José Labarère

 BNP versus NT-proBNP pour le

diagnostic de l’insuffisance cardiaque

chez le sujet âgé de plus de 75 ans 

José Labarère

LCA DCEM 4

Q1: Quel est l'objectif de cette étude ?

Evaluer / comparer / analyser / estimer

les propriétés / caractéristiques / performances (1 pt)

informationnelles / diagnostiques (1 pt)

du peptide natriurétique de type B (BNP) (1 pt)

et du N-terminal propeptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (1

pt)

pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque congestive (1 pt)

chez le sujet âgé de plus de 75 ans (1 pt)

admis pour une dyspnée (1 pt)

au service d’accueil des urgences (1 pt)

Q2 : Décrivez la stratégie pour poser le diagnostic de référence d’insuffisance cardiaque congestive.

Le diagnostic de référence était établi

par 2 cardiologues (2 pt)

de façon indépendante (2 pt)

en aveugle des valeurs du BNP et NT-proBNP (2 pt)

à partir du bilan clinique et paraclinique à l’admission

(1 pt)

et des examens complémentaires réalisés en cours

d’hospitalisation (1 pt)

L’échographie cardiaque dans les 24h n’était pas

systématique (2 pt)

Q3: La figure 1 est-elle adaptée à la représentation des valeurs de BNP et de NT-proBNP ? Justifiez.

Taux plasmatique de BNP et NT-proBNP chez les patients avec un diagnostic d’insuffisance cardiaque (IC+) et chez ceux n’ayant pas d’insuffisance cardiaque (IC-). Les valeurs sont significativement plus élevées chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque (pour les 2 : p <0,001)

Non (3 pt)

Le BNP et NT-proBNP sont des

variables quantitatives continues (2 pt)

Les statistiques descriptives pertinentes sont :

moyenne et écart-type (ou ESM)

médiane et intervalle interquartile (ou 25-75 percentile)

Une représentation graphique pertinente est :

Un histogramme des valeurs

box plot (diagramme en boîte)

Il manque sur cette figure un indice de dispersion (1 pt)(En supposant qu’il s’agit des valeurs moyennes)

(2 pt)

(1 pt)

CNCI : Epreuve de LCA – Objectifs pédagogiques

ANALYSER LA PRESENTATION DES RESULTATS

11°) Analyser la présentation, la précision et la

lisibilité des tableaux et des figures, leur

cohérence avec le texte et leur utilité.

12°) Vérifier la présence des indices de

dispersion permettant d’évaluer la variabilité

des mesures et de leurs estimateurs.

Q4 : Indiquez les principaux résultats de cette étude.

L’aire sous la courbe ROC (2 pt)

était de 0,79 (1 pt)

Intervalle de confiance à 95% : 0,70 à 0, 88 (1 pt)

pour le BNP

0,80 (1 pt)

Intervalle de confiance à 95% : 0,71 à 0, 89 (1 pt)

pour le NT-proBNP

Pour une prévalence de l’insuffisance cardiaque égale à

48%,

la valeur prédictive négative (2 pt)

était de

0,84 pour le BNP avec un seuil de 200 pg/mL (1 pt)

0,85 pour le NT-proBNP avec un seuil de 1000 pg/mL (1 pt)

Q5 : La figure 4 est-elle conforme à la représentation graphique usuelle de la courbe ROC d’un test diagnostique ? Justifiez.

Q5 : La figure 4 est-elle conforme à la représentation graphique usuelle de la courbe ROC d’un test diagnostique ? Justifiez.

Non (3 pt)

La courbe ROC représente habituellement :

la sensibilité en ordonnée (2 pt)

en fonction de 1 – spécificité en abscisse (2 pt)

NB : Les valeurs sont justes, seul le libellé de l’axe des abscisses est

erroné

Q6 : Etait-il utile de démontrer que les valeurs de BNP et de NT-proBNP étaient significativement corrélées (Figure 3) ? Justifiez.

Q6 : Etait-il utile de démontrer que les valeurs de BNP et de NT-proBNP étaient significativement corrélées (Figure 3) ? Justifiez.

Non (3 pt)

BNP et NT-proBNP dérivent tous deux du proBNP en

proportion équimolaire. (1 pt)

Leur corrélation indique seulement une liaison/relation

entre ces 2 paramètres mais aucunement un accord entre

les 2 paramètres ni des performances diagnostiques

identiques (1 pt)

notamment car ils ont des demi-vies différentes

Q7 : Comment évolueraient la sensibilité, la spécificité, l’aire sous la courbe ROC, la valeur prédictive positive, et la valeur prédictive négative si la prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive était moins élevée que celle observée dans cet échantillon d’étude ?

Caractéristiques « intrinsèques » (1 pt)

• sensibilité inchangée (2 pt)

• spécificité inchangée (2 pt)

• aire sous la courbe ROC inchangée (2 pt)

Q7 : Comment évolueraient la sensibilité, la spécificité, l’aire sous la courbe ROC, la valeur prédictive positive, et la valeur prédictive négative si la prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive était moins élevée que celle observée dans cet échantillon d’étude ?

Caractéristiques « extrinsèques » (1 pt)

• valeur prédictive positive diminuée (2 pt)

• valeur prédictive négative augmentée (2 pt)

L’estimation ponctuelle de valeur prédictive négative (1 pt)du BNP avec un seuil de 200 pg/mL était de 0.84 (84%) (2 pt)Soit 16% de faux négatifs (2 pt)La VPN/Se n’est pas suffisante pour exclure l’insuffisance cardiaque congestive (2 pt)Les bornes de l’intervalle de confiance à 95% de la VPN ne sont pas indiquées (2 pt)

NB : L’IC à 95% calculé à partir des données est : 68% - 94%

Q8 : Dans la discussion, les auteurs affirment que la

valeur prédictive négative du BNP pour un seuil de

200 pg/mL permettait d’exclure le diagnostic

d’insuffisance cardiaque congestive. Commentez

cette affirmation.

Limites :• Etude monocentrique dans un centre hospitalier universitaire : possibilité d’extrapolation/généralisation des résultats ? (2 pt)• Effectif limité : défaut de précision des estimations et défaut de puissance des tests statistiques (2 pt)

Biais potentiels à évoquer :• Absence de gold standard (2 pt)• Reproductibilité inter-expert de la stratégie de référence non-évaluée (2 pt)• Biais de vérification : échographie cardiaque à 24 h non réalisée systématiquement (chez les sujets à faible risque d’insuffisance cardiaque ?) (2 pt)

Q9 : Les auteurs n’évoquent pas les biais et limites

potentiels de leur étude. Quels sont-ils ?

Autres biais potentiels absents de cette étude :

• Biais d’incorporation : non

• Biais de sélection : non (apparemment pas d’exclusion

pour test ou gold standard non réalisable)

• Biais de spectre : non (conditions usuelles d’utilisation du

test)

Q9 : Les auteurs n’évoquent pas les biais et limites

potentiels de leur étude. Quels sont-ils ?

Résumé : Objectifs

Evaluer les propriétés informationnelles

du peptide natriurétique de type B (BNP) (1 pt)

et du N-terminal propeptide natriurétique de type B

(NT-proBNP) (1 pt)

pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive

(1 pt)

chez le sujet âgé (1 pt)

admis aux urgences pour dyspnée

Résumé : Méthode

Etude prospective (1 pt)

monocentrique (accepté : un établissement) (1 pt)

Critères d’éligibilité :

Patients âgés de plus de 75 ans (1 pt)

Admis pour dyspnée (1 pt)

au service d’accueil des urgences (1 pt)

Diagnostic de référence :

établi par deux médecins (1 pt)

de manière indépendante (1 pt)

en aveugle du résultat du BNP et NT-proBNP (1 pt)

à partir du bilan clinique et paraclinique (1 pt)

échographie cardiaque dans les 24h non systématique

Résumé : Résultats

103 sujets inclus (1 pt)

dont 49 patients (48%) avec une insuffisance cardiaque

congestive (1 pt)(accepté : prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive = 48%)

L’aire sous la courbe ROC (1 pt)

était égale à

0,79, intervalle de confiance à 95% : 0,70 à 0, 88 (1 pt)

pour le BNP

0,80, intervalle de confiance à 95% : 0,71 à 0, 89 (1 pt)

pour le NT-proBNP

La valeur prédictive négative était de 0,84 pour le BNP avec

un seuil de 200 pg/mL et 0,85 pour le NT-proBNP avec un

seuil de 1000 pg/mL

Résumé : Conclusion

La valeur prédictive négative du BNP et NT-proBNP n’est

pas suffisamment élevée pour exclure le diagnostic

d’insuffisance cardiaque congestive chez le sujet âgé. (1 pt)

Les performances du BNP et NT-proBNB ne différaient pas

significativement (1 pt)

Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80%

Prévalence = 33%

IC+ IC-

BNP + 45 20 65

BNP - 5 80 85

50 100 150

%6965

45/TMPVPP

P = m / n = 50/150 = 33%

94%85

80/TMPVPN

Se = 45/50 = 90% Sp = 80/100 = 80%

Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80%

Prévalence = 5%

IC+ IC-

BNP + 45 190 235

BNP - 5 760 765

50 950 1000

%19235

45/TMPVPP

P = m / n = 50/1000 = 5%

99%765

760/TMPVPN

Se = 45/50 = 90% Sp = 760/950 = 80%

Test de réponse quantitative

non malades malades

Valeur du test

• Exemples : dosage d’un paramètre biologique (BNP), score prédictif

• Histogramme des valeurs du test est d’allure bimodale :

• Distribution des valeurs du test pour les malades et les non-malades

• Chevauchement des valeurs du test pour les malades et les non-malades

• Il n’est plus possible de dresser un tableau de contingence

non malades malades

valeur du testvaleur seuil

Test positifTest négatif

VN

FN

FP

VP

Test de réponse quantitative

Se et Sp pour seuil 1 ?

non malades malades

valeur du test

Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1

Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)

valeur seuil 1

Test -Test +

VN

FP

VP

FN = 0

non malades malades

valeur du test

Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1

↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)

valeur seuil 2

Test -Test +

VN

FP

VP

FN = 0

Se et Sp pour seuil 2 ?

non malades malades

valeur du test

Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1

↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)

valeur seuil 3

Test -Test +

VN

FP

VP

FN = 0

Se et Sp pour seuil 3 ?

non malades malades

valeur du test

Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) < 1

↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)

valeur seuil 4

Test -Test +

VN

FP

VP

FN

Se et Sp pour seuil 4 ?

non malades malades

valeur du test

↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN)

↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)

valeur seuil 5

Test -Test +

VN

FP

VP

FN

Se et Sp pour seuil 5 ?

non malades malades

↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN)

Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) = VN / VN = 1

valeur seuil 11

Test - Test +

VN

VP

FN

FP = 0

Se et Sp pour seuil 11 ?

Valeur seuil Se Sp

1 1 0,05

2 1 0,10

3 1 0,25

4 0,95 0,50

5 0,90 0,62

6 0,80 0,73

7 0,70 0,85

8 0,60 0,90

9 0,55 0,95

10 0,45 0,98

11 0,33 1

12 0,25 1

13 0,10 1

14 0,05 1

15 0 1

Valeurs de Se et Sp pour les différents seuils

Courbe ROC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é

13

5

7

9

11

13

Valeur seuil 1

Se = 1

Sp = 0.05 1 – Sp =0.95

Valeur seuil 13

Se = 0,10

Sp = 1 1 – Sp =0

Courbe ROC

Représentation graphique des caractéristiques intrinsèques d’un test de réponse quantitative pour différents seuils

Aide au choix d’un seuil

Aire sous la courbe ROC (AUC) :

Estimation globale des caractéristiques intrinsèques (Se,

Sp) du test pour ses différentes valeurs

comprise entre 0,5 et 1

comparaison des performances globales de 2 ou

plusieurs tests quantitatifsROC : Receiver Operating Characteristics

AUC : Area under curve

Courbe ROC : aide au choix d’un seuil

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é

13

5

7

9

11

13

Valeur seuil 3

Se = 1

Sp = 0,25

Test très sensible avec la spécificité la moins détériorée possible

Courbe ROC : aide au choix d’un seuil

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é

13

5

7

9

11

13

Valeur seuil 11

Se = 0,33

Sp = 1

Test très spécifique avec la sensibilité la moins détériorée possible

Aire sous la courbe ROC

Estimation globale des caractéristiques intrinsèques (Se, Sp) du test

pour ses différentes valeurs

Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant

maladesnon-malades

Valeur du testSe = 1 et Sp = 1

(FP = 0 et FN = 0)

Aire sous la courbe ROC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

éSe = 1

Sp =1 (1 – Sp) = 0

Courbe ROC = coin supérieur gauche

Aire sous la courbe ROC

Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant

maladesnon-malades

Valeur du test

Augmentation du seuil

Se diminue (↑ FN)

Sp = 1 (1 – Sp) = 0 (FP = 0)

Aire sous la courbe ROC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é Se diminue

Sp = 1 (1 – Sp) = 0

Courbe ROC = axe des ordonnées

Aire sous la courbe ROC

Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant

maladesnon-malades

Valeur du test

Diminution du seuil

Se = 1 (FN = 0)

Sp diminue (1 – Sp) augmente (↑ FP)

Aire sous la courbe ROC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é

Se = 1

Sp diminue (1 – Sp) augmente

Courbe ROC = bord supérieur

Aire sous la courbe ROC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

éTest quantitatif parfaitement discriminant

Aire sous la courbe ROC = 1

Aire sous la courbe ROC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

éTest quantitatif qui ne fait pas mieux que le hasard

Courbe ROC = diagonale

Pour chaque valeur seuil :

Se = (1 – Sp)

P(T+/M) = P(T+/NM)

Aire sous la courbe ROC

Test quantitatif qui ne fait pas mieux que le hasard

Aire sous la courbe ROC = 0,5

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é

Aire sous la courbe ROC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é

0,5 aire sous courbe ROC 1

Aire sous courbe ROC = 0,80

Aire sous la courbe ROC

Estimation de l’aire sous la courbe ROC : méthode trapézoïdale

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1 - Specificité

Sen

sib

ilit

é

BIAISEpidémiologi

eEssai Test diag. Intervention

Sélection Sélection* Sélection Volontarisme

Confusion Confusion* Spectre Surdiagnostic

Classement Attrition Incorporation Avance au diag.

Réalisation Vérification Evolutivité

Evaluation Régression vers µ

Tendance séculaire

Contamination

Changt définition

Notion de biais

P

Pe

Fluctuations d ’échantillonnage

Erreur aléatoire dans l’estimation d’un paramètre (due au hasard)

P

P biaisée

Biais

Erreur systématique dans l’estimation d’un paramètre

P = paramètre à estimer

Biais de sélection (Epidémiologie)

Constitution de l ’échantillon :• autre moyen que le hasard (sujets volontaires…)

• base de sondage incomplète (annuaire, liste électorale)

• non-réponses

• témoins recrutés en milieu hospitalier (Berkson)

• cohortes de travailleurs (healthy worker effect)

Suivi des groupes d’étude :• Perdus de vue

Biais de classement (Epidémiologie)

Erreur systématique de classement :

Différentielle :

• biais d ’enquêteur ou de subjectivité

• biais de mémorisation

Non différentielle :

• erreur systématique de mesure (mesure mal étalonnée)

Etudes rétrospectives (cas-témoin : erreur sur l’exposition)

Biais de confusion (épidémiologie)

?cancer

bronchique

sexe masculin

tabagisme

Contrôle des facteurs de confusion :

- Restriction

- Appariement individuel / stratification

- Ajustement / analyse multivariée (régression logistique / Cox)

Traitement

Comparabilité initiale

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

Intention de traiter

Témoin

% critère

% critère

Maintien de la comparabilité Différence ?

adapté de Cucherat et al.

Biais de spectre (test diagnostique)

Surestimation des propriétés « intrinsèques » :

– Sensibilité : « the sickest of the sick »

– Spécificité : « the wellest of the well »

Ces estimations ne sont pas extrapolables à la pratique courante

pour laquelle le test est développé : biais de sélection

(spectrum bias)

Biais de vérification (test diagnostique)

Le gold standard :

- est réalisé chez les sujets avec un test

diagnostique positif

- n’est pas réalisé chez les sujets avec un test

diagnostique négatif

(exemple : pas de réalisation de l’angiographie pulmonaire après d-

dimères -)

Biais d’incorporation (test diagnostique)

En absence de gold standard, le test diagnostique

est incorporé dans la stratégie de référence

→ tautologie

Biais de volontarisme (intervention)

Les sujets participant au dépistage organisé

sont plus soucieux de leur santé (et souvent en

meilleure santé) que les non-participants.

Biais de surdiagnostic

Certaines lésions détectées n’auraient jamais

Évolué jusqu’au stade de cancer invasif ou au

décès du patient

Causes compétitives de décès (cardiovasculaire, AVP, …)

Biais d’avance au diagnostic (intervention)

La durée de survie des sujets dépistés est

augmentée par rapport aux sujets non dépistés

du fait d’une date de diagnostic plus précoce

même si la durée de vie globale est inchangée.

(lead time bias)

Biais d’avance au diagnostic

Apparition des symptômes

Décès (80 ans)

Dépistage

(72 ans)

Avance = 3 ans

Survie = 3 + 5 = 8 ans

Diagnostic

(75 ans)

Survie = 5 ans

Pré-clinique Clinique

Biais d’évolutivité

Les cas dépistés sont les formes les moins

rapidement évolutives de la maladie (i.e., dont

la phase pré-clinique est la plus longue)

Différence de survie entre cas dépistés et cas

non-dépistés liée au caractère moins agressif

des cas dépistés

(length time bias)

Biais d’évolutivité

Tendance séculaire (intervention)

année

Taux standardisé de mortalité par K

/100 000PA

1995 2005

dépistage

Phénomène de régression vers la moyenne

µTAS=120

Mesure 1

170

Exemple : mesures de la TAS

Mesure 2

115

Mesure 3

124