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1
La médecine personnalisée
et l’imagerie moléculaire
dans l’exploration des démences
Florence Pasquier Centre Mémoire CHRU Lille
2
Déclaration de liens d’intérêt Actions
Aucune Essais thérapeutiques (< 5 ans) Lundbeck 2006-2007 10112 (Investigateur principal IP) GSK 2006-2008 AVA (IP) Bioprojet 2006-2008 BF 2649 Coordinateur français Eisai 2006-2011 HIPPOCAMPE (IP) Exonhit 2008-2009 EHT 0202/002 (IP) Servier 2009-2010 CL2-38093-005 IPSEN 2002-2010 GUIDAGE (Comité scientifique et Investigateur) Wyeth/Pfizer 2008-en cours 3133K1-300 et 301; ACC-001 (IP) Medivation 2009-en cours DIM-14 extension and DIM-18 (IP) BMS 2009-en cours CN 156018 (IP) Bayer 2010-en cours Florbetaben -14595 (IP) Roche 2010-en cours Scarlet ROAD-WN25203 (IP) Sanofi-Aventis 2011-en cours DRI10734 Lilly 2011-en cours 104-MC Bach / Baci Noscira 2011-en cours ARGO Comités (< 3 ans) Bayer Healthcare 2009-2011 International Advisory board for Bay 94-9172 IRIS-Servier 2006-2010 PERFORM (International Dementia committee) Eisai (Hippocampe) 2005-2011 Comité scientifique français Ispen (Guidage) 2004-2010 Comité scientifique français Lilly 2011 Advisory board Prise en charge d’un déplacement à un congrès (< 1 an) Aucun
Tous les honoraires de Florence Pasquier sont reversés au CHRU de Lille et à ADRINORD
Code de santé publique. Article L 4113-13
3
Contexte
• Maladie d’Alzheimer, principale cause de
« démence ». Touche toutes les familles
• Démence = syndrome
– Trouble cognitif lié à une maladie cérébrale: mémoire,
pensée, raisonnement, jugement, orientation, langage,
compréhension, calcul, capacité d’apprentissage,
fonctions exécutives…
– Dure depuis 6 mois
– Retentit sur la vie quotidienne
– Peut être accompagné ou précédé de troubles
émotionnels, des conduites sociales, de motivation…
4
Prévalence
Rapport OMS 2012
• Personnes atteintes de « démence »:
– 35,6 millions dans le monde en 2010
– Doublera tous les 20 ans
– 65,7 millions en 2030
– 115,4 millions en 2050
5
Incidence
• Un nouveau cas de démence toutes les 4
secondes dans le monde – 7,7 millions de
nouveaux cas par an (OMS 2012)
– 250.000 en France (Rapport OPEPS 2005)
• Etude des 3 Cités: 33% des cas incidents
vus par un spécialiste, et 16% traités par
un IAChE (Helmer et al, 2008)
6
Rapport Mondial Alzheimer 2009, 2012
7
Coût global de la démence
• En 2010 (OMS 2012): – Coût mondial estimé: 604 milliards US $.
– Coût annuel par personne: 18 000 US $
– Dans les pays riches: Soins informels : 45 %, Aides sociales
: 40%, Soins médicaux directs : 15% des coûts
– Dans les pays en développement: prédominance des soins
informels
• Enquête de France Alzheimer (2011) – Reste à charge pour un binôme malade/aidant:
1.000 €/mois en moyenne
• Varie de 1 à 4: 570 € à domicile, 2.300 € en institution
• A domicile, l’aidant s’occupe 6h30/j du malade
(équivalent de 3.000 €/mois d’auxiliaire de vie)
•
8
Dépenses de santé (2009)
• Sommes dépensées en GB pour les
dépenses de santé en milliards de US $
9
Effort de Recherche (2009)
• Sommes dépensées aux USA pour la
recherche en milliards de US $
10
Enjeux pour les gouvernements
• Améliorer les soins et la qualité de vie des
personnes malades et de leurs familles
• Les pays les plus riches ont lancé des Plans
• Priorités: prise de conscience du problème, diagnostic
à bon escient et au bon moment, soins, soutien aux
familles, formation, prévention et recherche
• Droit des patients et des aidants doit aider à réduire les
discriminations, reconnaître les capacités restantes
(autonomie et autodétermination y compris à désigner
une personne de confiance, à établir des directives
anticipées)
11
Organisation sanitaire et sociale
• Enjeux: développer et améliorer les services,
diagnostic plus précoce, soutien de la communauté,
réactivité et adaptation du système pour retarder
l’entrée en institution
• L’évolution démographique pourrait diminuer la
disponibilité d’aidants informels (le plus souvent des
femmes) à soutenir en priorité.
• Les services ne sont pas toujours utilisés : multiples
barrières y compris culturelles, éducatives. Le soutien
passe par l’information, la dé-stigmatisation, l’évolution
des mentalités, le changement d’image de la maladie
12
Evolution des concepts
• Maladie ≠ vieillissement
• Démences non-Alzheimer
– DFT / DLFT, DCL, DVa, SIDA, métaboliques…) u
• Association de pathologies (neuropathologie)
• MA ≠ démence (« MCI », plainte subjective)
– Lésions Alzheimer (biomarqueurs) avant la maladie?
• Phénotypes ≠ maladies (patients jeunes, génétique…)
Enjeux thérapeutiques, médico-économiques,
éthiques, sociétaux
• Place de l’imagerie moléculaire
13
Répartition des démences en fonction de
l’âge – Femmes (Estimation - Dementia UK report-
Alzheimer Europe 2006)
http://ec.europa.eu/health/archive/ph_information/dissemination/diseases/docs/eurocode.pdf,
14 http://ec.europa.eu/health/archive/ph_information/dissemination/diseases/docs/eurocode.pdf,
Répartition des démences en fonction de
l’âge – Hommes (Estimation - Dementia UK report-
Alzheimer Europe 2006)
15
Evolution des concepts
• Maladie ≠ vieillissement
• Démences non-Alzheimer
– DFT / DLFT, DCL, DVa, SIDA, métaboliques…)
• Association de pathologies (neuropathologie) u
• MA ≠ démence (« MCI », plainte subjective)
– Lésions Alzheimer (biomarqueurs) avant la maladie?
• Phénotypes ≠ maladies (patients jeunes, génétique…)
Enjeux thérapeutiques, médico-économiques,
éthiques, sociétaux
• Place de l’imagerie moléculaire
16
Proportion de formes “mixtes” selon les pathologies
Kovacs et al 2008
17
Evolution des concepts
• Maladie ≠ vieillissement
• Démences non-Alzheimer
– DFT / DLFT, DCL, DVa, SIDA, métaboliques…)
• Association de pathologies (neuropathologie)
• MA ≠ démence (« MCI », plainte subjective)
– Lésions Alzheimer (biomarqueurs) avant la maladie?
• Phénotypes ≠ maladies (patients jeunes, génétique…)
Enjeux thérapeutiques, médico-économiques,
éthiques, sociétaux
• Place de l’imagerie moléculaire
18
Démences : défit diagnostique
19
Histoire clinique de la démence
• Début insidieux
• Troubles de mémoire (épisodique)
– Troubles de l’orientation dans le temps
• Troubles exécutifs
• Troubles visuo-spatiaux,
• Troubles instrumentaux (langage, praxies gnosies)
• profil évocateur
20
Critères du NINCDS-ADRDA McKhann et al, 1984
• MA possible
• MA probable
• MA Certaine = MA probable + preuve histologique
21
Depuis 1984…
22
16
14
12
10
8
6
4
2
1 2 1 1
2 2
3 3 3
Différé Différé Différé
Témoins n=12
Rappel
DFT n=15
MMS=24
MA n=30
MMS=23
Progrès de la neuropsychologie RL/RI -16, profil « hippocampique »
Pasquier et al, 2001
Rappel libre
Rappel indicé
23
• Reconnaissance des émotions,
Théorie de l’esprit
Cognition Sociale
24
Imagerie
25
Atrophie hippocampique
IRM
Scanner X
26
Progression de l’atrophie hippocampique Scheltens et al, 2002
27
Imagerie moléculaire
TEP au FDG
Scintigraphie cérébrale
[99mTc]HMPAO
DaT-Scan (123I-FPCIT-SPECT)
28
Imagerie moléculaire
TEP + Marqueurs des plaques amyloïdes
C11- PIB
F18 Ligands:
- Florbetapir AV-45
- Florbetaben
- Fluremetamol
-…
29
Biomarqueurs du LCR
libération de
Tau
Mort neuronale DNF
Hyperphosphorylation
de Tau
Plaques amyloides
Séquestration
de Ab
LCR- PhTau ↑ LCR -Tau ↑
LCR – Ab ↓
cerveau
LCR
Dans le plasma?
30
Autres démences
• DVA (Roman et al 1993)
• DFT (Brun et al 1994)
• DLFT (Neary et al 1998, Consortium 2011)
– DFT (forme comportementale, variante frontale)
– Aphasie progressive primaire non fluente
– Démence sémantique
• DCL (McKeith et al 1996, 2005)
• DCB
• Atrophie corticale postérieure
Variantes temporales
31
De la maladie de Pick à la DLFT
• Maladie(s) de Pick (1892-1906)
• Démence Fronto-Temporale (Lund & Manchester, Brun et
al, 1994)
• Dégénérescences Fronto-Temporales(Neary et al
1998)
– Démence Fronto-Temporale variant comportemental
ou frontal
– Aphasie Progressive Non Fluente
• Non-Fluente /agrammatique ou Logopénique
– Démence sémantique variant temporal
• Aphasie Fluente et Agnosie Associative
= Terme générique pour les dégénérescences progressives
circonscrites, des lobes frontaux et temporaux
32
Nouveaux critères vF- DFT bvFTD Criteria Consortium (Rascovsky 2011)
• Présence de 3 parmi 6 modifications
comportementales ou cognitives:
1. Désinhibition cortex ventral orbito-frontal et noyau caudé
2. Apathie/inertie cortex préfrontal dorso-médian/ -latéral
3. Perte de sympathie/empathie
4. Conduite persévératives/compulsives
5. Hyperoralité
6. Profil neuropsychologique dysexécutif
33
Nouveaux critères de vf-DFT bvFTD Criteria Consortium (Rascovsky 2011)
• vF-DFT « Probable » requiert en plus un
retentissement fonctionnel et une neuroimagerie
caractéristique (LCR actuellement non informatif)
•
• vF-DFT « Certaine » requiert une preuve
histopathologique de DFT ou une mutation
pathogène.
34
Chevauchement clinique - neuropathologique Le Complexe de Pick (Kertesz)
Syndrome
Parkinsonien
Atypique
(PSP…)
Maladie du
Motoneurone
Syndome de
dégérescence
Cortico-Basale
Aphasies
Progressives
/Démence
sémantique
Démence
Fronto-
Temporale
Les syndromes cliniques sont liés à la topographie des lésions
APP
DFT
DSem
sDCB
35
• Incidence familiale élevée (~ 40%)
– Dont 50% de formes autosomiques dominantes. Mutations sur les • chromosome 17
–Protéine Tau = MAPT
–Progranuline = PGRN (dosage plasmatique!)
• chromosome 3 CHMP-B2
• chromosome 9
–VCP Inclusion body myopathy + Paget disease of bone = IBMPFD
–C9ORF72
• [chromosome 14 PSN1]
• …
Dégénérescences Lobaires Fronto-Temporales
36
Atrophie corticale (Grossman J Mol Neurosci 2011)
Frontale: aphasie non-fluence / agrammatique
Temporale antérieure: variant sémantique
Temporo-Pariétale: variant logopénique
37
Imagerie fonctionnelle
Vc-DFT APP
Non fluente
APL
DS
38
Neuropathologie des DLFT
Inclusions
Tau-positives
Inclusions
Ubiquitine-positives
Pas
d’inclusion
Corps de Pick
Tauopathie 3R
Neurones/Glie
Tauopathie 4R
DNF/Tangles
Tauopathie 3R+4R
PiD
FTDP-17
PSP
DCB
AGD
FTDP-17
NFTd
FTDP-17
TDP-43 + FUS +
FTLD-TDP Type A Type B Type C Type D
FTLD-FUS
(aFTLD-U, NIFID, BIBD)
FTLD-Ups
FTLDni
gène MAPT gène VCP
gène PGRN
gène CHMP2B
~40% ~ 60%
90% 10%
gène C9ORF72
<1%
gène FUS
39
Caractéristiques neuroanatomiques associées
avec la neuropathologie des DLFT ? (Rohrer et al Brain 2011)
TL : atrophie temporale; extra-TL: atrophie extra-temporale e.g. frontale;
Pick est associée à une asymétrie temporale ou frontale
TDP-A est associé à une asymétrie très importante notamment en cas de
mutation PGRN
40
Dénombrements des • microinfarctus • infarctus > 5mm (exceptées lésions aigues, terminales)
Participation vasculaire (Deramecourt et al Neurology 2012)
41
Résultats
• Phases séquentielles de la pathologie des petits vaisseaux dans le cerveau
• Modification des parois vasculaires
• Modification des espaces périvasculaires
• Perte myélinique • Infarctus
Score VI
Score V
Score IV
Score III
Score II
Score I
• Proposition d’un système de cotation Frontal / Temporal : score 0 à VI Hippocampe : score 0 à IV Nyaux gris : score 0 à IV Score Total : Fx+Tx+Hx+Bx (/20)
Infa
rctu
s >
5m
m
Mo
dif
icati
on
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aro
is
vascu
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Mo
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on
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sp
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péri
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Pert
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mic
roin
farc
tus
42
• Pré requis : démence: déclin cognitif qui interfère sur l’autonomie. Pas forcément de troubles mnésiques au début.
• Signes cardinaux (2=DCL probable, 1=DCL possible) : – Fluctuations cognitives, de l’attention ou de la vigilance
– Hallucinations visuelles
– Syndrome parkinsonien
• Signes évocateurs (1S card+1 S évoc = DCL probable): – Troubles du comportement en REM
– Sensibilité aux neuroleptiques
– Diminution du traceur du transporteur de la Dopamine (SPECT ou PET)
• Signes associés (non spécifiques) Chutes, syncopes, pertes de connaissance, dysautonomie, délire,
dépression, autres hallucinations, pas d’atrophie hippocampique, anomalies SPECT, scinti myocardique MIBG, signes EEG.
• Distinction DCL/Dém Park : règle du délai d’1 an recommandée
DCL : critères cliniques (Mc Keith, 2005)
43
Lewy
DNF
Amyloïde
Associations de pathologies:
-DCL commune/pure
-Variant à CL de MA
-Démence sénile de type Lewy…
Conséquences cliniques:
la pathologie neurofibrillaire comme
l’a-synucléopathie peuvent
participer au déclin cognitif
Démence à Corps de Lewy
44
Le diagnostic de maladie d’Alzheimer
peut se faire avant le stade de démence
• MCI
• Histoire
• Profil neuropsychologique
• Imagerie
• Biomarqueurs
45
Biomarqueurs de MA
Biomarqueurs d’accumulation d’Ab Biomarqueurs de dégénérescence neuronale
Ab-42
↓
T-tau P-tau
↑ ↑
TEP PIB TEP FDG
46
Ab-42 T-tau P-tau
↓ ↑ ↑
Lancet Neurol 2007, 2010
47
Les critères IWG (Dubois et al 2007, 2010):
• Critères de recherche (thérapeutique)
– Privilégient la spécificité à la sensibilité
(syndrome amnésique initial: 86-94%)*
– Les biomarqueurs biologiques apportent
une spécificité au syndrome amnésique
• Déjà largement utilisés dans certains
centres
• Validation en cours
*Nordlund et al, JNNP 2010
48
Alzheimers Dement 2011 Critères du NIA/AA
49
Démence due à la MA (McKhann et al., 2011)
Critères cliniques majeurs – Critères de démence
• Symptômes cognitifs (>2) ou comportementaux Interfèrent avec les capacités fonctionnelles
• Représentent un déclin
– Début insidieux
– Histoire de déclin de la cognition
– Déficit cognitif initial et prédominant dans les domaines
• Mnésiques
• Non Mnésiques
Critères de recherche
Probable MA
Critères cliniques majeurs; biomarqueur<0 ou +
Biomarqueurs + = haute probabilté de lésions MA
Biomarqueurs ou = Proba intermédiaire de pathologie Alzheimer
Possible MA
Critères cliniques atypiques; biomarqueurs <0 ou +
Biomarqueurs + = Haute probabilité de pathologie Alzheimer
Biomarqueurs + = Moindre probabilité de pathologie Alzheimer
Critères cliniques majeurs de probable
démence Alzheimer +
biomarqueurs positifs
certitude d’un processus
physiopathologique de maladie
d’Alzheimer sous-jacent
X X
? ?
? ?
50
MCI due à la maladie d’Alzheimer(Albert et al., 2011)
• Critères cliniques majeurs – Critère de MCI
• Changement d’état cognitif
• Trouble dans > 1 domaine cognitif
• Independance dans les activités fonction.
• Absence de démence
– Eliminatinon d’autres causes de déclin
– Evidence longitudinale d’un déclin cognitif
– Histoire compatible avec des facteurs génétiques de MA
• Critères de recherche
Critères cliniques majeurs pour un MCI
du à une MA +
Biomarquers positifs
la certitude d’un processus
physiopathologique de maladie
d’Alzheimer sous-jacent
MCI-critères cliniques majeurs Critères cliniques majeurs; biomarqueurs <0 ou +
MCI du à une MA proba intermédiaire Biomarqueurs + ou +
MCI du à une MA –proba haute Biomarqueurs +
MCI-probablement non due à une MA Biomarqueurs +
? ?
? ?
X X
51
Différences entre les deux définitions de critères
Critères IWG
• Même cadre diagnostique
à tous les stades de la
maladie
• Requiert un biomarqueur
positif, à tous les stades
• Pas de hiérarchie ou
d’ordre temporel pour les
biomarqueurs
Critères NIA/AA
• Séparent la maladie en 3
stades avec 3 approches
différentes pour le diagnostic
• Construit sur des définitions
cliniques; intègrent les
biomarqueurs pour
augmenter le niveau de
certitude
52
En résumé Il y a un rôle pour l’imagerie fonctionnelle dans le diagnostic de MA
• En utilisant les critères NIAA/AA ou IWG pour le diagnostic de MA,
l’imagerie fonctionelle peut être utilisée à tous les stades de la maladie.
Preclinical AD MCI due to AD
or prodromal
AD
Dementia
Bio
mar
ker
diffe
renc
e
Amyloid-PET
FDG-PET
Disease stage
53
En résumé
• Le diagnostic de MA, quel que soit le stade de la maladie maintenant possible avec les critères IWG ou NIA/AA, basés /des
– Critères cliniques majeurs de MCI / MA prodromale et démence
– + Biomarqueurs, dans le cadre de la recherche
• Limites
– Pas de recommandation d’algorithme pour l’utilisation de biomarqueurs ou d’association de biomarqueurs
– Pas de «cut-off» standardisés de biomarqueurs, valeurs variables selon les centres
– Valeur prédictive des biomarqueurs, la valeur et validité des biomarqueurs en pratique clinique et en recherche à déterminer +++
• Perspective
– Nouveaux ligands en TEP ligands et séquences d’IRM fonctionnelles ?
54
β-amyloid et autres marqueurs en relation avec
la progression de la MA (Validation nécessaire)
abnormal
normal time
pre-symptomatic early MCI
late MCI
AD dementia
adapted from Paul Aisen 2010
β-amyloid imaging
CSF Aβ42
Function (ADL)
cognitive performance
MRI hipp
CSF tau
FDG-PET
55
Modèle hypothétique
de la dynamique des biomarqueurs de MA
(Jack et al., Lancet Neurol
2010)
57
Environnement
Génétique
Maladies monogéniques Maladie de Huntington
Maladies multifactorielles
complexes
Maladies environnementales cancer du poumon
Dém
ences
J-C Lambert, U 744
58 Nat Genet. 2009; 41(10):1088-1099.
59
Chronologie
• Dépôts b-Amyloide : TEP amyloide, LCR
– excès de production dans les formes génétique,
– défaut de clairance dans les formes sporadiques
(études GWA)?
• Dysfonction synaptique : TEP FDG
• Lésions neuronales médiée par la
pathologie Tau: LCR
• Structure cérébrale : IRM volumétrique
60
Enjeux
Diagnostic dès les premiers symptômes
Traitements « disease-modifier
– Dès que possible
– Voies actuelles, Aide de la Génétique?
– Essais longs biomarqueurs et « surrogate »
– Probablement associations
61
62
63
Modèle intégré
Labex DISTALZ
64
Les troubles cognitifs sont liés à la dégénérescence neurofibrillaire
Maladie d’Alzheimer
DEMENTIA
TIME (YRS)
65
Cytoplasm Extracellular/lumen
APP
NH
2
COOH
b b’
La pathologie amyloïde
CTFb
CTFb’
b-secretase
sAPPb
COOH
APP
NH
2
sAPP g-secretase
Ab g-secretase
AICD
Métabolisme de l’APP
x-40 or x-42
66
Traitement symptomatique
Temps gagné sur la maladie
« répondeur »
« non-répondeur » Évolution spontanée
Stabilisation: 1-2 ans
67
68
Etude Domino Howard et al. New England Journal of Medicine
2012;366(10):893-903 8 mars 2012 MRC - UK
69
12 mois PBS
18 mois
+Ab1-42
18 mois
Immunisation chez la souris Schenk et al, Nature 1999
70
Immunisation chez l’homme
• Essai thérapeutique mis en place en 2001
– Interrompu pour effets indésirables
– « Biologiquement » efficace
– Efficacité clinique non démontrée
• Poursuite des recherches dans cette voie
thérapeutique
– Immunisation contre un fragment
– Immunisation passive
– Immunisation contre Tau
72
Autres pistes « anti-amyloïde »
• Action sur les sécrétases
– l’action de l’-sécrétase
– l’action des b- et g- sécrétases
• Action sur le métabolisme du cholestérol
– Statines
– PPAR-
• …
73
Hyper
phosphorylation +
P
P
P
Binding domains
N-ter
C-ter
Tau
P P
P
P
P
P
Abnormal
Phosphorylation
DNF
Autre piste: Action sur Tau (éviter l’hyperphosphorilation)
Abnormal
phosphorylation
La protéine tau aiderait l’ADN à se restaurer
Buée et al, Inserm 837
74 Mangialasche et al Lancet Neurol 2010
75
Pourquoi tant d’échecs des
« disease modifiers »?
• Mauvaises molécules ?
– pas la bonne cible, pas les bonnes hypothèses
• Mauvaise population? – Pas le bon diagnostic
– Pas le bon stade (trop tard)
• Pas les bons critères? – Pas les bonnes échelles, hétérogénéité intercentre…
• Pas les bonnes doses? (notamment SAI)
• Suivi trop court?
• Pas les bonnes analyses statistiques?
– Pas les bons tests
76
Recommandations
• Preuve de concept sur des populations à une
phase précoce « enrichies »
– Hyperdocumentées (LCR, imagerie structurale et
moléculaire)
– Formes génétiques présymptomatiques
• « Surrogate markers »
– Le volume cérébral semble le plus prometteur
• Suivi plus long (minimum 2 ans)
• Le « endpoint » reste clinique
77
Médecine personnalisée
• Age
• Facteurs de risque environnementaux y compris
éducation, vasculaires…
• Facteurs de risque génétiques (physiopathologie)
• Histoire
• Association de pathologies
• Stade
• Progression
• Souhaits du malade et de son entourage
78
En résumé, l’imagerie moléculaire
est attendue
• Pour le diagnostic précoce
• Pour le diagnostic différentiel (étiologique)
• Pour le pronostic
• Pour le suivi, notamment lorsqu’il y a
intervention
• Comme « surrogate marker » - avec
d’autres
– Preuve de concept
– Preuve d’efficacité
79
En pratique
• Questions éthiques actuelles: diagnostic
précoce? Pourquoi? Jusqu’à quel point?
– Diagnostic incertain compromettant la prise
en charge (traitements, information, pronostic)
– Patient jeune (diagnostics retardés)
– Recherche +++
• Enrichissement des populations des pathologies
étudiées ( critère d’inclusion et de non inclusion)
• « Surrogate marker » (efficacité, preuve de concept)
• Suivi de cohorte (diagnostic, pronostic),
• Validation (preuve histologique)
80
Conclusion
• Progrès attendus
– Plus large diffusion, baisse des coûts
(examen « friendly »)
– Validation (long terme)
– Nouveaux traceurs: inflammation, Tau,
autres démences…
– Examen d’avenir ;) ?
81
Remerciements
CMRR de Lille / CNR MAJ F Lebert
MA Mackowiak S Bombois
V Deramecourt A Rollin Sillaire P Cassagnaud AC Troussière O Vercruysse
V Sorel et l’équipe paramédicale Pôle de Pathologie Lille
CA Maurage V Deramecourt
CRB-Collection Lille Neurobank C Libersa
P Gelé
Et nos partenaires chercheurs EA 1046
INSERM U837 JPARC, Lille INSERM U 744 Pasteur, Lille
INSERM U 614, Rouen INSERM U975, CRICM, Paris
…
Pôle d’imagerie F Semah
C Hossein-Foucher, P Lenfant, G Petyt , L Ravasi
JP Pruvo X Leclerc, Ch Delmaire
