Le cours sur la synthèse et dégradation de l ’ hème aura lieu le 25 avril 2013

Le cours sur la synthèse et dégradation de l’hème aura lieu le 25 avril 2013

Diapositives seront mises sur Studium ASAPMerci de votre compréhension

BCM 1502

Johnny Deladoëy MD PhDCHU Sainte-Justine

johnny.deladoey@umontreal.caThyroid4kids.org

Biosynthèse et catabolisme des

nucléotidesVoet, chapitre 28.1; 28.2; 28.3 et 28.4

BCM 1502

Johnny Deladoëy MD PhDCHU Sainte-Justine

johnny.deladoey@umontreal.caThyroid4kids.org

BCM 1502 examen intra

20 questions (½ qcm; ½ développement court)Structure de molécules à savoir = cortisol.Voies métaboliques = vision globale et schématique (tel que présenté sur les diapositives de résumé)Enzyme à connaître avec leur réactions = enzyme inhibés par un médicament, impliqué dans une maladie ou enzyme clé de la voie.Médicaments à connaître = tous les médicaments mentionnés sur les diapositives. Savoir leur nom et l’enzyme qu’ils bloquent.Je mets une emphase sur les molécules / enzymes / voies recoupant plusieurs cours (e.g.: cortisol)

comprendre la biosynthèse des ribonucléotides,

c’est...•comprendre la synthèse des unités de bases de l’ADN et de l’ARN

•comprendre leur rôle comme source d ’énergie cellulaire

•comprendre le principe des médicaments immunosuppresseurs et anti-rejet, les chimiothérapies...

Les bases

nucléosides et nucléotides

1 – base5 – résidu phosphate3’-5’ = liaison phosphodiester

nucléosides et nucléotides

Voet section 16-4

désoxynucléotides >> ADN

Biosynthèse de novo et récupération des purines -

survol11 réactions

IMP

AMP GMP

ADP GDPATP GTP

Catabolisme des purines - survol

xanthine

acide urique

allopurinol

urate oxydase recombinante

allantoïne

Biosynthèse des purines -1

•l’acide urique = produit de dégradation des purines

•Buchanan et al., JBC 1948 Mar;173(1):81-98

de 2 glutamines

Biosynthèse des purines -2Biosynthèse de novo

•2 glutamines

•1 glycine

•2x formyl THF (acide folique)

•1 aspartate

•du bicarbonate

•....et de l’énergie (Ribose-P + ATP)

Biosynthèse des purines -3 (survol)

R5P: Ribose-5-phosphate

PRPP: 5-phosphoribosyl-pyrophosphate

GAR: glycinamide ribonucléotide

FGAR: formyl glycinamide ribonucléotide

FGAM: formyl glycinamidine ribonucléotide

Aspartate

1) ribose posphate pyrophosphokinase

2) amidophosphoribosyl transférase

3) GAR synthase

4) GAR transformylase

5) FGAM synthétase

étapes 6 à 11

transfet du groupe phosphophorylede L’ATP au C1 du R5P

Gln PRA: 5-phosphoribosyl-amine

Biosynthèse des purines -4 (Voet)

Biosynthèse des purines -5Biosynthèse de l’AMP et de la

GMP

• IMP ne s’accumule pas dans la cellule mais est rapidement transformé en AMP et en GMP.

• les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions

• IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique de l’acide mycophénolique (MPA) = le mycophenolate mofetil (MMF/CellCept) est utilisé comme médicament anti-rejet lors de greffes.

adénylosuccinate

Biosynthèse des purines -6Biosynthèse de l’AMP et de la

GMP

• IMP ne s’accumule pas dans la cellule mais est rapidement transformé en AMP et en GMP.

• les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions

• IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique de l’acide mycophénolique (MPA)= le mycophenolate mofetil (MMF/CellCept) est utilisé comme médicament anti-rejet lors de greffes.

• MPA forme une liaison covalente (avec atome S de Cys 331) avec IMP deshydrogénase

Nucléosides monophosphate, diphosphate et triphosphate

p.ex.)

GMP + ATP GDP + ADP via nucléoside monophosphate kinase GDP + ATP GTP + ADP via nucléoside diphosphate kinase

Biosynthèse des purines -7Régulation de la synthèse des

purines«la grande inhibition»

Catabolisme des purines – survol (rappel)

xanthine

acide urique

allopurinol

urate oxydase recombinante

allantoïne

AMP XMP GMP IMP

Catabolisme des purines -1dégradation des purines

3 réactions: 1.déphosphorylation 2.hydrolyse de liaisons glycosidiques par les purine nucléoside phosphorylase (PNP)3.Désamination par désaminases

Catabolisme des purines -3survol 2

catabolisme

Catabolisme des purines -4la goutte

Xanthine oxydase

Allopurinol

traitement en amont

Catabolisme des purines -5Syndrome de lyse tumorale

= use of recombinant urate oxydase

traitement en aval

Catabolisme des purines -6Voies de récupération des

purines

• vu la vitesse de renouvellement importante des acides nucléiques (surtout ARN)

• une voie de récupération est intéressante (sauve de l’énergie)

• cela récupère le produit du catabolisme des purines que sont l’adénine, la guanine et l’hypoxanthine.

Catabolisme des purines -7Voies de récupération des

purines• chez les mammifères les purines sont récupérées par 2 enzymes différentes:

• APRT (adénine phosphoribosyltransférase)

• adénine + PRPP <---> AMP + PPi

• adénine est récupérée en AMP

• HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphorybosyl transférase)

• hypoxanthine + PRPP <---> IMP + PPi

• guanine + PRPP <---> GMP + PPi

Catabolisme des purines -8Voies de récupération des

purinesSyndrome de Lesh-Nyhan

• par déficit sévère de HGPRT Xq26-q27.2

• lié à l’X (atteint que les garçons)

• tableau clinique: spasticité, retard mental, agressivité, automutiation.

• accumulation de PRPP, augmentant la synthèse d’IMP et par contre coup d’acide urique

Biosynthèse des pyrimidines -1

• La moisissure du pain Neurospora crassa sont incapables de synthétiser des pyrimidines et doit trouver dans le milieu de culture de la cytosine et de l’uracil

Biosynthèse des pyrimidines - survol

6 réactions

UMP

UTP CTP

phosphorylation amination

TTP

Certains mutants de la moisissure du pain (Neurospora crassa) sont incapables de synthétiser des pyrimidines et doit donc trouver dans son milieu de la cytosine et de l’uracile.Ces mutants croissent aussi si on substitue la cytosine et l’uracile par l’acide orotique

Dégradation des pyrimidines - survol

UMP

uracil

alanine

malonyl-CoA synthèse des acides gras

Biosynthèse des pyrimidines -2Biosynthèse de novo

•1 glutamine

•1 aspartate

•de la quinone

•du bicarbonate

•....et de l’énergie (ATP)

Biosynthèse des pyrimidines -3 (Voet)

Biosynthèse des pyrimidines -3 (survol)

Biosynthèse des pyrimidines -4

• La dihydro-orotate déshydrogénase est la cible thérapeutique du A77 1726 (métabolite de la léflunomide [Arava]), médicament utilisé dans certains cas d’arhtrite rhumatoïde

Catabolisme des pyrimidines -1comme pour les purines: 3 étapes >> desamination, déphosphorylations et hydrolyses de liaisons glycosidiques

Synthèse des acides gras

ADNFormation des désoxyribonucléotides -1

L’ADN diffère de l’ARN sur 2 points:

1.Contient des résidus 2-désoxyriboses au lieu de résidus 2-riboses

2.Il contient la base thymine (5-méthyluracile) à la place de l’uracile

ADNFormation des désoxyribonucléotides-2

• Les désoxyribonucléotides sont synthétisés à partir des ribonucléotides par rédcution de leur position 2 et NON pas synthèse de novo.

• Cette réduction est catalysée par les ribonucléotide réductases (RNR)

• Les RNR (E. Coli) sont inhibées par l’hydroxyurée et par la 8-hydroxyquinoline

ADNorigine de la thymine - 1

• Thymine = uracile méthylé• dUMP dérivé de dUTP par

dUTPase• Méthylation du dUMP

ADNorigine de la thymine - 2

La triméthoprime est un agent antibactérien

Résumé

Biosynthèse de novo et récupération des purines -

survol11 réactions

IMP

AMP GMP

ADP GDPATP GTP

Catabolisme des purines - survol

xanthine

acide urique

allopurinol

urate oxydase recombinante

allantoïne

Biosynthèse des pyrimidines - survol

6 réactions

UMP

UTP CTP

phosphorylation amination

TTP

Dégradation des pyrimidines - survol

UMP

uracile

alanine

malonyl-CoA synthèse des acides gras

Fin du cours

Métabolisme des eicosanoïdes et leurs fonctions biologiques

Synthèse du cholestérol, sels biliaires et hormones stéroïdiennes

Intégration générale du métabolisme énergétique

Synthèse et dégradation de l’hème