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ADufresneMDPhD2Février2018
L’influencedelabiologiemoléculairesurlapriseenchargedesGIST
GIST– Généralités• Tumeurstromalesgastro-intestinales
– Tumeurrare:15cas/million/an– …dutubedigestif…
• Présentation– Signedigestifsnonspécifique– Age« banal »ducancer- 60ans
60%
30%
<1%
1-2%
3%
Diagnosticanapath
• Epithélioïde,fusiformeoumixte• IHC:
– ExpressiondeCD117(KIT)95%descas– ExpressiondeDOG198%descas
c-kit
Anomaliemoléculairepilote
Hirota, Gastroenterol 1998
Kit: récepteur tyrosine-kinase
GIST« wildtype »
+ chondrome pulm+ paragangliome
KIT/PDGFRA WT:- SDH- NF1/Raf
• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique
• HistoetsurexpressionKIT/DOG1• Recherchedelamutationn’estpasdiagnostique
– Utilepourlesdiagnosticscompliqués– Rôleprédictif:intérêtsiindicationtraitementadjuvant
Outildiagnostique
• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique
ClassificationMiettinen
Et la mutation ?
Indexmitotique* TailletumoraleRisquederécidive
Estomac JéjunumIléon Duodénum Rectum
≤5mitoses ≤ 2cm Aucun Aucun Aucun Aucun
>2et≤5cm Très faible Faible Faible Faible
>5et≤10cm Faible Modéré Elevé Elevé
>10cm Modéré Elevé Elevé Elevé
>5mitoses ≤ 2cm Aucun** Elevé** ND Elevé
>2et≤5cm Modéré Elevé Elevé Elevé
>5et≤10cm Elevé Elevé Elevé Elevé
>10cm Elevé Elevé Elevé Elevé
Outilpronostique(1)
Joenssu, J Clin Oncol, 2015Wozniak, Clin Cancer Res, 2014
PDGFRA et WT de meilleur pronostic(même en multivarié)
KIT exon 9 de moins bon pronostic(disparait en multivarié)
Outilpronostique(2)
Joenssu, J Clin Oncol, 2015Wozniak, Clin Cancer Res, 2014
Type de mutation KIT exon 11
Codons KIT exon 11
Délétion KIT exon 11
• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 4 52 3Years AfterRegistration
Imatinib 400mgImatinib 800mgChemotherapy
10611373
76%72%26%
Imatinib & Overall Survival in metastatic GIST
Two-Year At RiskDeaths Estimate
35235382
Pre-Imatinib
Survival Improved With Imatinib
Imatinib:inhibiteurtyrosine-kinase
Imatinib- EssaiscliniquesB2222 EORTC62005 Intergroup S0033
400mg/d 600mg/d 400mg/d 800mg/d 400mg/d 800mg/d
CR/PR 69% 65% 50% 54% 45% 45%
SD 14% 18% 32% 32% 25% 22%
PD 15% 8% 13% 9% 12% 10%
NE 3% 7% 5% 5% 10% 15%
MedPFS(mo) 20 26 21 24 18 20
Demetri et al. NEJM 2002; Verweij et al. Lancet 2004; Blanke et al. J Clin Oncol 2008 J0 J28
ImatinibetmutationsdeKITexon9
Van Glabbeke et al. ASCO 2007/MetaGIST J Clin Oncol 2010
• MutationsdePDGFRA– Exon18D842Vetautres
substitutiondeD842résistantes– Autresmutationsdel’exon18
considéréessensibles– Exon12et14sensibles
ImatinibetmutationsdePDGFRA
Cassier et al. Clin Cancer Res 2012
Corless, Nat Rev Cancer 2011Wozniak, Ann Oncol 2012Corless, J Clin Oncol 2005Penen, Clin Cancer Res 2006Cassier, Clin Cancer Res 2012
Mutationssecondaires- résistanceàl’imatinib
Sunitinib
KITPDGFRα
Demetri et al. Lancet 2006
Sunitinibetgenotype
Heinrich et al. J Clin Oncol 2008
Synthèse
Joensuu et al. J Clin Oncol 2018
S Bauer. Current Opinion 2016
• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique
• DéveloppépourciblerPDGFRA D842V;efficaceaussicontrelamutationdeexon17KIT
BLU-285:inhibiteurdelaboucled’activation
Evans, AACR 2015, #791
D816Y-driven xenograft model
Essai randomisé en coursMutation D842V PDGFRA
Tous GISTs résistants
BLU-285danslesGISTD842
BLU-285dansGISTdiversgénotypeKIT
DCC2618– PanKIT/PDGFRα inhibiteur
Waterfall Plot of KIT/PDGFRα GIST Patients
(Best Response Per RECIST, N=37)
-3
-2
-1
0
1
2
E x 9 E x 1 1 E x 1 3 E x 1 4 E x 1 7 E x 1 8
MAF reductions from baseline for Exons 9, 11, 13, 14, 17, and 18. Patients with detectable plasma cfDNA at baseline and at least one follow up are
included
• Diagnostique– Cascompliqués– Imatinib adjuvantrecommandé
• Pronostique– Discussionpourlesrisquesintermédiaires
• Prédictif– Limiteindicationimatinib adjuvant– Guideindicationaustademétastatique
Conclusion
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