Cas cliniques en transplantation

François Durand

Cas clinique 1• Patient de 52 ans atteint de cirrhose virale C compliquée d’un carcinome

hépatocellulaire (un nodule de 30 mm) a eu une première transplantation hépatique en 2009. Il est retransplanté le 7/5/2012 pour une récidive de l’hépatite C compliquée d’ascite réfractaire. Il a une anastomose bilio-biliaire, avec un drain de Kehr en raison d’une disparité de calibre des voies biliaires. Le traitement immunosuppresseur associant du tacrolimus et du mycophénolate-mofétil est repris. Une courte antibioprophylaxie associée à du fluconazole est débutée car la liquide de prélèvement du greffon est contaminé par E. Coli et C. Albicans. Le patient est extubé à J1. A J4, il a une fièvre à 40°C. Le lavage broncho alvéolaire met en évidence K. pneumoniae mais les hémocultures sont stériles. L’évolution est favorable sous antibiothérapie adaptée et le patient rentre à son domicile à J20 avec un drain de Kehr clampé. Les résultats des principaux tests biologiques sont les suivants : hémoglobine 9,9 g/dL, plaquettes 90.109/L, ASAT 1,5N, ALAT 2N, GGT 2N, PAL normales, bilirubine 35µmol/L (conjuguée 26µmoL/L), créatininémie 90 µmol/L.

• A J40, le patient est ré-hospitalisé pour rectorragies sans hypotension ni fièvre. Les résultats des principaux tests biologiques sont les suivants : hémoglobine 9,0 g/dL ; leucocytes 11.109/L ; plaquettes 95.109/L ; ASAT 3N, ALAT 3,5N, GGT 4N, PAL normales ; bilirubine 45µmol/L (conjuguée 37µmoL/L) ; créatininémie normale. La rectoscopie montre des résidus de sang sans anomalie muqueuse décelable. Vingt-quatre heures plus tard un nouvel épisode de rectorragies survient. Les résultats des tests sont alors : hémoglobine 8 g/dL ; leucocytes 12.109/L ; plaquettes 97.109/L ; ASAT 4N, ALAT 4,5N, GGT 5N, PAL 1,5N ; bilirubine 55µmol/L (conjuguée 43µmoL/L).

Cas clinique 1

?

Cas clinique 1• Rupture de pseudo anévrysme de l’artère

hépatique dans le cholédoque et hémobilie

Artériographie et mise en place d’un stent

couvert

Persistance d’une fuite biliaire traitée par

endoprothèse

Cas clinique 1• Quand y penser ?

Suites précoces de la transplantation (3 mois)

Contexte septique (fièvre, hyperleucocytose, hémocultures

positives, contamination du liquide de préservation)

Hémorragie “on off”

Endoscopie: issue de sang par la papille

• Diagnostic: Scanner

• Que faire ? Artériographie + stent couvert

Artériographie + embolisation artérielle

Reprise chirurgicale (±)

Cas clinique 1

Cas clinique 2• Patient de 53 transplanté pour une cirrhose virale C compliquée d’ascite et de carcinome

hépatocellulaire (nodule unique de 27 mm de diamètre). Il est infecté par un virus de

génotype 3.

• Il reçoit un greffon hépatique d’un homme de 78 ans le 27/07/2010 sans traitement antiviral

préalable. Les suites précoces sont simples. Le traitement immunosuppresseur

conventionnel, associe du tacrolimus et du mycophénolate mofétil. A 6 mois de la

transplantation, ASAT 2N et ALAT 2,5N. ARN du VHC décelable dans le sérum par PCR.

• Un an après la transplantation, les examens donnent les résultats suivants : ASAT 1,5N,

ALAT 3N, GGT 5N, PAL normales, bilirubine 25 µmol/L, TP 92%, créatinine 53 µmol/L,

hémoglobine 16g/dL, leucocytes 6,9.109/L, plaquettes  141.109/L, taux résiduel de tacrolimus

5,1 ng/mL. La charge VHC circulante est de 5,8 logUI/mL. Une biopsie montre des lésions

d’activité A2 et de fibrose F2 (Métavir), compatibles avec une récidive de l’hépatite C. Un

traitement antiviral associant interféron pegylé alfa-2a (135 µg/semaine augmenté

secondairement à 180 µg/semaine) et ribavirine (400 mg/j augmenté progressivement à

1000 mg/j) est institué. Après 12 semaines de traitement, l’ARN du virus C est indétectable

dans le sérum mais il apparait un ictère. Les principaux résultats d’examens sont alors les

suivants : ASAT 3, ALAT 4N, GGT 37,5N, PAL 3N, bilirubine 118 µmol/L (conjuguée 65),

hémoglobine 11g/dL, leucocytes 1,6.109/L, plaquettes 47.109/L, taux résiduel de tacrolimus

4,4 ng/mL. L’échographie abdominale ne montre pas d’anomalie.

Cas clinique 2

?

Cas clinique 2• Rejet aigu induit par l’interféron

• Arrêt du traitement antiviral et augmentation du tacrolimus

• Amélioration du bilan hépatique mais rechute VHC• Reprise du traitement

Incidence du rejet aigu: évolutionSandimun

Tacro/Néoral

Tacro + MMF

Tacro + MMF

Impact de la récidive du VHC

Survie 3 ans Survie 5 ans

HCV+ HCV- HCV+ HCV-

Ascher, 1994 84% 73%

Gane, 1996 70% 69%

Charlton, 1998 70% 65%

Forman, 2002 70%* 77%*

Mutimer, 2006 67%* 76%*

* p< 0.05

Traitement: interféron (peg) + ribavirine

Etude PatientsCsA,

% RVP

Tacrolimus,

% RVP p

Selzner 2009 170 56 44 0.05

Cescon 2009 99 43 14 0.001

Hanouneh 2008 46 44 30 ns

Lodato 2008 14 35 14 ns

Carrión 2007 51 45 28 ns

Firpi 2006 73 46 27 0.03

Berenguer 2006 67 39 28 ns

Fernández 2006 47 17 26 ns

Dumortier 2004 20 67 53 ns

Interféron: mécanisme d’actionInterféron type

1

Effet antiviral Effet immunostimulant

Liaison aux récepteurs

cellulaires de l’IFN

Activation de Jak1 et tyrosine kinase

1

Transcription de STAT1 et

STAT2

Activité antivirale non spécifique

prolifération des lymphocytes T-

mémoire

Expression cellulaire du CMH

Activité T-helper-1

Rejet aigu cellulaire

Interféron et rejetEtude année Patient

sRejet aigu

(%)Rejet

chronique(%)

Dumortier 2004 20 25 -

Castells 2005 24 4 0

Fernandez

2006 47 2 2

Berenguer

2006 36 5 8

Carrion 2007 48 7 5

Selzner 2009 172 5 4

Interféron, VHC et rejet

Hépatite C

Interféron

Rejet aigu

Bolus de corticoïdes

Dysfonction du greffon à médiation immunitaire

Intérféron Pégylé + ribavirine

p

Rejet ou hépatite allo immune

Oui (n=52) Non (n=104)

Diminution de l’IS 51% 27% 0.03

Survie du greffon 38% 85% <0.01

Retransplantation 34% 7% <0.05

Survie du patient 61% 91% <0.01

Incidence du rejet et des hépatites allo-immunes chez des transplantés traités par interféron pégylé pour récidive du VHC: 7%

Levitsky J et al. Gastroenterology 2012; 142: 1132.

Trithérapie après TH• 25 patients (54 ±11ans) Récidive VHC

génotype 1• Naifs 44%, non répondeurs 44%• Trithérapie: 49 ± 52 mois post TH

Bocéprévir: 14 Télaprévir: 11

• Charge virale initiale: 6.8 log10• Réponse virologique à 12 semaines:

Bocéprévir 79%

Télaprévir 73%

Coilly A et al. AASLD 2012.

Interactions antiprotéases

anticalcineurines• Réduction de la

cyclosporine Bocéprévir: 1,5 fois Télaprévir: 2,8 fois

• Réduction du tacrolimus Bocéprévir: 5,8 fois Télaprévir: 40 fois

Antiprotéases: inhibition du CYT P450 3ARalentissement du métabolisme des anticalcineurinesRisque de toxicité rénale, neurologique…Garg V et al: Hepatology 2011; 54:20.

Coilly A et al. AASLD 2012.

Conclusions• Récidive de l’hépatite C: impact délétère

sur la survie• Traitement: interféron pégylé + ribavirine +

antiprotéase Efficacité réduite par l’immunosuppression Immunosuppression nécessaire pour éviter le rejet

• Interactions majeures antiprotéases-anticalcineurines Risque de sur immunosuppression

• Eviter le rejet Effet délétère des bolus de corticoïdes Rejet chronique possible

• Nouveaux antiviraux en attente