitement5. Aucune étude ne permet de prouver son intérêt en

réanimation