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Le CBNPC avancé avec cibles génétiques

Alexis Cortot

Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU Lille

Institut de Biologie de Lille

ELCWP, Bruxelles, 30 mars 2019

Le traitement du cancer bronchique : quels progrès en pratique en 20 ans?

Liens d’intérêt

• Activité de conseil ou honoraires au cours des deux dernières années pour les sociétés suivantes : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Takeda

• Investigateur pour des essais impliquant : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Takeda, Roche, Novartis, Merck, Abbvie, Lilly, MSD, BMS, Pfizer, Regeneron

Plan

• Les succès :– Le principe de la médecine de précision

– CBNPC EGFR-mutés

– CBNPC ALK-réarrangés

• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées

– L’hétérogénéité tumorale

• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération

– Identification de nouvelles cibles

– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées

– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie

Plan

• Les succès :– Le principe de la médecine de précision

– CBNPC EGFR-mutés

– CBNPC ALK-réarrangés

• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées

– L’hétérogénéité tumorale

• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération

– Identification de nouvelles cibles

– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées

– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie

Le cancer est une maladie du génome

ADN

ARN

Délétion ou mutation ponctuelle dans le site

d’épissage

Délétion ou mutation ponctuelle dans la séquence codante

Amplification géniqueFusion ou

réarrangement

Protéine hyperactive produite en quantité

normale

Protéine hyperactive produite en quantité

normale

Protéine normale produite en quantité élevée

Protéine de fusion hyperactive

Oncogène

Modèles de carcinogenèse

Carcinogenèse multi-étapes

Cellulenormale

Voiesdeproliférationparallèles

Cellulecancéreuse

Cellulecancéreuse

Sousthérapieciblée

Altérationd’un

oncogène

Addiction oncogénique

Cancer Cancer

Une seule altérationAccumulation de

plusieurs altérations

Les récepteurs tyrosine kinase

Casaletto et McClatchey, Nat Rev Cancer 2012

Les récepteurs tyrosine kinase

• Transmettent des signaux de prolifération et survie cellulaire

• Peuvent être dérégulés dans de nombreux cancers

• Surexpression, amplification, mutation

Epidermal Growth Factor Receptor

EGFR

• Est un récepteur tyrosine kinase

• Surexprimé dans les CBNPC

• Développement d’inhibiteurs ATP-compétitifs

• Développés sur leur capacité à inhiber EGFR non-muté

Epidermal Growth Factor Receptor

• Echec des essais sur population non sélectionnée

• Observation de réponses spectaculaires

Herbst et Kies, Oncologist 2002

Mutations EGFR

Focalisation sur les bons répondeurs au gefitinib

Recherche des variants EGFR (glioblastome) : négatif

Séquençage de tout le gène

Recherche dans tous les CBNPCMutation du domaine TK d’un RTK

=> EGFR +

Mutations EGFR

10-12% des CBNPC en Europe

Plus fréquentes chez

• les non-fumeurs

• les femmes

• les sujets d’origine asiatique

Akt

mTOR STAT3

RAS

RAF

MEK

ERK

PTEN

EGFR

Ligands : EGF, TGFα, …

PROLIFERATION CELLULAIRESURVIE CELLULAIRE

PI3K

Do

mai

ne

tyro

sin

e ki

nas

e

Vo

ie des M

AP

Kin

ases

Mutations EGFR

Akt

mTOR STAT3

RAS

RAF

MEK

ERK

PTEN

EGFR

Ligands : EGF, TGFα, …

PROLIFERATION CELLULAIRESURVIE CELLULAIRE

PI3K

Do

mai

ne

tyro

sin

e ki

nas

e

Vo

ie des M

AP

Kin

ases

Mutations EGFR

Activation constitutive d’EGFR, indépendante de la liaison du ligand

• CBNPC avec mutation EGFR– Etude princeps : essai IPASS

– Essai de phase III, randomisé, ouvert, en population asiatique

Mok et al. N Engl J Med 2009

Les succès de la médecine de précision

Muté

Non muté

Les succès de la médecine de précision

Mok et al. N Engl J Med 2009

La présence d’une mutation EGFR est associée à une efficacité des TKI EGFR en 1ère ligne

Les succès de la médecine de précision

EtudesZone

géographiqueTKI Bras contrôle

Tx de réponse (%)

SSP médiane TKI (mois)

SG médiane TKI (mois)

Mok Asie G CT 71 9,5 21,6

Mistudomi Asie G CT 62 9,2 36

Maemondo Asie G CT 74 10,4 30,5

Zhou Asie E CT 83 13,1 22,7

Rosell Europe E CT 58 9,7 22,9

Yang Asie/Europe A CT 56 11,1 31,6

Wu Asie A CT 66,9 11 23,6

Mok Asie/Europe D EGFR TKI 75 14,7 Non disponible

Réarrangements ALK – Epidémiologie

• Dû à une inversion sur le bras 2p23

• Aboutit à une fusion du gène ALK avec un autre gène (EML4 le plus souvent)

• Recherche par IHC, FISH ou sur ARN

• 5% des CBNPC

• Non fumeurs, adénocarcinomes, plutôt jeunes

• Tropisme particulier pour le cerveau, les ganglions et les séreuses

Barlesi et al. Lancet 2016

Réarrangements ALK

Gandhi et Jänne, Clin Cancer Res 2012

Réarrangements ALK

• Crizotinib en 1ère ligne : étude PROFILE 1014

n = 343

R

Critères d’inclusion• CBNPC non

épidermoïde

• Translocation ou inversion d’ALK

• Non prétraités• Stratification• ECOG PS 0-1

versus 2• Métastases

cérébrales stables• Asie versus non

asiatique

Crizotinib 250 mg x 2/j(n = 172)

Pémétrexed/cisplatineou

pémétrexed/carboplatine

(n = 171)

Solomon et al. N Engl J Med 2014

Mok et al. ESMO 2017

HR0.760(95%CI:0.548,1.053);

aP=0.0978

100

80

60

40

20

0

SurvieGlobale(%)

Mois

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

172171

157150

144131

128118

111100

9889

8982

7973

6563

5146

3631

2021

811

11

00

+Censored

No.atriskCrizotinibChimiothérapie

4yearsurvivalrate

Crizo:56.6%Chemo:49.1%

Réarrangements ALK

Plan

• Les succès :– Le principe de la médecine de précision

– CBNPC EGFR-mutés

– CBNPC ALK-réarrangés

• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées

– L’hétérogénéité tumorale

• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération

– Identification de nouvelles cibles

– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées

– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie

Plan

• Les succès :– Le principe de la médecine de précision

– CBNPC EGFR-mutés

– CBNPC ALK-réarrangés

• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées

– L’hétérogénéité tumorale

• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération

– Identification de nouvelles cibles

– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées

– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie

• Résistance acquise

– Systématique, environ 10-12 mois après début du traitement

Résistance acquise

Résistance aux thérapies ciblées

TKI #1 Progression

Rebiopsie

n = 100

n = 82

n = 61

Non faisable

Non interprétable

Sequist et al. STM 2011; Yu et al. Clin Cancer Res 2013

Difficultés de la rebiopsie :

• Comorbidités

• Sites en progression non biopsiables

• Faible cellularité

• Progression cérébrale exclusive

• Sensibilité limitée des rebiopsies liquides

CBNPC EGFR-mutés

• L’identification des mécanismes de résistance repose sur la rebiopsie

GéfitinibErlotinibAfatinib

Progression

Rebiopsie

Résistance aux TKI EGFR

Mécanismes de résistance aux TKI EGFR

Cortot et Jänne, Eur Resp Rev 2014

• AURA-3 : osimertinib vs. Chimiothérapie dans les CBNPC EGFR-mutés avec mutation T790M

Papadimitrakopoulou et al. WCLC 2016

CBNPC EGFR-mutés – Etude AURA-3CBNPC EGFR-mutés – Essai AURA-3

R

2:1

Osimertinib

Carboplatine ou

cisplatine

+

pmetrexed

• CBNPC stade IV

• Progression sous TKI EGFR

• Mutation EGFR et mutation

T790M

EtudeAURA-3

GéfitinibErlotinibAfatinib

Progression

Osimertinib

Rebiopsie

T790M

Chimiothérapie

CBNPC EGFR-mutés

Résistance aux TKI ALK

Solomon et al. JCO 2016; source diapo : M. Duruisseaux

Pénétration modérée de la barrière hémato-encéphalique par

le crizotinib

Crizotinib substrat de P-GPou "Permeability-GlycoProtein"

Profil de progression sous crizotinib en première ligne

Sans métastase cérébrale au diagnostic

Métastase(s) cérébrale(s) traitée(s) au diagnostic

Antineoplastic

drugP-glycoprotéine

Inhibitor

ATPADPADP ATP

Modified from Katzung 55-3

• Le cerveau, site sanctuaire

Extracérébrale

78%

Extracérébrale

57%

Intra-cérébrale

19 %

Intra-cérébrale

38 %

Extra- et intra-

cérébrale, 3 %

Extra- et intra-

cérébrale, 5 %

Résistance aux TKI ALK

• Progression diffuse – Mutations ALK de résistance

– Mutations diverses

– Conséquences variables sur la fixation/affinité des TKI ALK

Gainor et al. JCO 2013: Sasaki et al. Cancer Res 2011

Différents TKI ALK

ALKAutres kinases

L1196MG1269A/

SC1156Y R1275Q S1206Y I1171T V1180L

F1174V/L

D1203N G1202RSubstrate

of p-gp

Crizotinib 1 ROS1, MET - - - - - + + - - - yes

Ceritinib ×7,7ROS1, IGF1R

+ + + + + + + - + +/- yes

Alectinib ×3,4 RET +/- + + + + - - +/- + - no

Brigatinib ×12ROS1, EGFR

+ + + +/- + +/- yes

Lorlatinib ×16,8 ROS1 + + + + +/- + + weak

1ère génération

2ème génération

3ème génération

• Les TKI ALK se distinguent selon : – Leur capacité à inhiber ALK

– Leur spécificité (autres cibles)

– Leur spectre d’action sur les mécanismes de résistance (mutations ALK)

– Leur activité cérébrale

Traitement post-crizotinib

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Surviesansprogression(mois)

Tauxderéponse(%)

ALECTINIB

LORLATINIB

BRIGATINIB

Nombrede

patientsinclus

ASCEND-2 ASCEND-5

ASCEND-1

NP28763/NP28761

NCT03052608ALTA(90mg)

NCT01449461

ALTA(180mg)

CERITINIB

ALUR

Courtesy M. Duruisseaux

Comment optimiser le traitement en cas de progression?

• Progression diffuse

– L’activité du TKI de nouvelle génération à progression dépend du type de mutation de résistance

Gainor et al. Cancer Discov 2016 A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019

Surmonter les mutations de résistance ALK

Patient #13: ALK-positive NSCLC patient with G1202R mutation treated by lorlatinib

Patient #8: ALK-positive NSCLC patient with G1202R mutation treated by alectinib

January 2015 April 2015 January 2017 April 2017

Jamme et al. Clin Lung Cancer 2019

Hétérogénéité de la résistance

• Limites de la recherche de mutations :

– Accès à la tumeur

– Hétérogénéité spatiale des mutations de résistance

Gainor et al. Cancer Discov 2016

Hétérogénéité de la résistance

Blakely et al. Nat Genet 2017

Plan

• Les succès :– Le principe de la médecine de précision

– CBNPC EGFR-mutés

– CBNPC ALK-réarrangés

• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées

– L’hétérogénéité tumorale

• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération

– Identification de nouvelles cibles

– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées

– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie

Plan

• Les succès :– Le principe de la médecine de précision

– CBNPC EGFR-mutés

– CBNPC ALK-réarrangés

• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées

– L’hétérogénéité tumorale

• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération

– Identification de nouvelles cibles

– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées

– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie

Place des TKI de nouvelle génération?

TKI de nouvelle génération

Zhou et al. Nature 2009

• Capables d’inhiber la kinase mutée ou réarrangée

• Surmontent les mutations de résistance

• Epargnent la forme sauvage de la kinase : moins de toxicité

• Pénètrent mieux dans le cerveau

Utilisation en 1ère ligne?

FLAURA : osimertinib vs. gefitinib/erlotinib en 1ère ligne

Soria et al. NEJM 2018

CBNPC EGFR-mutés – Essai FLAURA

EGFR-TKI

Gefitinib ou Erlotinib

OsimertinibPatients avec CBNPC avancé

• ≥18 ans

• Performance status 0 / 1

• Exon 19 deletion / L858R

• Pas de traitement antérieur

• Métastases cérébrales stables

autorisées

Cross-overautorisésiT790M+(aprèsamendement)

• Alectinib vs. Crizotinib en 1ère ligne

Peters et al.. NEJM 2017

CBNPC ALK-réarrangés – Essai ALEX

R

1:1

•CBNPCstade IIIB/IV

•ALKpositif (IHC)

•ECOGPS0–2

•Métastasescérébralesouméningéesautoriséessiasymptomatiques

•Aucun traitement systémiqueantérieur

Alectinib600 mg x2/j

Crizotinib250 mg x2/j

• Primaire– SSPparinvestigateur

• Secondaires– SSPparIRC– SSPcérébrale– QOL– TRO,Duréeréponse

– Survie– Toxicité

Crizotinib Alectinib

Médiane SSP

11,1(9,1-13,1)

NA (17,7-NA)

• L’alectinib réduit le risque de progression cérébrale par rapport au crizotinib

Peters et al.. NEJM 2017

CBNPC ALK-réarrangés – Essai ALEX

• ALTA1 : brigatinib vs. crizotinib en 1ère ligne

Camidge et al.. NEJM 2018

CBNPC ALK-réarrangés – Essai ALTA1

Stratégie « Crescendo »

TKI 1ère génération Progression TKI 2ème génération ProgressionTKI 3ème génération

Chimiothérapie…

Pour

• On garde les TKI les plus puissants en recours

• Oriente la résistance vers des mécanismes souvent ciblables

Contre

• Risque d’attrition à chaque progression

• Risque de progression cérébrale (symptômes, traitements spécifiques, portée symbolique, anxiété)

• Risque accru de toxicité

• Risque de mécanismes de résistance hétérogènes ou complexes après plusieurs TKI

Stratégie « d’attaque »

TKI 2ème génération ProgressionTKI 3ème génération

Chimiothérapie…

Progression ?

Pour

• Garantie d’exposer le patient aux TKI les plus puissants

• Efficacité cérébrale supérieure

Contre

• Peu de données sur les mécanismes de résistance aux TKI de 2ème/3ème génération

• Peu de données sur l’efficacité des traitements ultérieurs

Le concept de médecine personnalisée peut-il encore s’étendre?

Réarrangements ROS1

• Epidémiologie– Découverts en 2007, 1% des CBNPC

– Plus fréquents chez les non-fumeurs

– Recherche par FISH, screening possible par IHC (peu spécifique)

• Traitement

– Efficacité des TKI ROS (qui sont souvent aussi des TKI ALK)

– Crizotinib, TRO 60-70%, SSP > 1an

– AMM mais pas de remboursement

– Sensibilité particulière à la chimiothérapie

Shaw et al. N Engl J Med 2014

Mutations BRAF

Epidémiologie

• Observées dans 2-3% des CBNPC

• Valeur pronostique péjorative

• Grande variété de mutations

- 50% des mutations sont des V600E

- Multiples mutations non V600E, non ciblables

Traitement

• Efficacité de l’association TKI RAF + TKI MEK

• TRO 64%, PFS 14 mois

• AMM mais pas de remboursement en France

Barlesi et al. Lancet 2016

RAFi

MEKi

Patient

Maxim

umreductionfrombaselinemeasurem

ent(%

)

Bestconfirmedresponse

CRPRSDPDNE

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-100

-70

-80

-90

Overallresponserate,64%(95%CI,46–79)

Planchard et al. Lancet Oncol 2017

Mutations des sites d’épissage de l’exon 14 de MET

• Epidémiologie

– Mutations entrainant un saut de l’exon 14 de MET et ainsi une suractivation du récepteur MET

– Détectées dans 2-4% des CBNPC

– Détection difficile (NGS, analyse de fragments, ARN)

– Caractéristiques cliniques :

Altérations de MET

• Sujets âgés

• Femmes

• Non-fumeurs dans 30-50% des cas

• Adénocarcinomes et carcinomes sarcomatoïdes (3-22% des cas)

• Traitement

• Efficacité des TKI MET (crizotinib, capmatinib, tepotinib), TRO 40-50%

Mutations HER2

Epidémiologie

• 1-2% des CBNPC

• Plus fréquentes chez les non-fumeurs et les femmes

• Insertions dans l’exon 20

Traitement

• Faible efficacité des thérapies ciblées

Mazieres et al. Ann Oncol 2016; Liu et al. ASCO 2017

• Association chimio-traztuzumab

• Trastuzumabemtansine

Réarrangements RET

Epidémiologie

• REarranged during Transfection (RET)

• Découverts en 2011, 1% des CBNPC

• Non fumeurs

• Plusieurs gènes partenaires (surtout KIF5B)

Saito et al. Cancer Sci 2016; Drillon et al. Cancer Discov 2015

Traitement

• Faibe efficacité des TKI multi-cibles (vandetanib, cabozantinib)

• Possible résistance intrinsèque des KIF5B-RET

• Développement de TKI spécifiques

Réarrangements NTRK

Epidémiologie

• Découverts en 2013, <1% des CBNPC

• Fusions observées dans beaucoup d’autres tumeurs

• Peut impliquer différents membres de la famille NTRK (NTRK1, 2, 3)

• Non fumeurs

Traitement

• TKI spécifiques en cours de développement : entrectinib, larotrectinib

Farago et al. JTO 2015 Hyman et al., ASCO 2017

Réarrangements NRG1

Epidémiologie

• Découverts en 2014, <1% des CBNPC

• Adénocarcinomes mucineux KRAS-négatifs

• Ancrage de la neuréguline à la membrane : activation permanente du dimère HER2/HER3

Traitement

• TKI anti-HER2

Fernandez-Cuesta et Thomas, CCR 2015;

Jones et al. Annals of Oncology 2017

Duruisseaux et al. Cancer Med 2016

Quels essais pour évaluer les thérapies ciblées?

Bubendorf et al. Eur Resp Rev 2017

Démembrement moléculaire

Favoriser l’accès au traitement

Quels essais pour valider un biomarqueur?

Muté

Nonmuté

Favoriser l’accès au traitement

Quels essais pour valider un biomarqueur?

n = 343

R

Critères d’inclusion• CBNPC non

épidermoïde

• Translocation ou inversion d’ALK

• Non prétraités• Stratification• ECOG PS 0-1

versus 2• Métastases

cérébrales stables• Asie versus non

asiatique

Crizotinib 250 mg x 2/j(n = 172)

Pémétrexed/cisplatineou

pémétrexed/carboplatine

(n = 171)

Favoriser l’accès au traitement

Quels essais pour valider un biomarqueur?

- Essais « Basket »

Favoriser l’accès au traitement

Accès aux essais : programme AcSé

Exemple d’AcSé crizotinib et AcSé vemurafenib

Moro-Sibilot et al. WCLC 2015; Moro-Sibilot et al. WCLC 2018; Mazieres et al. WCLC 2018

ROS1 MET exon 14 BRAF

Favoriser l’accès au traitement

Quels essais pour valider un biomarqueur?

- Essais « Umbrella »

Favoriser l’accès au traitement

Quels essais pour valider un biomarqueur?

- Essais « Masterprotocol »

CT

Biomarker C

TT C+CT CT

Biomarker Β

TT B CT

Biomarker A

TT A CT

Primary Endpoint

PFS/OS

Biomarker

Profiling (NGS/CLIA)

Biomarker D

TT D+E E

Primary Endpoint

PFS/OS

Non-

Match

Drug

Biomarker

Non-Match

Multiple Phase II-III Sub-studies with Rolling Opening & Closure

Primary Endpoint

PFS/OS

Primary Endpoint

PFS/OS

Favoriser l’accès au traitement

Quels essais pour valider un biomarqueur?

- Essais « Masterprotocol »

CT

AZD4547 CT

FGFR

M: FGFR ampl,mut, fusion

PD-0332991 CT

CDK4/6

M: CCND1, CCND2, CCND3, cdk4 ampl

Common Broad PlatformCLIA Biomarker Profiling◊

HGF

M:c-Met Expr

AMG102+E

E

Anti-PD-L1:

MEDI4736

Non-match

EndpointPFS/OS

EndpointPFS/OS

EndpointPFS/OS

EndpointPFS/OS

GDC-0032 CT

PI3K

M:PIK3CA mut

Quelle place pour la chimiothérapie?

• Place de la chimiothérapie à préciser

– Efficacité particulière du pemetrexed

– Efficacité des stratégies TKI-Chimio chez les EGFR-mutés

Nakamura et al. ASCO 2018 A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019

Quelle place pour l’immunothérapie?

Le bénéfice des ICI vs. chimiothérapie en 2ème ligne est moindre chez les EGFR-mutés que chez les non mutés

Herbst et al Lancet 2016; Borghaei et al. NEJM 2015

pembrolizumab vs. docetaxel nivolumab vs. docetaxel

Quelle place pour l’immunothérapie?

Certains patients mutés (KRAS, BRAF, MET) semblent tirer bénéfice des ICI

Mazieres et al. ASCO 2018

Comment optimiser le traitement en cas de progression?

• Immunothérapie

– Les associations immunothérapie + TKI peuvent être toxiques

– Exemple des associations nivolumab ou avelumab + crizotinib ou durvalumab + osimertinib

Shaw et al. ASCO 2018; Spigel et al. J Thorac Oncol 2018A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019

Comment optimiser le traitement en cas de progression?

• Immunothérapie

– Intérêt potentiel de l’association chimiothérapie + bevacizumab + immunothérapie

– Essai IMPower-150 : carboplatine-paclitaxel-bevacizumab +/- atezolizumab

– Bénéfice maintenu chez les patients EGFR+ ou ALK+

Socinski et al. NEJM 2018 A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019

Conclusions

• L’utilisation des biomarqueurs et de la médecine de précision a considérablement bouleversé le traitement du cancer bronchique

• Cette évolution a été permise par l’innovation technologique et thérapeutique

• Les patients avec CBNPC EGFR-mutés ou ALK-réarrangés ont une survie médiane supérieure à 3 ans

• La médecine de précision appliquée à l’oncologie thoracique reste d’une efficacité relative : résistance systématique, absence de traitement pour certaines mutations

• La place de la chimiothérapie, de l’immunothérapie reste encore mal définie