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La Transplantation RénaleLa Transplantation Rénale
Docteur ALLARD Catherine
CHR Bonsecours
Insuffisance rénale
• Baisse du débit de filtration glomérulaire
• Pertes des fonctions endocrines du rein:• ↓ sécrétion d’érythropoïétine• Vitamine 1, 25 OH D3 ( défaut en 1 alpha hydroxylase)• Insuline• Système rénine Angiotensine Aldostérone
Insuffisance rénale: définition
Stades Définitions DFG (ml/min/1,73 m²)
1 Maladie rénale chronique* avec DFG 60
60
2 Insuffisance rénale modérée 30-59
3 Insuffisance rénale sévère 15-29
4 Insuffisance rénale terminale < 15
ANAES , 2002
Le traitement de suppléance extra rénale
• Objectifs• Elimination des toxines urémiques responsables
du syndrome urémique protéines de bas poids moléculaire
Protéines de poids moléculaires moyen
Protéines de haut pois moléculaires
• Régulation hydro-électrolytique• Supplémentation
– Erythropoïétine– Un alpha hydroxylase
Les différentes modalités de traitement
• Hémodialyse
• Dialyse péritonéale
• Transplantation rénale:• Préemptive ( avant qu’un autre traitement ne soit
initié)• à partir d’un donneur cadavérique• à partir d’un donneur vivant
Historique
• 1954:Joseph Murray, John Merril Hartwell Harrison
• Premier succès durable d’une greffe humaine chez deux jumeaux homozygotes
• Jean Hamburger, Louis Michon Jean Vaysse.
• Nécessité de progresser dans le traitement immuno suppresseur:
• Starzl , Denver Colorado ( 1963: azathioprine, corticoides, induction par sérum anti-lymphocytaire)
Historique
• 1968: définition du concept médical et philosophique de la mort cérébrale autorisant le prélèvement d’organes à cœur battant
• 1963Première greffe hépatique
• 1967Première greffe cardiaque (Christian Barnard
au Cap en Afrique du Sud)
Historique
• 1980: Jean François Borel, l’arrivée de la ciclosporine en transplantation.. Malheureusement néphrotoxique
• Années1990 -2000 • Mycophénoate Mofétil: réduction de l’incidence du
rejet aigu• Inhibiteurs de la m-Tor: pour diminuer la toxicité de
la ciclosporine et améliorer la survie du greffon à long terme
• Recherche de nouvelles molécules capables d’induire une tolérance du greffon par l’organisme
Epidémiologie
• Incidence de l’insuffisance rénale en Lorraine: 142pmh (117 ppm en Moselle)
• En France, en 2005, 5232 patients étaient inscrits sur liste d’attente pour 1 transplantation rénale– 2572 ont été transplantés
• En Lorraine, 149 patients étaient inscrits sur liste – 87 ont été transplantés
Groupe sanguin , Rhésus
Système HLA: la carte d’identité tissulaireSystème HLA: la carte d’identité tissulaire
Le donneur
• Origine du greffon• Cadavérique• Donneur vivant• Evolution en France vers la progression des greffes
donneurs vivants, cf loi de Bioéthique du 06/08/2004
• La qualité du greffon et du prélèvement conditionnent la reprise de fonction rénale chez le receveur après la greffe:
• Age du donneur• Co-morbidités (HTA, diabète, cardiopathie ischémique…)• La cause du décès• Les conditions de réanimation (collapsus, choc)• Durée le l’ischémie froide (du clampage au déclampage des
vaisseaux du greffon)
Le donneur vivant
• Avantages:• Identité tissulaire• Programmation de l’acte chirurgical• meilleurs résultats en ce qui concerne la reprise
de fonction rénale chez le receveur
L’agence de biomédecine• Les activités de prélèvement et de greffe mais aussi de procréation,
d'embryologie et de génétique humaines, en France s'inscrivent, dans le cadre juridique de la loi de bioéthique du 6 août 2004, intégrée dans le code de la santé publique. Ces textes sont à l’origine de la création de l'Agence de la biomédecine, agence sanitaire de l'État qui reprend les missions de l'Etablissement français des Greffes, mais assure également des missions d’évaluation, de suivi et de contrôle dans les domaines de la procréation, l'embryologie et la génétique humaines. La nouvelle loi de bioéthique modifie le code de la santé publique en matière de greffe, notamment en associant tous les établissements de santé à l'activité de recensement et de prélèvement, par l’intermédiaire des réseaux. La loi élargit également le cercle des donneurs vivants mais précise que l’autorisation de prélèvement, à l’exception des pères et mères, doit être délivrée par un comité d’experts.La loi de bioéthique encourage les débats publics autour des questions que posent les nouveaux champs d’activité encadrés par l’Agence et veille à la cohérence des politique médicales, ainsi qu’au respect des principes réglementaires et éthiques par la création d’un conseil d’orientation.
Le Receveur
• Envisager une transplantation rénale nécessite de réaliser un bilan:
– De la faisabilité de l’acte chirurgical– Du rapport bénéfices- risques de cette transplantation
Le bilan prégreffe hématologique
• Groupe sanguin ABO, Rhésus
• Carte d’identité tissulaire HLA
• Recherche d’anticorps anti HLA
• Sérologies virales et parasitaire• HSV, CMV• EBV• Hépatite A, B et C ( D)• VIH1, VIH2• Toxoplamose, tréponématose
Le bilan prégreffe: radiologie
• Radiographie pulmonaire• Selon résultat peut être complété par TDM pulmonaire,
fibroscopie LBA
• Evaluation des axes vasculaires:• Echodoppler des axes aorto-iliaques• Angioscanner des axes aorto-iliaques• Ou Angio IRM des axes aorto-iliaques
• Evaluation de la fonction cardiaque• Echographie cardiaque• Echographie de stress• Scintigraphie myocardique• Coronarographie
Radiologie
Evaluation des voies excrétrices urinaires• Cystographie rétrograde à la recherche d’un résidu
post-mictionnel• Echographie de la prostate chez l’homme
• Radiographie pulmonaire• Selon résultat peut être complété par TDM
pulmonaire, fibroscopie LBA• Recherche d’un foyer infectieux profond
• Bilan ORL et stomatologique– Radiographies des sinus et OPT– Recherche d’un foyer infectieux profond
• Bilan gynécologique– Frottis cervico vaginal– Mammographie– À la recherche d’une pathologie néoplasique
• Bilan digestifSelon antécédents
Contre indications à la transplantation rénale
• Chirurgicales ou anesthésiques– Exemple: cardiopathie ischémique sévère
• Pathologie tumorale évolutive– Exemple: cancer pulmonaire
• Pathologie infectieuse en cours– Exemple: cardiopathie ischémique sévère
• Pathologie psychiatrique grave
L’appel de greffe
Le choix du receveur
• Se fait selon:• Groupe sanguin• Degré d’immunisation • Rang de la greffe• Incompatibilités tissulaires• Appariement à l’âge du donneur• Appariement au poids, à la taille• Durée d’attente en dialyse
Notion de score en vigueur depuis 2006: harmonise l’accès à la transplantation ( diminue l’effet centre)
L’intervention
Le traitement immuno- suppresseur
• Objectif: bloquer le système immunitaire au niveau du lymphocyte pour éviter les phénomènes de rejet
• Séquence thérapeutique:• Induction• Traitement d’entretien
Récepteur T
Lymphocyte T auxiliairedu receveur
CD4
HLA II
Fragment antigénique
CPA
Schémas proposés par les Laboratoires Novartis
Les outils
Les outils
• Plusieurs classes de molécules– Sérums antilymphocytaires polyclonaux
• Globulines de cheval• Globulines de lapin
– Sérums antilymphocytaires monoclonaux• Anticorps anti CD3• Anticorps anti CD25
• Anticalcineurines• Ciclosporine• Tacrolimus
• Inhibiteurs de la mTOR• Sirolimus• Everolimus
• Antimétabolites• Azathioprine• Mycofenolate mofetil
Les outils
Sites d’action des Immunosuppresseurs en Transplantationd’après Ph. Halloran. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2715 – 29
Signal 4
Signal 3
Signal 2
Signal 1
Calciumdépendant
Calcineurinedépendant
Fixation du facteur de transcription NFATsur les promoteurs de gènes de cytokines
Le signal 1 d’activation du récepteur T :
Signal 1d’activation
du récepteur T
Anti-calcineurinesCiclosporine (Néoral R )
Tacrolimus (Prograf R )
Les signaux 1 et 2 :Signal 2
decostimulation
Calciumdépendant
Fixation des facteurs de transcription AP-1 et NF-B sur les promoteurs de gènes de cytokines
Calcineurinedépendant
Signal 1d’activation
du récepteur T
MAP kinasesdépendant
StéroïdesPrednisone (Cortancyl R
Solupred R )
Interleukine 2 (mais non interleukine 15)
Expression de la chaîne du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25)
Les signaux 1 et 2 :Signal 2
decostimulation
Signal 1d’activation
du récepteur T
IL 2
Synthèse de Cytokines :
Le signal 3 :
signal de progression du cycle cellulaire
G1S
mTOR• Synthèse de protéines de
progression du cycle cellulaire
• mTOR dépendant (+++)
• Passage de la phase G1 à la phase S
IL 2
• Analogie structurale avec IL2
• Non inhibée par la Ciclosporine
Rôle de l’IL-15
G1S
mTOR
Le signal 3 :
signal de progression du cycle cellulaire
IL 15
• Origine : Macrophages – C. MusculairesC. Endothéliales – Kératinocytes
C. Tubulaires rénales
Anti-TORSirolimus (Rapamune R )Everolimus (Certican R )
Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques
signal de mitose et de prolifération clonale
Le signal 4 :
Anti-PurinesAzathioprine (Imurel R )
Mycophénolate (Cellcept R )Myfortic R
Bases puriques Bases pyrimidiques
Guanine
Adénine
Thymine
Cytosine
6MP
Schémas proposés par les Laboratoires Novartis
G1 S
Signal 3
• Polyclonaux
• Sirolimus
• Everolimus
• Anti IL-2R
Signal 1
• Polyclonaux
• Ciclosporine
• Tacrolimus
Signal 2
• Polyclonaux
• Anti CD 40-L
• CTLA4-Ig
• Stéroïdes
Signal 4
• Azathioprine
• MMF
• Leflunomide
Signal 4
Signal 3Signal 2Signal 1IL 2
Sites d ’Actions des Immunosuppresseurs
Les moyens
• On distingueLe traitement d’induction
Le traitement d’entretien
Le traitement du rejet aigu
Effets secondaires des médicaments
• Stéroides : Poids - Diabète - Ostéoporose...
• Ciclosporine : HTA - Tox. rénale - Pilosité
Hypertrophie gingivale...
• Tacrolimus : HTA - Tox. rénale - Diabète…
• Azathioprine : Myélotoxicité - Tox. Hépatique...
• MMF : Diarrhées - Myélotoxicité...
• Rapamycine : Aphtes - Hyperlipémie - AcnéPneumopathies -Retard de cicatrisation...
Effets collatéraux des anti-rejets
• Les anti-rejets au long cours :
- Inhibent surtout les défenses anti-virales et contre les germes intra-cellulaires.
- Peuvent favoriser ou aggraver toutes les infections
• Prophylaxie habituelle les premiers mois :- Pneumocystis carinii- CMV
Traitements adjuvants
• Prophylaxie anti CMV• D+/ R-• Valacyclovir ou Cymévan• Rovalcyte
• Prophylaxie pneumocystose• Bactrim
Le suivi
• Période post opératoire
• Premier trimestre
• Première année
• Années suivantes
Les complications de la greffe
• On distingue:• Les complications précoces• Les complications au cours des premiers mois• Les complications au long cours
Les complications de la greffe
• Urologiques• Immunologiques
• Rejet aigu• Dysfonction chronique du greffon
• Infectieuses• HSV,CMV• EBV• Maladies dites opportunistes
» Tuberculose» Toxoplamasmose» Pneumocystose , Nocardiose
• Diabète post transplantation• Complications cardio- vasculaires• Complications osseuses
Thrombose de la veine du greffonThrombose de la veine du greffon
PrécoceFacteurs favorisants:
obésité, vaisseaux multiplesClinique:
IRA oligo-anuriquegros greffon douloureux
Diagnostic: échodoppler
Traitement:chirurgical
Les complications chirurgicales
Intérêt de la sonde JJ uretérale
Traitement: Drainage en aspirationRéanastomose uretéro-vésicale
Sténose de l’artère du greffon
Antigènes HLA du greffon
Cellule présentatrice
Lymphocyte T4
Lymphocyte B
Greffon
Rejet d’allogreffe
Mémoire
Lymphocyte T8
IL2
Anticorps
Les outils
Complications carcinologiquesComplications carcinologiques
Risque de tumeurs plus élevés que dans la population générale
Cancers de la peauCancers de la peau
EOA spinocellulaire> EOA basocellulaireincidence 20-25% au cours des 10 premières années, puis40-50% multiples et récidivants
EVICTION DE L’EXPOSITION SOLAIRE
Lymphomes non HodgkiniensLymphomes non Hodgkiniens1,5% des greffes rénalesle + souvent tardifsEBV induits+++Mortalité 30-35%
Sarcome de KaposiSarcome de KaposiHHV8HHV8
Ttt antiviral et radiothérapieTtt antiviral et radiothérapie
Population du pourtour méditerranéenPopulation du pourtour méditerranéen
Adénocarcinome rénalAdénocarcinome rénal
Fréquence acccrue comme chez le dialyséFréquence acccrue comme chez le dialysé
Nécessite une surveillance accrueNécessite une surveillance accrue
Toute tumeur nécessite une ↓voir un arrêt de l’IS
Résultats
• Rapport 2005 de l’activité du CHU Nancy
• 86 greffes– 76 à partir d’un donneur cadavérique– 10 par donneur vivant
• Donneurs• 25% ont >60 ans• 50% son DCD d’un AVC hémorragique
• Receveur• Âge moyen 52 ans• 23,7 % ont>60 ans• Durée moyenne d’attente 15, 5 mois
» A: 11 mois» B 4 mois» 0 10 mois» AB 9 mois
– Greffe préemptive 4%
• Evolution à court terme• Donneur vivant
» Reprise de diurèse immédiate dans 100% des cas» Durée moyenne d’hospitalisation 10 jours
• Donneur cadavérique» 1 greffon non fonctionnel » 3 transplantectomies pécoces» 1 décès précoce» 67% De reprise retardée de la fonction rénale» 45% des cas: hémodialyse post greffe ( Moyenne 4
séances)
• Sur le plan immunologique» 22% rejet aigu ( PBG) ( DV: 33%)» 13% infection CMV
Conclusion
• La transplantation rénale reste le meilleur traitement de suppléance rénale
• Elle permet une meilleure survie ainsi qu’une meilleure qualité de vie pour le patient
• Les progrès chirurgicaux et des ttt IS repoussent plus loins les limites de la greffe
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