La médecine personnalisée - la SFMN MONTPELLIER...– Fluctuations cognitives, de l’attention ou...

1

La médecine personnalisée

et l’imagerie moléculaire

dans l’exploration des démences

Florence Pasquier Centre Mémoire CHRU Lille

2

Déclaration de liens d’intérêt Actions

Aucune Essais thérapeutiques (< 5 ans) Lundbeck 2006-2007 10112 (Investigateur principal IP) GSK 2006-2008 AVA (IP) Bioprojet 2006-2008 BF 2649 Coordinateur français Eisai 2006-2011 HIPPOCAMPE (IP) Exonhit 2008-2009 EHT 0202/002 (IP) Servier 2009-2010 CL2-38093-005 IPSEN 2002-2010 GUIDAGE (Comité scientifique et Investigateur) Wyeth/Pfizer 2008-en cours 3133K1-300 et 301; ACC-001 (IP) Medivation 2009-en cours DIM-14 extension and DIM-18 (IP) BMS 2009-en cours CN 156018 (IP) Bayer 2010-en cours Florbetaben -14595 (IP) Roche 2010-en cours Scarlet ROAD-WN25203 (IP) Sanofi-Aventis 2011-en cours DRI10734 Lilly 2011-en cours 104-MC Bach / Baci Noscira 2011-en cours ARGO Comités (< 3 ans) Bayer Healthcare 2009-2011 International Advisory board for Bay 94-9172 IRIS-Servier 2006-2010 PERFORM (International Dementia committee) Eisai (Hippocampe) 2005-2011 Comité scientifique français Ispen (Guidage) 2004-2010 Comité scientifique français Lilly 2011 Advisory board Prise en charge d’un déplacement à un congrès (< 1 an) Aucun

Tous les honoraires de Florence Pasquier sont reversés au CHRU de Lille et à ADRINORD

Code de santé publique. Article L 4113-13

3

Contexte

• Maladie d’Alzheimer, principale cause de

« démence ». Touche toutes les familles

• Démence = syndrome

– Trouble cognitif lié à une maladie cérébrale: mémoire,

pensée, raisonnement, jugement, orientation, langage,

compréhension, calcul, capacité d’apprentissage,

fonctions exécutives…

– Dure depuis 6 mois

– Retentit sur la vie quotidienne

– Peut être accompagné ou précédé de troubles

émotionnels, des conduites sociales, de motivation…

4

Prévalence

Rapport OMS 2012

• Personnes atteintes de « démence »:

– 35,6 millions dans le monde en 2010

– Doublera tous les 20 ans

– 65,7 millions en 2030

– 115,4 millions en 2050

5

Incidence

• Un nouveau cas de démence toutes les 4

secondes dans le monde – 7,7 millions de

nouveaux cas par an (OMS 2012)

– 250.000 en France (Rapport OPEPS 2005)

• Etude des 3 Cités: 33% des cas incidents

vus par un spécialiste, et 16% traités par

un IAChE (Helmer et al, 2008)

6

Rapport Mondial Alzheimer 2009, 2012

7

Coût global de la démence

• En 2010 (OMS 2012): – Coût mondial estimé: 604 milliards US $.

– Coût annuel par personne: 18 000 US $

– Dans les pays riches: Soins informels : 45 %, Aides sociales

: 40%, Soins médicaux directs : 15% des coûts

– Dans les pays en développement: prédominance des soins

informels

• Enquête de France Alzheimer (2011) – Reste à charge pour un binôme malade/aidant:

1.000 €/mois en moyenne

• Varie de 1 à 4: 570 € à domicile, 2.300 € en institution

• A domicile, l’aidant s’occupe 6h30/j du malade

(équivalent de 3.000 €/mois d’auxiliaire de vie)

•

8

Dépenses de santé (2009)

• Sommes dépensées en GB pour les

dépenses de santé en milliards de US $

9

Effort de Recherche (2009)

• Sommes dépensées aux USA pour la

recherche en milliards de US $

10

Enjeux pour les gouvernements

• Améliorer les soins et la qualité de vie des

personnes malades et de leurs familles

• Les pays les plus riches ont lancé des Plans

• Priorités: prise de conscience du problème, diagnostic

à bon escient et au bon moment, soins, soutien aux

familles, formation, prévention et recherche

• Droit des patients et des aidants doit aider à réduire les

discriminations, reconnaître les capacités restantes

(autonomie et autodétermination y compris à désigner

une personne de confiance, à établir des directives

anticipées)

11

Organisation sanitaire et sociale

• Enjeux: développer et améliorer les services,

diagnostic plus précoce, soutien de la communauté,

réactivité et adaptation du système pour retarder

l’entrée en institution

• L’évolution démographique pourrait diminuer la

disponibilité d’aidants informels (le plus souvent des

femmes) à soutenir en priorité.

• Les services ne sont pas toujours utilisés : multiples

barrières y compris culturelles, éducatives. Le soutien

passe par l’information, la dé-stigmatisation, l’évolution

des mentalités, le changement d’image de la maladie

12

Evolution des concepts

• Maladie ≠ vieillissement

• Démences non-Alzheimer

– DFT / DLFT, DCL, DVa, SIDA, métaboliques…) u

• Association de pathologies (neuropathologie)

• MA ≠ démence (« MCI », plainte subjective)

– Lésions Alzheimer (biomarqueurs) avant la maladie?

• Phénotypes ≠ maladies (patients jeunes, génétique…)

Enjeux thérapeutiques, médico-économiques,

éthiques, sociétaux

• Place de l’imagerie moléculaire

13

Répartition des démences en fonction de

l’âge – Femmes (Estimation - Dementia UK report-

Alzheimer Europe 2006)

http://ec.europa.eu/health/archive/ph_information/dissemination/diseases/docs/eurocode.pdf,

14 http://ec.europa.eu/health/archive/ph_information/dissemination/diseases/docs/eurocode.pdf,

Répartition des démences en fonction de

l’âge – Hommes (Estimation - Dementia UK report-

Alzheimer Europe 2006)

15

Evolution des concepts

• Maladie ≠ vieillissement

• Démences non-Alzheimer

– DFT / DLFT, DCL, DVa, SIDA, métaboliques…)

• Association de pathologies (neuropathologie) u

• MA ≠ démence (« MCI », plainte subjective)

– Lésions Alzheimer (biomarqueurs) avant la maladie?

• Phénotypes ≠ maladies (patients jeunes, génétique…)

Enjeux thérapeutiques, médico-économiques,

éthiques, sociétaux

• Place de l’imagerie moléculaire

16

Proportion de formes “mixtes” selon les pathologies

Kovacs et al 2008

17

Evolution des concepts

• Maladie ≠ vieillissement

• Démences non-Alzheimer

– DFT / DLFT, DCL, DVa, SIDA, métaboliques…)

• Association de pathologies (neuropathologie)

• MA ≠ démence (« MCI », plainte subjective)

– Lésions Alzheimer (biomarqueurs) avant la maladie?

• Phénotypes ≠ maladies (patients jeunes, génétique…)

Enjeux thérapeutiques, médico-économiques,

éthiques, sociétaux

• Place de l’imagerie moléculaire

18

Démences : défit diagnostique

19

Histoire clinique de la démence

• Début insidieux

• Troubles de mémoire (épisodique)

– Troubles de l’orientation dans le temps

• Troubles exécutifs

• Troubles visuo-spatiaux,

• Troubles instrumentaux (langage, praxies gnosies)

• profil évocateur

20

Critères du NINCDS-ADRDA McKhann et al, 1984

• MA possible

• MA probable

• MA Certaine = MA probable + preuve histologique

21

Depuis 1984…

22

16

14

12

10

8

6

4

2

1 2 1 1

2 2

3 3 3

Différé Différé Différé

Témoins n=12

Rappel

DFT n=15

MMS=24

MA n=30

MMS=23

Progrès de la neuropsychologie RL/RI -16, profil « hippocampique »

Pasquier et al, 2001

Rappel libre

Rappel indicé

23

• Reconnaissance des émotions,

Théorie de l’esprit

Cognition Sociale

24

Imagerie

25

Atrophie hippocampique

IRM

Scanner X

26

Progression de l’atrophie hippocampique Scheltens et al, 2002

27

Imagerie moléculaire

TEP au FDG

Scintigraphie cérébrale

[99mTc]HMPAO

DaT-Scan (123I-FPCIT-SPECT)

28

Imagerie moléculaire

TEP + Marqueurs des plaques amyloïdes

C11- PIB

F18 Ligands:

- Florbetapir AV-45

- Florbetaben

- Fluremetamol

-…

29

Biomarqueurs du LCR

libération de

Tau

Mort neuronale DNF

Hyperphosphorylation

de Tau

Plaques amyloides

Séquestration

de Ab

LCR- PhTau ↑ LCR -Tau ↑

LCR – Ab ↓

cerveau

LCR

Dans le plasma?

30

Autres démences

• DVA (Roman et al 1993)

• DFT (Brun et al 1994)

• DLFT (Neary et al 1998, Consortium 2011)

– DFT (forme comportementale, variante frontale)

– Aphasie progressive primaire non fluente

– Démence sémantique

• DCL (McKeith et al 1996, 2005)

• DCB

• Atrophie corticale postérieure

Variantes temporales

31

De la maladie de Pick à la DLFT

• Maladie(s) de Pick (1892-1906)

• Démence Fronto-Temporale (Lund & Manchester, Brun et

al, 1994)

• Dégénérescences Fronto-Temporales(Neary et al

1998)

– Démence Fronto-Temporale variant comportemental

ou frontal

– Aphasie Progressive Non Fluente

• Non-Fluente /agrammatique ou Logopénique

– Démence sémantique variant temporal

• Aphasie Fluente et Agnosie Associative

= Terme générique pour les dégénérescences progressives

circonscrites, des lobes frontaux et temporaux

32

Nouveaux critères vF- DFT bvFTD Criteria Consortium (Rascovsky 2011)

• Présence de 3 parmi 6 modifications

comportementales ou cognitives:

1. Désinhibition cortex ventral orbito-frontal et noyau caudé

2. Apathie/inertie cortex préfrontal dorso-médian/ -latéral

3. Perte de sympathie/empathie

4. Conduite persévératives/compulsives

5. Hyperoralité

6. Profil neuropsychologique dysexécutif

33

Nouveaux critères de vf-DFT bvFTD Criteria Consortium (Rascovsky 2011)

• vF-DFT « Probable » requiert en plus un

retentissement fonctionnel et une neuroimagerie

caractéristique (LCR actuellement non informatif)

•

• vF-DFT « Certaine » requiert une preuve

histopathologique de DFT ou une mutation

pathogène.

34

Chevauchement clinique - neuropathologique Le Complexe de Pick (Kertesz)

Syndrome

Parkinsonien

Atypique

(PSP…)

Maladie du

Motoneurone

Syndome de

dégérescence

Cortico-Basale

Aphasies

Progressives

/Démence

sémantique

Démence

Fronto-

Temporale

Les syndromes cliniques sont liés à la topographie des lésions

APP

DFT

DSem

sDCB

35

• Incidence familiale élevée (~ 40%)

– Dont 50% de formes autosomiques dominantes. Mutations sur les • chromosome 17

–Protéine Tau = MAPT

–Progranuline = PGRN (dosage plasmatique!)

• chromosome 3 CHMP-B2

• chromosome 9

–VCP Inclusion body myopathy + Paget disease of bone = IBMPFD

–C9ORF72

• [chromosome 14 PSN1]

• …

Dégénérescences Lobaires Fronto-Temporales

36

Atrophie corticale (Grossman J Mol Neurosci 2011)

Frontale: aphasie non-fluence / agrammatique

Temporale antérieure: variant sémantique

Temporo-Pariétale: variant logopénique

37

Imagerie fonctionnelle

Vc-DFT APP

Non fluente

APL

DS

38

Neuropathologie des DLFT

Inclusions

Tau-positives

Inclusions

Ubiquitine-positives

Pas

d’inclusion

Corps de Pick

Tauopathie 3R

Neurones/Glie

Tauopathie 4R

DNF/Tangles

Tauopathie 3R+4R

PiD

FTDP-17

PSP

DCB

AGD

FTDP-17

NFTd

FTDP-17

TDP-43 + FUS +

FTLD-TDP Type A Type B Type C Type D

FTLD-FUS

(aFTLD-U, NIFID, BIBD)

FTLD-Ups

FTLDni

gène MAPT gène VCP

gène PGRN

gène CHMP2B

~40% ~ 60%

90% 10%

gène C9ORF72

<1%

gène FUS

39

Caractéristiques neuroanatomiques associées

avec la neuropathologie des DLFT ? (Rohrer et al Brain 2011)

TL : atrophie temporale; extra-TL: atrophie extra-temporale e.g. frontale;

Pick est associée à une asymétrie temporale ou frontale

TDP-A est associé à une asymétrie très importante notamment en cas de

mutation PGRN

40

Dénombrements des • microinfarctus • infarctus > 5mm (exceptées lésions aigues, terminales)

Participation vasculaire (Deramecourt et al Neurology 2012)

41

Résultats

• Phases séquentielles de la pathologie des petits vaisseaux dans le cerveau

• Modification des parois vasculaires

• Modification des espaces périvasculaires

• Perte myélinique • Infarctus

Score VI

Score V

Score IV

Score III

Score II

Score I

• Proposition d’un système de cotation Frontal / Temporal : score 0 à VI Hippocampe : score 0 à IV Nyaux gris : score 0 à IV Score Total : Fx+Tx+Hx+Bx (/20)

Infa

rctu

s >

5m

m

Mo

dif

icati

on

des p

aro

is

vascu

lair

es

Mo

dif

icati

on

des e

sp

aces

péri

vascu

lair

es

Pert

e m

yélin

iqu

e

mic

roin

farc

tus

42

• Pré requis : démence: déclin cognitif qui interfère sur l’autonomie. Pas forcément de troubles mnésiques au début.

• Signes cardinaux (2=DCL probable, 1=DCL possible) : – Fluctuations cognitives, de l’attention ou de la vigilance

– Hallucinations visuelles

– Syndrome parkinsonien

• Signes évocateurs (1S card+1 S évoc = DCL probable): – Troubles du comportement en REM

– Sensibilité aux neuroleptiques

– Diminution du traceur du transporteur de la Dopamine (SPECT ou PET)

• Signes associés (non spécifiques) Chutes, syncopes, pertes de connaissance, dysautonomie, délire,

dépression, autres hallucinations, pas d’atrophie hippocampique, anomalies SPECT, scinti myocardique MIBG, signes EEG.

• Distinction DCL/Dém Park : règle du délai d’1 an recommandée

DCL : critères cliniques (Mc Keith, 2005)

43

Lewy

DNF

Amyloïde

Associations de pathologies:

-DCL commune/pure

-Variant à CL de MA

-Démence sénile de type Lewy…

Conséquences cliniques:

la pathologie neurofibrillaire comme

l’a-synucléopathie peuvent

participer au déclin cognitif

Démence à Corps de Lewy

44

Le diagnostic de maladie d’Alzheimer

peut se faire avant le stade de démence

• MCI

• Histoire

• Profil neuropsychologique

• Imagerie

• Biomarqueurs

45

Biomarqueurs de MA

Biomarqueurs d’accumulation d’Ab Biomarqueurs de dégénérescence neuronale

Ab-42

↓

T-tau P-tau

↑ ↑

TEP PIB TEP FDG

46

Ab-42 T-tau P-tau

↓ ↑ ↑

Lancet Neurol 2007, 2010

47

Les critères IWG (Dubois et al 2007, 2010):

• Critères de recherche (thérapeutique)

– Privilégient la spécificité à la sensibilité

(syndrome amnésique initial: 86-94%)*

– Les biomarqueurs biologiques apportent

une spécificité au syndrome amnésique

• Déjà largement utilisés dans certains

centres

• Validation en cours

*Nordlund et al, JNNP 2010

48

Alzheimers Dement 2011 Critères du NIA/AA

49

Démence due à la MA (McKhann et al., 2011)

Critères cliniques majeurs – Critères de démence

• Symptômes cognitifs (>2) ou comportementaux Interfèrent avec les capacités fonctionnelles

• Représentent un déclin

– Début insidieux

– Histoire de déclin de la cognition

– Déficit cognitif initial et prédominant dans les domaines

• Mnésiques

• Non Mnésiques

Critères de recherche

Probable MA

Critères cliniques majeurs; biomarqueur<0 ou +

Biomarqueurs + = haute probabilté de lésions MA

Biomarqueurs ou = Proba intermédiaire de pathologie Alzheimer

Possible MA

Critères cliniques atypiques; biomarqueurs <0 ou +

Biomarqueurs + = Haute probabilité de pathologie Alzheimer

Biomarqueurs + = Moindre probabilité de pathologie Alzheimer

Critères cliniques majeurs de probable

démence Alzheimer +

biomarqueurs positifs

certitude d’un processus

physiopathologique de maladie

d’Alzheimer sous-jacent

X X

? ?

? ?

50

MCI due à la maladie d’Alzheimer(Albert et al., 2011)

• Critères cliniques majeurs – Critère de MCI

• Changement d’état cognitif

• Trouble dans > 1 domaine cognitif

• Independance dans les activités fonction.

• Absence de démence

– Eliminatinon d’autres causes de déclin

– Evidence longitudinale d’un déclin cognitif

– Histoire compatible avec des facteurs génétiques de MA

• Critères de recherche

Critères cliniques majeurs pour un MCI

du à une MA +

Biomarquers positifs

la certitude d’un processus

physiopathologique de maladie

d’Alzheimer sous-jacent

MCI-critères cliniques majeurs Critères cliniques majeurs; biomarqueurs <0 ou +

MCI du à une MA proba intermédiaire Biomarqueurs + ou +

MCI du à une MA –proba haute Biomarqueurs +

MCI-probablement non due à une MA Biomarqueurs +

? ?

? ?

X X

51

Différences entre les deux définitions de critères

Critères IWG

• Même cadre diagnostique

à tous les stades de la

maladie

• Requiert un biomarqueur

positif, à tous les stades

• Pas de hiérarchie ou

d’ordre temporel pour les

biomarqueurs

Critères NIA/AA

• Séparent la maladie en 3

stades avec 3 approches

différentes pour le diagnostic

• Construit sur des définitions

cliniques; intègrent les

biomarqueurs pour

augmenter le niveau de

certitude

52

En résumé Il y a un rôle pour l’imagerie fonctionnelle dans le diagnostic de MA

• En utilisant les critères NIAA/AA ou IWG pour le diagnostic de MA,

l’imagerie fonctionelle peut être utilisée à tous les stades de la maladie.

Preclinical AD MCI due to AD

or prodromal

AD

Dementia

Bio

mar

ker

diffe

renc

e

Amyloid-PET

FDG-PET

Disease stage

53

En résumé

• Le diagnostic de MA, quel que soit le stade de la maladie maintenant possible avec les critères IWG ou NIA/AA, basés /des

– Critères cliniques majeurs de MCI / MA prodromale et démence

– + Biomarqueurs, dans le cadre de la recherche

• Limites

– Pas de recommandation d’algorithme pour l’utilisation de biomarqueurs ou d’association de biomarqueurs

– Pas de «cut-off» standardisés de biomarqueurs, valeurs variables selon les centres

– Valeur prédictive des biomarqueurs, la valeur et validité des biomarqueurs en pratique clinique et en recherche à déterminer +++

• Perspective

– Nouveaux ligands en TEP ligands et séquences d’IRM fonctionnelles ?

54

β-amyloid et autres marqueurs en relation avec

la progression de la MA (Validation nécessaire)

abnormal

normal time

pre-symptomatic early MCI

late MCI

AD dementia

adapted from Paul Aisen 2010

β-amyloid imaging

CSF Aβ42

Function (ADL)

cognitive performance

MRI hipp

CSF tau

FDG-PET

55

Modèle hypothétique

de la dynamique des biomarqueurs de MA

(Jack et al., Lancet Neurol

2010)

57

Environnement

Génétique

Maladies monogéniques Maladie de Huntington

Maladies multifactorielles

complexes

Maladies environnementales cancer du poumon

Dém

ences

J-C Lambert, U 744

58 Nat Genet. 2009; 41(10):1088-1099.

59

Chronologie

• Dépôts b-Amyloide : TEP amyloide, LCR

– excès de production dans les formes génétique,

– défaut de clairance dans les formes sporadiques

(études GWA)?

• Dysfonction synaptique : TEP FDG

• Lésions neuronales médiée par la

pathologie Tau: LCR

• Structure cérébrale : IRM volumétrique

60

Enjeux

Diagnostic dès les premiers symptômes

Traitements « disease-modifier

– Dès que possible

– Voies actuelles, Aide de la Génétique?

– Essais longs biomarqueurs et « surrogate »

– Probablement associations

61

62

63

Modèle intégré

Labex DISTALZ

64

Les troubles cognitifs sont liés à la dégénérescence neurofibrillaire

Maladie d’Alzheimer

DEMENTIA

TIME (YRS)

65

Cytoplasm Extracellular/lumen

APP

NH

2

COOH

b b’

La pathologie amyloïde

CTFb

CTFb’

b-secretase

sAPPb

COOH

APP

NH

2

sAPP g-secretase

Ab g-secretase

AICD

Métabolisme de l’APP

x-40 or x-42

66

Traitement symptomatique

Temps gagné sur la maladie

« répondeur »

« non-répondeur » Évolution spontanée

Stabilisation: 1-2 ans

67

68

Etude Domino Howard et al. New England Journal of Medicine

2012;366(10):893-903 8 mars 2012 MRC - UK

69

12 mois PBS

18 mois

+Ab1-42

18 mois

Immunisation chez la souris Schenk et al, Nature 1999

70

Immunisation chez l’homme

• Essai thérapeutique mis en place en 2001

– Interrompu pour effets indésirables

– « Biologiquement » efficace

– Efficacité clinique non démontrée

• Poursuite des recherches dans cette voie

thérapeutique

– Immunisation contre un fragment

– Immunisation passive

– Immunisation contre Tau

72

Autres pistes « anti-amyloïde »

• Action sur les sécrétases

– l’action de l’-sécrétase

– l’action des b- et g- sécrétases

• Action sur le métabolisme du cholestérol

– Statines

– PPAR-

• …

73

Hyper

phosphorylation +

P

P

P

Binding domains

N-ter

C-ter

Tau

P P

P

P

P

P

Abnormal

Phosphorylation

DNF

Autre piste: Action sur Tau (éviter l’hyperphosphorilation)

Abnormal

phosphorylation

La protéine tau aiderait l’ADN à se restaurer

Buée et al, Inserm 837

74 Mangialasche et al Lancet Neurol 2010

75

Pourquoi tant d’échecs des

« disease modifiers »?

• Mauvaises molécules ?

– pas la bonne cible, pas les bonnes hypothèses

• Mauvaise population? – Pas le bon diagnostic

– Pas le bon stade (trop tard)

• Pas les bons critères? – Pas les bonnes échelles, hétérogénéité intercentre…

• Pas les bonnes doses? (notamment SAI)

• Suivi trop court?

• Pas les bonnes analyses statistiques?

– Pas les bons tests

76

Recommandations

• Preuve de concept sur des populations à une

phase précoce « enrichies »

– Hyperdocumentées (LCR, imagerie structurale et

moléculaire)

– Formes génétiques présymptomatiques

• « Surrogate markers »

– Le volume cérébral semble le plus prometteur

• Suivi plus long (minimum 2 ans)

• Le « endpoint » reste clinique

77

Médecine personnalisée

• Age

• Facteurs de risque environnementaux y compris

éducation, vasculaires…

• Facteurs de risque génétiques (physiopathologie)

• Histoire

• Association de pathologies

• Stade

• Progression

• Souhaits du malade et de son entourage

78

En résumé, l’imagerie moléculaire

est attendue

• Pour le diagnostic précoce

• Pour le diagnostic différentiel (étiologique)

• Pour le pronostic

• Pour le suivi, notamment lorsqu’il y a

intervention

• Comme « surrogate marker » - avec

d’autres

– Preuve de concept

– Preuve d’efficacité

79

En pratique

• Questions éthiques actuelles: diagnostic

précoce? Pourquoi? Jusqu’à quel point?

– Diagnostic incertain compromettant la prise

en charge (traitements, information, pronostic)

– Patient jeune (diagnostics retardés)

– Recherche +++

• Enrichissement des populations des pathologies

étudiées ( critère d’inclusion et de non inclusion)

• « Surrogate marker » (efficacité, preuve de concept)

• Suivi de cohorte (diagnostic, pronostic),

• Validation (preuve histologique)

80

Conclusion

• Progrès attendus

– Plus large diffusion, baisse des coûts

(examen « friendly »)

– Validation (long terme)

– Nouveaux traceurs: inflammation, Tau,

autres démences…

– Examen d’avenir ;) ?

81

Remerciements

CMRR de Lille / CNR MAJ F Lebert

MA Mackowiak S Bombois

V Deramecourt A Rollin Sillaire P Cassagnaud AC Troussière O Vercruysse

V Sorel et l’équipe paramédicale Pôle de Pathologie Lille

CA Maurage V Deramecourt

CRB-Collection Lille Neurobank C Libersa

P Gelé

Et nos partenaires chercheurs EA 1046

INSERM U837 JPARC, Lille INSERM U 744 Pasteur, Lille

INSERM U 614, Rouen INSERM U975, CRICM, Paris

…

Pôle d’imagerie F Semah

C Hossein-Foucher, P Lenfant, G Petyt , L Ravasi

JP Pruvo X Leclerc, Ch Delmaire