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Le suivi des traitements immunosuppresseurs :
l’essentiel pour le généraliste
Professeur F. Vandergheynst
Service de Médecine Interne
C.U.B. Hôpital Erasme
Conflits d’intérêt en rapport avec la
présentation
• Honoraires de conférence :– néant
• Participation à un « Advisory Board » :– ®Roche
• Etudes cliniques sponsorisées en cours :– néant
• Consultance :– ®Pfizer
• Voyages-Congrès :– ®Roche
Plan de l’exposé• Les corticostéroides Mode d’action
Principaux effets secondaires / leur prévention
• Les immunosuppresseurs « conventionnels » Les anti-métabolites
Les inhibiteurs de la calcineurine
• Take-home messages
Ce dont on ne parlera pas :
Schémas thérapeutiques (indications – doses) en particulier des CS
Le cyclophosphamide, les biothérapies
Mode d’action des corticostéroides
Effets génomiques pour les doses conventionnelles
Effets extra-génomiques pour les hautes doses intra-veineuses (« bolus », « pulses »)
Mode d’action des corticostéroides
Au-delà de l’action sur la synthèse de protéines de l’inflammation, action sur différents types cellulaires y compris les fibroblastes (cicatrisation).
Immunité innée
Immunité adaptative
Cellules NeutrophilesMonocytesEosinophiles
Lymphocytes (T>B)
Cytokines IL-1
Corticostéroïdes : anges ou démons ?
Le glucocorticoids toxicity index : une « check-list » des effets secondaires en 9 domaines
Chiffrés :
• Gain pondéral (BMI)
• Hypertension artérielle
• Intolérance glucidique -diabète cortico-induit
• Ostéoporose / pénie(DEXA)
• Dyslipidémie
Miloslavsky E. Ann Rheum Dis 2017, 543-6
Non-chiffrés
• Infections
• Myopathie cortisonique
• Toxicité neurologique (« troubles de l’humeur »)
• Toxicité cutanée (atrophie, acné)
L’hypertension artérielle
• Jusqu’à 20% des patients
• 2 mécanismes :
Activation du récepteur aux minéralocorticoïdes explique l’hypoK+ et l’indication du régime désodé
Augmentation de la résistance
vasculaire
• Un traitement de choix : bloqueurs
du S(ystème) R(énine) Angiotensine A(ldostérone)
Effets secondaires métaboliques augmentant le risque CV
Elévation de la glycémie
• Résistance à l’insuline diabète cortico-induit
• Peut persister à l’arrêt
• Justifie mesures diététiques
• Glycémie à jeûnéventuellement normale
Dyslipidémie
• Mieux établi pour l’hypertriglycéridémie
• Données contradictoires pour le cholestérol avec même une étude (> 15 000 patients) montrant une élévation du HDL1
1Choi HK, Seeger JD. J Rheumatol. 2005;32(12):2311-6.
L’ostéoporose cortisonique(Glucorticoid-Induced Osteoporosis)
• Relevant pour des doses supérieures ou égales à 7,5 mg de prednisone/jour (équivalent à méthylPDN 6 mg/jour) pendant une durée d’au moins 3 mois
• Justifie au minimum une supplémentation par Ca 2+ (pour un apport quotidien de 1,2 g/j au minimum) et vitamine D (800 U/j au minimum)
• Indication de traitement préventif par biphosphonate par voie orale variable selon les recommandations, qui ont pour la plupart recours au score FRAX (fracture risk assessment tool)
• Exemple caricatural : femme de 72 ans n’ayant pas reçu de T.H.S. sous Medrol 8 mg/j au long cours pour une arthrite rhumatoïde / ostéopénie à la DEXA
Exemple de calcul avec FRAX U.K.
Même patiente avec prise de corticostéroides
Le traitement en pratique
Pour qui ?• Différentes guidelines, les
plus récentes (2017) étant les américaines et britanniques
• Dénominateurs communs des indications :
Ostéoporose avérée > 70 ans > 7,5 mg/j PDN pdt 3 mois FRAX ajusté (pour la prise de
GCC) : risque de fracture ostéoporotique majeur à 10 ans > 10% (USA) ou 20% (UK)
Comment ?Biphosponates oraux en 1e
ligne :• Alendronate 70 mg/sem.• Risedronate 35 mg/sem.• Ibandronate 150 mg/mois
N’oublions pas l’ostéoblaste !• Bénéfice du teriparatide
(®Forsteo) démontré supérieur à l’alendronate en termes de densité osseuse mais également de fracture vertébrale1
• Facteurs limitants : Critères de remboursement
très contraignants (chapitre IV § 6140000 / médecin spécialiste !)
Nausées – vomissements
1Saag et al. N Engl J Med 2007 : 2028-39.
Bilan calcique négatif
Quid du denosumab(®Prolia) ?
• Agit également sur la résorption osseuse
• La G.I.O. est une indication reconnue mais NON remboursée
• Récemment démontré supérieur au risedronateen termes de densité osseuse
Les ulcères gastro-duodénaux : « fake news » ?• L’induction d’ulcères gastroduodénaux est surestimée, ne justifiant
pas la prescription systématique d’IPP. Cf.méta-analyse portant sur > 6 000 patients : pas d’association significative entre la corticothérapie et la survenue d’ulcères ou leur risque de complication hémorragique1. • Cas particuliers requérant des IPP : Association - à éviter (!)- de corticoïdes et d’AINS Certains patients avec antécédent d’ulcère hémorragique :
traités endoscopiquement / uniquement pour des patients traités par des doses de PDN supérieures à 20 mg/jour Odds Ratio d’un nouvel ulcère hémorragique = 10,6 2.
• Autres complications digestives : pancréatites diverticulites avec majoration du risque de perforation
1Conn H. J Chronic Dis. 1994:619-32 . 2Kondo Y. Dig Dig Sci 2018;63(11):3033-40
L’inhibition de l’axe corticotrope• Non relevante pour des traitements de
courte durée (ex. exacerbation de BPCO - sinusite, …)
• Pour les traitements plus prolongés, sevrage progressif
• Parfois, insuffisance surrénalienne très prolongée R/ hydrocortisone P.O. (petites doses)
• Concept de l’insuffisance surrénalienne « relative » (sepsis, chirurgie) R/ hydrocortisone I.V. (hautes doses)
Retour à la pharmacologie
Par rapport à l’hydrocortisone :
Diminution de l’activité minéralocorticoïde
Augmentation de la liphophilie
Les immunosuppresseurs
« Conventionnels » :
1. Les inhibiteurs de synthèse des bases = anti-métabolites (inhibition enzymatique)
1.1. Puriques et pyrimidiques :
Le méthotrexate
1.2. Puriques :
L’azathioprine et le mycophenolate
2. Les inhibiteurs de la calcineurine :
La ciclosporine et le tacrolimus
Action ciblée sur le lymphocyte T
Ce dont on ne parlera pas :
• Cyclophosphamide(quasi-exclusivement intra-hospitaliers)
• Thérapies ciblées :
Anticorps monoclonaux (… mab)
Récepteurs solubles (etanercept – ®Embrel)
Inhibiteurs de J.A.Kinases
Les immunosuppresseurs conventionnels : exemple d’indications
Epargnant cortisonique
• Sarcoidose (MTX >AZA)
• Artérite à cellules géantes (Horton)(MTX)
• Myopathies inflammatoires idiopathiques (MTX > AZA, MMF)
• Myasthénie
Indication « incontournable »
• Prévention de rejet d’organes (MMF, CNI)
• Arthrite rhumatoïde (MTX comme Tt initial)
• Néphropathie lupique en maintenance (MMF, AZA)
Quelques mots sur les biothérapies et l’épargne cortisonique
• Parmi les dix médicaments qui génèrent les plus gros chiffres d’affaires au monde, on trouve huit biothérapies
• un produit en développement sur deux est un « biologique ».
• Espoir à court terme de traiter sans stéroides P.O. une poussée de néphropathie lupique, vascularite à ANCA, artérite à C.G. - Horton
Le methotrexate (®Ledertrexate , ®Metoject)
• Compétition avec les folates au niveau de la dihydrofolate réductase inhibition de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques
• Explique l’association à la prise hebdomadaire d’acide folique (4 à 10 mg/semaine), 48h. après la prise hebdomadaire de MTX
• Quelques recettes pour diminuer les effets secondaires « mineurs », notamment le principal : les nausées
Diminuer la dose de MTX
Fractionner la prise sur les 24 heures (matin et soir)
Augmenter la dose de folates
10 red-flags du méthotrexate• Grossesse (attention particulière femmes jeunes et PR)
• Ethylisme
• Hépathopathie fibrosante - apparition d’une altération des tests hépatiques – à surveiller après 4 semaines après instauration au augmentation des doses – impose rarement l’arrêt thérapeutique : 3 % seulement dans une série suédoise (N>200) 1
• Insuffisance rénale (ct’indication absolue si DFG < 30 ml/min.)
• Hypoalbuminémie : attention à l’augmentation de la fraction libre
• Prise de cotrimoxazole à dose thérapeutique (débattu pour doses prophylactiques)
• Association aux AINS : attention à la diminution de l’élimination
• Au cours de la PR, association avec leflunomide ou tocilizumab
• Dyspnée – toux (+/- pyrexie) envisager pneumopathie interstitielle
• Erreur d’administration : prise quotidienne plutôt qu’hebdomadaire
1 Karlsson J et al. Int J Rheum Dis. 2019
Les inhibiteurs des bases puriques : l’azathioprine(®Imuran)
le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)
• Exemples d’indications communes :
anti-rejet en transplantation (MPA>AZA),
néphropathie lupique (MPA>AZA)
hépatites auto-I (AZA>MPA)
• Effets secondaires communs :
Cytopénies - en particulier, leucopénie
Digestifs : nausées – vomissements, également diarrhées pour le MPA (®Cellcept > ®Myfortic)
Les inhibiteurs des bases puriques : l’azathioprine (®Imuran)
le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)
AZA MPA
Adaptation au poids oui : 2 (à 3 mg/kg/j) non
Dosage en routine(therapeutic drug monitoring)
non établi en Tt anti-rejet
Risque particulier de cytopénie - leucopénie
- Polymorphisme de la T.P.M.T.- Réaction idiosyncrasique- Interaction avec les inh. de la xanthine oxydase (febuxostat – allopurinol) !
Non (leucopénie moins fréquente qu’avec l’AZA)
E.sec. gastro-entérologiquesparticuliers
hépatotoxicitépancréatites
diarrhées
Ct’indication pdt grossesse –allaitement
non oui
Risque oncogénique ++ (en particulier cutanés « non-mélanome »)
+
T.P.M.T. = thiopurine méthyl-transférase
Anti-métabolites : vue d’ensemble des effets secondaires
MTX AZA MPA
Hématoxicité ++ ++ ++
Leucopénie + +++ ++
Anémie + ++ +
Thrombopénie ++ + +
Hépatotoxicité ++ ++ 0
Effets gastro-intestinaux ++ + +++
Infections opportunistes ++ + ++
CMV + + ++
BK virus ? + ++
Autres Mucite, aphtes PancréatitesHypersensibilité
Aphtes
Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine (®Neoral)et Tacrolimus
(®Prograft ®Advagraf)
Diminution de la synthèse d’IL-2 inhibition de l’activation des lymphocytes T
Indications :
- 1er choix : transplantation d’organe solide (association avec MPA)
- 2e ou 3e choix : immunosuppression, la plus E.B.M. : néphropathie lupique
Toxicité principale = rénale
- Précoce – fonctionnelle (vasoconstriction)
- A plus long terme - lésionnelle
Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine (®Neoral)et Tacrolimus(®Prograft®Advagraf)
Diminution de la synthèse d’IL-2 inhibition de l’activation des lymphocytes T
Indication :
- 1er choix : transplantation d’organe solide (association avec MPA)
- 2e ou 3e choix : immunosuppression, la plus E.B.M. : néphropathie lupique
Toxicité principale = rénale
- Précoce – fonctionnelle (vasoconstriction)
- A plus long terme -lésionnelle
Interactions des inhibiteurs de calcineurine via le cytochrome P3A4 et la glycoprotéine P (chiffres donnés pour la ciclosporine)
Augmentation des taux de ciclosporine : Télaprévir (4,5 x taux) Vérapamil (2 à 3x taux) Clarithromycine (2x) Azolés : fluco, itraco,
vorico (2x) Dilitiazem (x 1,5) Azithromycine (x1,2) Non chiffré :
AMIODARONE Jus de pamplemousse
Diminution des taux de ciclosporine : Rifampicine Anti-E : phénytoïne,
carbamazépine, oxcarbazépine
Take home messages (1)• Les corticostéroides (CS) = médication anti-inflammatoire /
immunosuppressive particulièrement rapide aux modes d’actions multiples
• > 7,5 mg/j PDN soit > 6 mg/j Medrol = doses aux toxicités multiples sur le long terme « the lower, the better » / recours aux épargnants cortisoniques
• Prévention des e.sec. des cortico : plus de biphosphonates et surtout moins d’I.P.P.
• Place du généraliste évidente dans la surveillance et « l’éducation » aux e.sec. des CS mais aussi des immunosuppresseurs conventionnels / exemples principaux :
Connaissance de la toxicité digestive fréquente des anti-métabolites
Surveillance de l’hémogramme sous anti-métabolites (MTX, AZA, MMF), des tests hépatiques sous MTX / AZA
Interactions importantes avec des molécules d’usage courant – Ex :AZA et allopurinol – febuxostat / inh. de calcineurine et azolés -
clarithromycine
Take home messages (2)
Les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux) vont continuer de faire avancer - révolutionner les Tt immunosuppresseurs et contribuer à l’épargne cortisonique
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