La Drépanocytose en Médecine Générale

La Drépanocytose en Médecine Générale Dr Maryse ETIENNE-JULAN Unité Transversale de la drépanocytose CHU de Pointe à Pitre, 97139 Les Abymes

Centre de Référence de la drépanocytose aux Antilles -Guyane

Faculté de Médecine Hyacinthe Bastaraud – UAG 15 mars 2013

1- RAPPELS SUR L’HEMOGLOBINE

Rappel sur l’Hémoglobine

Gènes Globine

Chromosome 16

Chromosome 11

LCR

5’ G A

G A

1

1

LCR

3’

3’

3’

3’

5’

5’

5’

Synthèse de l’hémoglobine Noyau

Chromosome 16

ARN messager

Chromosome 11

ARN messager

Cytoplasme

b

Synthèse de l’hème

mitochondrie

HbA2

HbA

Hème Hème

Fe

Hémoglobines: Ontogenèse

Adulte nouveau-né

HbA 96 % 10 %

HbA2 2-3 % < 1 %

HbF < 1 % 90 %

Synthèse des chaînes de globines formant les hémoglobines (Hb), au cours de la vie. L’hématie renfermant l’hémoglobine est produite dans le foie, la moelle et la rate

chez le fœtus, et uniquement dans la moelle osseuse chez l’adulte. L’HbF ( 2 2) stade fœtal. L’HbA ( 2 2) adulte.

Naissance En Mois

Syn

thès

e de

Glo

bine

en

pour

cent

prénatal postnatal

Sac vitellin Foie rate Moelle osseuse

Hémoglobinopathies

Anomalie qualitative : anomalie de

structure, Hémoglobine anormale

Anomalie quantitative : Thalassémie

Persistance Héréditaire de l’Hémoglobine

Fœtale (PHHF)

Hémoglobinopathies : Hb anormales

Plus de 900 Hb mutées dans le monde

Hb pathologiques par :

° Altération de la solubilité: HbS

° Altération de la fonction

* HbM

* Hb à affinité anormale

° Altération de la stabilité de la molécule

2- PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DREPANOCYTOSE

Globules rouges

normaux et GR falciformés

Le schéma physiopathologique classique est insuffisant

pour expliquer la crise vasoocclusive car le délai à la

polymérisation de la désoxyHbS est supérieur au temps

de passage dans la microcirculation

Nécessité d’un ralentissement de la circulation du sang

Toute cause de ralentissement circulatoire peut

constituer un facteur déclenchant

Ralentissement de la circulation

chez les drépanocytaires adhérence des GR à l’endothélium

◦ activation cellulaire et rôle de l’hypoxie

chronique

◦ environnement pro-inflammatoire

dysfonctionnement vasculaire :

vasoconstriction (Non disponibilité

du NO)

Rôle de l’hémolyse

Vasoocclusion : phénomène en 2

temps - Ralentissement circulatoire par adhésion

cellulaire

- Polymérisation HbS falciformation des

GR vaso-occlusion

Toutes les cellules sanguines et du vaisseau

sont impliquées

Tout ce qui va favoriser l’un ou l’autre de

ces phénomènes va favoriser la vaso-

occlusion

Facteurs déclenchants de

complications drépanocytaires Facteurs qui favorisent la polymérisation

de l’HbS

◦ Concentration en hémoglobine (CCMH)

◦ Taux de HbS

◦ SS S 0thal >>> SC S +thal

Facteurs déclenchants de complications

drépanocytaires (1)

Hypoxie

Pression O2 : altitude , avion non pressurisé

Infection

Hypertrophie des amygdales

Insuffisance respiratoire

Effort trop important (dette O2)

Anesthésie générale / thérapeutique (morphine)

Douleur abdominale postchirurgicale non calmée autolimitation ampliation thoracique

Toxicomanie / tabagisme

Troubles (micro)circulatoires, traumatisme (ex: ulcères cutanés)

Grossesse (multifactoriel)

Aggravation de l’anémie (AVC sur vasculopathie)

Facteurs déclenchants de complications

drépanocytaires (2)

Déshydratation

Chaleur

Effort physique

Infection /fièvre

Troubles digestifs, apports insuffisants

Troubles rénaux (hyposthénurie)

Hémoconcentration (génotype SC++)

Facteurs déclenchants de complications

drépanocytaires (3)

Acidose

Effort physique prolongé

Infection

Inflammation

Atteinte rénale (acidose tubulaire, insuffisance rénale) ou

respiratoire

Facteurs déclenchants de complications

drépanocytaires (4)

Facteurs de stase ou de vasoconstriction: ◦ position assise prolongée jambes croisées (vols aériens,…)

◦ Froid : bureaux climatisés, vols aériens, services hospitaliers

Hiver

Pluie, Piscine, bains

Psychologique

◦ Stress

◦ Anxiété

◦ Fatigue

◦ Dépression

3- LES SYNDROMES DRÉPANOCYTAIRES MAJEURS

Hémoglobinopathies entraînant un

syndrome drépanocytaire majeur

S/S

S/DPunjab

S/SAntilles

A/SAntilles

S/Lepore

S/ °Thal

S/ +Thal

S/C

S/E

S/OArabe

S/CHarlem

S/CZiguinchor

4- CONSÉQUENCES CLINIQUES

Vaso-occlusion ==> ◦ Douleur,

◦ Autres complications aiguës : syndrome thoracique aigu, priapisme,….

◦ Atteintes dégénératives des organes

Hémolyse ==> ◦ Anémie chronique (anémie aiguë) : Ictère, lithiases vésiculaires

◦ Macrovasculopathie : AVC ou vasculopathie cérébrale, Atteinte rénale, ulcère, HTAP,..

Susceptibilité accrue aux infections;

Etat d’hypercoagulabilité.

Morbidité et mortalité élevées si absence de prise en charge adaptée

Maladie drépanocytaire

Périodes d’ accalmie entrecoupées

d’épisodes intermittentes de

complications

Grande variabilité de l’expression clinique

interindividuelle et en fonction de l’âge :

◦ 5% des patients : 1/3des hospitalisations

◦ Taux HbF

◦ Alpha thalassémie

4-1. PRINCIPALES

CARACTERISTIQUES DE

LA DREPANOCYTOSE

CHEZ L’ENFANT

Expression clinique

De la naissance à 3 mois :

- nouveau-né sans particularité (poids-

terme)

- Pas d’anémie hémolytique

- Pas d’expression de la maladie

- Fort taux d’Hb F

Expression clinique (suite)

De 3 mois à 6 ans :

- premiers symptômes après 3 mois

- anémie

- splénomégalie :

- à partir du 6ème mois

- augmente durant les deux premières années

- régression secondaire par atrophie

- persiste au delà de 10 ans chez l’hétérozygote composite

(aggravation anémie, thrombopénie)

- crises vaso occlusives

Expression clinique (suite)

2 risques majeurs mettent en jeu le pronostic

vital :

- épisodes de séquestration splénique aiguë

- infections aiguës

1 autre risque :

- développement de la vasculopathie cérébrale

Expression clinique (suite)

De 6 à 15 ans :

- crise vaso occlusives hyperalgiques

- accidents vaso occlusifs graves mais plus rares :

* syndrome thoracique aigu

* accident vasculaire cérébral

* priapisme

- infections : évolution moins dramatique

Expression clinique (suite)

Au delà de 15 ans :

- crises algiques

- atteintes dégénératives :

* lithiase vésiculaire

* ulcère de jambe

* lésions pulmonaires

* lésions ostéoarticulaires

* atteinte rénale

* retard pubertaire

Anémie aiguë Aggravation de l’anémie

Tableau d’anémie aiguë :

pâleur – asthénie – polypnée – tachycardie

Étiologies :

- la séquestration splénique aiguë

- la séquestration hépatique

- l’hémolyse aiguë :

* G6PD

* auto immune (infections)

* accident transfusionnel

- l’érythroblastopénie

- l’hémorragies

- déglobulisation des CVO sévères

2. Aggravation progressive de l’anémie

- carence en folates

- carence en fer

- hypersplénisme

Crises vaso occlusives : - nombre, sévérité : indicateur de

gravité de la maladie - 2 aspects : * la crise osseuse * la crise abdominale

Petite enfance (suite) La crise osseuse : Chez un nourrisson et le jeune enfant : syndrome main-pied Par la suite : - crise des os longs - crise thoracique (côtes – sternum) Les crises sévères avec fièvre élevée,

hyperalgie, œdème font suspecter les infarctus osseux. Diagnostic différentiel avec ostéomyélite

Petite enfance (suite)

La crise abdominale :

- douleur avec ileus réflexe

- problème de diagnostic différentiel avec les urgences chirurgicales

Crise graves multifocales exposent au risque d’infarctus multiples, de syndrome thoracique aigu

Les infections graves :

- insuffisance des défenses immunitaires :

• hyposplénisme ou asplénisme fonctionnel

• altération de la voie du complément

• déficience en properdine

• taux élevé de polynucléaires contrastant avec leur dysfonctionnement

Défaut de défense contre les germes encapsulés

Les infections chez le tout petit de moins de 3 ans :

1. Autrefois : - méningite, septicémie à pneumocoque

(67% avant 6 ans) - septicémie à salmonella avec dans 77 %

des ostéomyélites - méningite, septicémie à hémophilus

influenzae - Autres : pneumopathie, ostéomyélite,

pyélonéphrite Première cause de décès (24 % de

mortalité avant 3 ans)

Petite enfance (suite)

Les mesures préventives ont entraîné la diminution des ces infections.

Problème du développement de résistance du pneumocoque à la Pénicilline

Tout drépanocytaire fébrile doit être traité par des antibiotiques actifs sur ces 3 germes

Petite enfance (suite) :

Vasculopathie cérébrale :

Atteinte des petits et gros vaisseaux cérébraux

Petite enfance (suite) : * AVC patents : - hémiplégie – céphalées – aphasie – convulsions –

coma - fréquence : 6,9 % dans 1 service d’enfants en

France - 2/3 : récidive durant les 3 années suivant le

premier épisode - 70 – 80 % : AVC ischémique chez les enfants

de moins de 15 ans - âge moyen de survenue : 7 ans - 10 % de mortalité - séquelles motrices – mentales - épileptiques

Petite enfance (suite) : Infarctus latents – infracliniques silencieux :

• petite taille • 11 à 20 % • Avant 12 ans • Perte des fonctions cognitives Anomalies des vitesse du flux à l’EDIC • Corrélée à sténose artérielle • 10 % dans la population des moins de 16 ans • A rechercher dès la seconde année de vie

1 enfant sur 4, avant 20 ans, a une

atteinte vasculaire cérébrale

Petite enfance (suite) : Syndrome thoracique aigu (acute chest

syndrom) : - fièvre - symptômes respiratoires - douleur thoracique - infiltrat récent à la radiographie pulmonaire - risque de décès Étiologie : * 1/3 infectieuse : virale – mycoplasme –

chlamydiae * embolie graisseuse * hypoventilation alvéolaire

Seconde enfance et adolescence (6 – 15 ans)

Diminution du nombre d’hospitalisation entre 5 et 10 – 14 ans puis réaugmentation après la puberté.

Crises vaso occlusives : - souvent sans facteur déclenchant - 25 % des patients présentent des

crises sévères répétées sur fond de douleur chronique

Seconde enfance et adolescence (6 –15 ans) – suite

Ostéonécrose :

Infarctus épiphysaire :

- première localisation, la tête fémorale (fréquence : 4,6 % entre 10 et 14 ans) puis la tête humérale

- 1 cas sur 2 : ostéonécrose de la tête fémorale est peu symptomatique

- vertèbres

Seconde enfance et adolescence (6 –15 ans) – suite

Syndrome thoracique aigu : - 5 % des patients - secondaire à un infarctus osseux et une

embolie graisseuse AVC : - moins fréquent au delà de 10 ans - difficultés cognitives secondaires à la

vasculopathie - IRM : infarctus, atrophie cérébrale

Seconde enfance et adolescence (6 –15 ans) – suite

Priapisme : érection prolongée et douloureuse

- fréquence 2 à 6 % chez l’enfant

- âge de survenue : 2 pics :

* entre 5 et 13 ans

* entre 21 et 29 ans

priapisme intermittent

Priapisme aigu (durée > 3h)

4-2. PRINCIPALES

CARACTERISTIQUES DE

LA DREPANOCYTOSE

CHEZ L’ADULTE

Le drépanocytaire adolescent ou adulte

Personne ayant :

◦ Une histoire de sa maladie

Variable d’un patient à l’autre

Formes très symptomatiques Formes SS et S 0thalassémiques

Certains SC (2%) et S +thal symptomatiques

Hospitalisations fréquentes

Recours plus ou moins fréquent aux transfusions

Passages éventuel en service de réanimation

Formes peu symptomatiques

Etat de base individuel

Le drépanocytaire adolescent ou adulte (2)

Personne ayant :

◦ Un vécu de sa maladie

Fonction de la gravité

Histoire de la famille : décès

Impact sur sa vie sociale, scolaire ou professionnelle

◦ Des séquelles plus ou moins visibles

Le drépanocytaire adolescent ou adulte (3)

Personne ayant :

◦ Prise en charge

Complications iatrogènes

Qualité de la relation avec les soignants

Connaissance de sa maladie par le patient lui même

Connaissance de sa maladie par les professionnels

Profil général de la maladie chez

l’adulte

Est dominé par les complications chroniques

Un tiers des patients est asymptomatique

5% des patients 1/3 des hospitalisations

Persistence d’une sensibilité accrue aux infections bactériennes (ne pas hésiter à prescrire des antibiotiques si nécessaires)

Pour revue : Stuart et Nagel, Lancet, 2004

2- Les complications aiguës

Crises douloureuses vasoocclusives

Demeurent la cause principale d’hospitalisation dans toutes les cohortes

Facteur déclenchant toujours présent chez les adultes (infections, modifications température cutanée, stress,..)

Le plus souvent prises en charge à domicile

Facteur de mauvais pronostic

◦ Fréquence élevée

◦ Intensité inhabituelle d’une crise : écouter le patient (« ce n’est pas comme d’habitude »)

Syndrome thoracique aigu

Complication redoutable chez l’adulte :

risque de détresse respiratoire et de

décès

Mécanismes différents de chez l’enfant :

prédominance de l’ischémie

Fréquence élevée complications

pulmonaires chroniques

Hémolyse aiguë

Secondaire à d’autres complications

aiguës

◦ CVO hyperalgiques

◦ Infections évères

Accidents vasculaires cérébraux

(SS) (Ohene-Frempong et al, 1998)

Incidence : 0,59 pour 100 années patients chez les plus de 20 ans

20-29 ans : AVC essentiellement hémorragiques

Avant 20 ans et après 30 ans : AVC ischémiques

Taux de récidive élevé (14%) dans les 22 mois

11% de décès dans les 14 jours

Autres complications aiguës

Infections :

◦ toujours les rechercher

◦ Points d’entrée à ne pas oublier : caries

dentaires, sinus

Priapisme

Séquestration hépatique ou splénique : SC

Les décès

Au décours d’une complication aiguë même chez un patient peu symptomatique

◦ CVO hyperalgique, STA, AVC, hémolyse aiguë, infections graves,…

Au décours d’une complication chronique

◦ Complications cardiovasculaires (HTAP,..), Insuffisance rénale terminale

Retard à la prise en charge :

◦ Arrivée tardive du patient

◦ Mauvaise connaissance du patient ou de la maladie par les professionnels de santé

Les décès (2)

Situation à haut risque :

◦ Chirurgie – anesthésie

◦ Grossesse

Taux de mortalité plus élevé dans le sexe

masculin (Shankar,2005)

3- Les principales complications

chroniques

Les plus fréquentes

Atteintes ostéoarticulaires

◦ Ostéonécrose de la tête fémorale

◦ Osténécrose de la tête humérale

Rétinopathie proliférante : hémorragie

Ulcères de jambe

Complications pulmonaires chroniques :

◦ Hypertension artérielle pulmonaire de mauvais

pronostic

Les troubles de l’érection

Atteintes rénales chroniques

Taille augmentée des reins fréquente

(hypertrophie glomérulaire, volume sanguin

rénal augmenté)

Hyposthénurie et nocturie (atteintes de la

fonction du néphron distal)

Dysfonction tubulaire proximale,

Anomalies glomérulaires microalbuminurie

proténiurie insuffisance rénale terminale

Plus fréquentes et plus précoces chez les SS

Atteinte hépatique chronique

Anomalies de la fonction hépatique

Lithiases

Hépatites virales

Hémochromatose secondaire

La grossesse

Situation à risque pour la mère et le

fœtus

Prise en charge spécifique

Multidisciplinaire

En fonction du génotype

Complications liées à l’hyperviscosité plus

fréquentes chez les SC/S +thalassémie

◦ ONTF

◦ Rétinopathie

◦ Hypoacousies, Surdité brusque, troubles

neurosensoriels (vertiges, acouphènes)

4- Facteurs de risque de

sévérité

Facteurs de risque d’évolution sévère (SS) (Cooperative study of sickle cell disease)

Evolution sévère :

◦ Le décès

◦ L’accident vasculaire cérébral

◦ Syndrome thoracique aigu

◦ Ulcères de jambes

Facteurs de risque d’évolution sévère (2) (Cooperative study of sickle cell disease)

Fonction de la complication

Faible taux d’hémoglobine (hémolyse) : décès, AVC, ulcères de jambe,

Faible taux d’hémoglobine fœtale (décès, STA, douleur, ulcères de jambe),

Nombre de globules blancs élevés : décès, STA

Fréquence élevée des épisodes douloureux : décès chez l’adulte

Anémie aigu : décès, AVC

Facteurs de risque d’évolution sévère (3)

Facteurs génétiques autres en fonction de

la complication : (voir recherche)

variabilité phénotypique

5- Les complications iatrogènes

Surcharge en fer : transfusions répétées

Infections virales : hépatites, peu

d’infection par le VIH

Problème des voies veineuses