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LES CYCLOALCANES
1
Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
2
LES CYCLOALCANESI) STRUCTURE ET STABILITE DES CYCLES II.1 Nomenclature I.2 Tension de cycle et structure des cycloalcanes I.3 Conformation des cycloalcanes
II) PREPARATION DES CYCLOALCANES I.1 Réaction de Würtz II.2 Pontage d’une double liaison II.3 Rection de Diels-Alder II.4 Hydrogénation d’un cycle benzénique
III) PROPRIETES PHYSIQUES IV) PROPRIETES CHIMIQUESV) ISOMERIE EN SERIE CYCLANIQUE V.1 Alcanes polycycliques V.2 Isomérie géométrique
Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
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LES CYCLOALCANES• Beaucoup d’hydrocarbures importants • CYCLOALCANES = Cycles, formés d’atomes de
carbone liés entre eux par des liaisons simples• Carbones sp3
• Alcane polycyclique (CnH(2n+2-2p))(p = nombre de fermeture de cycles).
CH3H3C
H3C
H3C O
Esters chrysanthémiquesInsecticides naturels
H3C
OH
CH3
CH3
MentholAnti-inflammatoires Essence de menthe
HH3C H
CH3
GrandisolPhéromone sexuellede l'anthonome mâle
RO
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I.1) NOMENCLATURE- Cyclanes, cycloparaffines ou cycloalcanes- Le préfixe cyclo est rajouté au nom de l’alcane linéaireayant le même nombre de carbone que le cycle
- Alcanes substitués :* Le cycle est la chaîne principale* Séquence de numérotage la plus faible possible.
H2C CH2
CH2
H2C CH2
CH2H2C
H2C CH2
CH2
CH2H2C
H2C
H2CCH2
CH2
CH2
CH2
Cyclopropane cylobutane cyclopentane cyclohexane
I) STRUCTURE ET STABILITE DES CYCLES
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Méthylcyclopropane1-Ethyl-1-méthylcylobutane
1
23
4
56
1,2-dimethyl-4-propylcyclohexane
Cl
H3C
C3H7
1-Chloro-2-méthyl-4-propylcyclopentane Cyclobutylcyclohexane
Exemples
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I.2) TENSION DE CYCLE ET STRUCTUREDES CYCLOALCANES
Modèle tétraédrique
carbone sp3 => angles de valence = 109°28’
Polygones réguliers => angles de valence ≠ 109°28’
TriangleCyclopropane
Carré Cylobutane
Pentagonecyclopentane
Hexagone Cyclohexane
α = 60 α = 90 α = 108 α =120
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Von BAYER (1885) :Déformation des angles (≠ 109°28’). =>Tensions angulaires.
Tensions inversement proportionnelles à la taille du cycle
Plus α augmente plus la stabilité augmenteC3 (α = 60°) ; C5 (α = 108°) α proche de 109°28’ Augmente en sens inverse si α >109°28’ à partir de C6
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14
115,7110,3
27,5
0,8
27,2
42,3
54,5
50,846,7
10,80,90
20
40
60
80
100
120
140T
ensi
on d
e cy
cle
tota
leEvolution de la stabilité des cycloalcanes
Taille du cycle (Cn)
Tension de cycle totale
Taille du cycleDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
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Limites de la théorie de Von BAYER
• Von BAYER n’explique pas la très grande stabilité du
cyclohexane ni celle des grands cycles
•A partir du cyclobutane les cycloalcanes ne sont plus plan.
•Pour C4 et C5 compensation de la contrainte due à la
déformation du cycle par gain de stabilité des H non
exactement éclipsés.
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I.3) CONFORMATION DES CYCLOALCANES
• Structure plane• hydrogènes éclipsés• tensions angulaires• tensions de cycle très fortes• instabilité du cycle• C-C = 1.510 A°
I.3.1) LE CYCLOPROPANE
9
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I.3.2 ) LE CYCLOBUTANE• Structure non plane mais plissée • C-C = 1,551 A°
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I.3.3 ) LE CYCLOPENTANE• Structure non plane• Deux conformations : enveloppe et demi-
chaise
Enveloppe Demi-chaise
104,4°
rotation partielle autour des liaisons C-CC-C = 1,546 A°
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I.3.4 ) LE CYCLOHEXANE (1)
• Intérêt particulier car présent dans un grandnombre de molécules organiques (stéroïdes,terpènes …).
HO
H3C H
H
H
CH3
CH3
CH3
H3C
Cholesterol
• Structure non plane• C-C = 1,536 A°
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• Deux conformations principales : – « forme chaise » et « forme bateau » :FORME CHAISE
FORME CHAISEH H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
6 hydrogènes axiaux6 hydrogènes équatoriaux
H axiaux deviennent équatoriaux et inversement (500 000 fois /seconde à ta).
I.3.4 ) LE CYCLOHEXANE (2)
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FORME BATEAU
forme bateau
• Forme chaise Forme bateau
• Les deux formes sont en équilibre mutuel.
I.3.4 ) LE CYCLOHEXANE (3)
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DIAGRAMME ENERGETIQUE
Énergie (kJ/mol)
Coordonnées de l’évolution de l’interconversion conformationnelle
I.3.4 ) LE CYCLOHEXANE (4)
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I.3.5 ) LES CYCLOHEXANES SUBSTITUES (1)
• Interaction 1,3-diaxiale =Gêne stérique due à des substituants axiaux situés surdes carbones en relation 1,3.
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
H
H
C
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
HH
H
H
H CH
HH H
pas d’interactions 1,3-diaxialesplus stable
interactions 1,3-diaxialesmoins stable
Rapport = 20:1
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
H
H
C
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
HH
H
H
H CH
HH H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
H
H
C
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
H
HH
H
H
H CH
HH H
pas d’interactions 1,3-diaxialesplus stable
interactions 1,3-diaxialesmoins stable
Rapport = 20:1
• Interaction 1,3-diaxiale en général d’autant plus marquéeque les substituants sont volumineux .
• Cyclohexanes disubstitués : la conformation avec lenombre maximal de substituants équatoriaux estgénéralement prédominante.Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
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Projection de Newman d’un cyclohexane substitué
Hb
HCH2 H
CH2 YHa
HH
H
H
HaCH2
H
CH2H
H
Hb
Y
H
HH
YH
H
Ha
H
Hb
H
Y
H
Hb
HH
Ha
H
Y axialY équatorial
Y anti Y gauche
Interaction gaucheY CH2
Interaction 1,3 diaxialeY H
I.3.5 ) LES CYCLOHEXANES SUBSTITUES (2)
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Les effets des substituants peuvent être additifsCH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
H3C HCH3
H
CH3H
CH3
CH3
H HH
H
CH3H3C
1,1-Diméthylcyclohexane
identiques
1,4-Diméthylcyclohexane trans
1,4-Diméthylcyclohexane cisidentiques
MAJ (e, e) MINO (a, a))
(a, e)
(a, e)(a, e)
(a, e)
I.3.5 ) LES CYCLOHEXANES SUBSTITUES (3)
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CH
H
C
CH3H
H
CH3
CH3H
CH3H
1,2-Diméthylcyclohexane trans
H3C CH3CH3 CH3
CH3CH3
HCH3
CH3
H
MAJ (a, a)MINO (e, e)interaction gauche des 2 CH3
MAJ (e, a)
1-tert-butyl-2-methylcyclohexane cis
le plus gros est equatorialMINO (a, e))
I.3.5 ) LES CYCLOHEXANES SUBSTITUES (4)
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II) PREPARATION DES CYCLOALCANES (1)• Mêmes méthodes que pour les hydrocarbures saturés
ou non (déshydratation d’un alcool, hydrogénation d’uncycloalcène, …)
(CH2)n
CH2Cl
CH2Cl+ Zn (CH2)n
CH2
CH2
+ ZnCl2
II.1) REACTION DE WURTZ• Dérivés dihalogénés sur des carbones terminaux
Rendement bon pour n = 1 et diminue quand n augmente(éloignement des sites terminaux)
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II.2) PONTAGE D’UNE DOUBLE LIAISON• Pontage d’une double liaison par un CH2, avec le
diazométhane, =>synthèse spécifique des cyclopropanes
CH3CHCH2 + CH2N2 H3C CH CH2
CH2
+ N2
H3C CH3 H3C CH3
CH2I2 /Zn-Cu
Ether, 35°C+ ZnI2 + Cu
• Cyclopropanation de SIMMONS-SMITHRéaction stéréospécifique de stéréochimie synLe (Z)-but-2-ène donne le produit méso achiral ;
II) PREPARATION DES CYCLOALCANES (2)
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II.3) REACTION DE DIELS-ALDER
O+O CH2OHH
réduction
+
Exemple : meilleur rendement si l'éthylénique porte un groupement attracteur tel que CH=O ou CN
H2 / Cat
H2 / [Ni]
CH2OH
CH3
CH3
+ 3 H2[Ni] CH3
CH3
Pas de création de cycleBonne méthode d’accès au cyclohexane
II.4) HYDROGENATION D’UN CYCLE BENZENIQUE
II) PREPARATION DES CYCLOALCANES (3)
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III) PROPRIETES PHYSIQUES
• Points d’ébullition plus élevés que ceux deshydrocarbures acycliques correspondants.
• Les premiers termes (C3, C4) sont gazeux,liquides puis solides.
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H2
Ni / 200°C
H2
Ni / 200°C
H2
Ni 120°C
H2
Ni 20 °CH3C CH3
H3C CH2CH3
H3C CH2CH2 CH3
Pas de réactionou
IV) PROPRIETES CHIMIQUES (1)
• La tension de cycle influence la réactivité
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• Mêmes propriétés chimiques pour les hydrocarbures
acycliques que les cycles à 5 carbones et plus.
PROPRIETES CHIMIQUES (2)
• Les petits cycles (C3 et C4) ont des propriétés
chimiques analogues des alcènes : additions
électrophiles et hydrogénation par ouverture de cycle à
cause des tensions de cycle.
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V) ISOMERIE EN SERIE CYCLANIQUE (1)
V.1) ISOMERIE GEOMETRIQUE• Pas de libre rotation complète dans les cycloalcanes• Les cycloalcanes disubstitués sur deux carbones
différents donneront deux isomères : isomère cis(ensembles) et isomère trans (opposés)
CH3 CH3CH3
CH3
CIS TRANSDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
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L’isomérie cis, trans est également observée dans lessystèmes comportant des cycles accolés.
Si les cycles accolés n’ont pas de substituants, alors ledeuxième cycle est considéré comme substituants du 1er.
TRANS-DECALINE CIS-DECALINE
H
H
H
H
H H
HH
(moins stable)
HH
HH
ISOMERIE EN SERIE CYCLANIQUE (2)
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V.2) ALCANES POLYCYCLIQUES• Obtenus en reliant les atomes de carbone de deux
groupements alkyle d’un alcane monocyclique.
CH3
CH3
- 2 H DECALINE
C
C
H
HCarbones tête de pont
• Ce sont des systèmes bicycliques annelés• Caractérisés par deux carbones en tête de pont (partagéspar les deux cycles).
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Nombre de carbones du système bicyclique => nom de l’alcane Identifier les deux carbones en jonction de cycleNuméroter le bicycle à partir d’une jonction de cycle (indices lesplus bas possible pour les substituants) Délimiter les trois portions générées après avoir « enlevé » lescarbones en jonction de cycleDénombrer les carbones sur chacune des trois portionsLe nombre de carbones des trois portions est indiqué, selon unordre décroissant, par des chiffres (séparés par des points) placésentre crochets après le préfixe bicyclo- et avant le nom de l’alcane
Nomenclature (1)
Bicyclo [4.4.0] décane(Décaline)
H
HBicyclo [1.1.0] butane cis
Bicyclo [4.2.0] octane cisH
H
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3 4 5
6
7
Bicyclo [2.2.1] heptane(Norbornane)
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• Il existe, également, d’autres types de cycloalcanespolycycliques : les cyclanes à cycles indépendants etles spiranes.
1,2-dicyclohexylethanecyclohexylcyclohexane
Les cyclanes à cycles indépendants liés par : Une liaison entre un atome de chacun des 2 cycles ou Une chaîne alkyle
Nomenclature (2)
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Les spiranes = deux cycles reliés par l’intermédiaired’un seul carbone commun aux deux cycles.
Spiro-[4,4]-nonane -2,2'-dione
O
O
O
O
Nomenclature (3)
Possibilité de chiralité et donc une activité optique, sanscarbone asymétrique (voir allènes)
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VI) DERIVES DES CYCLANES
(CH2)12CO2H
H
H
H
H
H
H H
H
Demi-chaise Acide chaulmoogriqueLèpre
HOH Br
CH3O Na
• Carbones sp2 =>Conformation demi-chaise. • Mêmes propriétés chimiques que les alcènes pour le cyclohexène et
le cyclopentène.
VI.1) LE CYCLOHEXENE ET CYCLOPENTENE
• Possibilité de contenir des insaturations (double ou triple liaison) => cycloalcènes ou cycloalcynes
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VI.1) LE CYCLOPENTADIENE (1)• Origine naturelle : à partir des goudrons de houille• Sous forme de dimère• Fortes tensions de cycle => réactions de Diels-Alderfaciles
H HBr2
Br BrAddition en 1, 4
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+
O
O
O
OO
O
Anhydride maléique
O
O
O
=
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• Hydrogènes du méthylène sont labiles• =>Anion aromatique très stabilisé par mésomérie• =>Le cyclopentadiène est acide.
CH2
R
CH3
O (CH2)2NMe2R = Ferrocène : HydroxyferrocifenR = phényle : Hydroxytamoxifen
Anti-cancéreux
Fe
Ferrocène
H H
H +
Hybride de résonance
acides
• Certains ferrocènes ont une activité anti cancéreuse
• VI.1) LE CYCLOPENTDIENE (2)
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LES TERPENES
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Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
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LES TERPENESI) GENERALITES
II) LES MONOTERPENES
II.1) LES MONOTERPENES ACYCLIQUES
II.2) LES MONOTERPENES MONOCYCLIQUES
II.3) LES MONOTERPENES BICYCLIQUES
III) LES SESQUITERPENES
IV) LES POLYTERPENES
III.1) LA VITAMINE A
III.2) LE SQUALENE
III.3) LES CAROTENES
III.4) LES CAOUTCHOUCSDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
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LES TERPENESI) GENERALITES• Odeurs de plantes (menthe broyée, citronnelle…) dues à
des composés volatiles en (C5H8)n avec n ≥ 2.• Les huiles essentielles sont isolées des différentes parties
de la plante, par entraînement à la vapeur ou extraction àl’éther, au CO2 supercritique…
• Les huiles essentielles sont utilisées dans les industriespharmaceutiques, des parfums, des aromates ou encorecomme solvants.
• Ce sont les essences de rose, de camphre, de lavande, decitronnelle de bois de santal...
• Certains jouent un rôle biologique important : leshormones, les vitamines …
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• Terpènes = substances naturelles formées par unenchaînement d’unités isoprène (WALLACH 1877).
• Le nombre d’unités isoprène permet de les classer :monoterpènes C10 (n=2), sesquiterpènes C15 (n=3),diterpènes C20 (n=4), triterpènes C30 (n=6) …
• L’unité « terpénique » en C10, génère trois groupes : lesterpènes acycliques, les terpènes monocycliques et lesterpènes bicycliques.
• Un très grand nombre de terpènes oxygénés (surtout desalcools et des cétones).
2-méthylbuta-1,3-dièneIsoprène
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II) LES MONOTERPENES
• Deux unités isoprène.
Myrcène : (laurier) 7-méthyl-3-méthylèn octa-1,6-diène
Ocymène : (basilic)(Z)-3,7-diméthylocta-1,3,7-triène
• Ce sont surtout les constituants odorants des essences végétales.II.1) LES MONOTERPENES ACYCLIQUES
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40
CH2OH
Géraniol : (géranium)(Z)-3,7-diméthylocta-2,6-dièn-1-ol
CH2OH
Citronellol : (rose) 3,7-diméthyloct-6-èn-1-ol
CHO
Citronellal : 3,7-diméthyloct-6-ènal
CHO
Géranial :(Z)-3,7-diméthylocta-2,6-diènal
OH
Linalol : (lavande)3,7-diméthylocta-1,6-dièn-3-ol
• Les dérivés particulièrement importants de la série sontles alcools (géraniol, linalol, citronellol…) et les aldéhydes(géranial, et citronellal…).
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II.2) LES MONOTERPENES MONOCYCLIQUES
Un seul cycle pour de nombreux terpènes• Ils dérivent du para-menthane ou 1-isopropyl-4- méthyl cyclohexane.
para-Menthane1-isopropyl-4-méthylcyclohexane
12
34
5
6
7
8
910
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II.2.1) LE LIMONENE• Les plus intéressants : le limonène, des alcools et leurs dérivés. • Dans beaucoup de plantes : orange, citron, menthe poivrée ...
Un carbone asymétrique. Deux énantiomères avec des origines diverses :
(+)-limonène ou citrène issu du citron(-)-limonène issu des aiguilles de pin(±)-limonène issu de l’essence de térébenthine.
Limonène : paramentha-1,8-diène1-méthyl-4-(prop-1-èn-2-yl)cyclohex-1-èneou 4-isopropènyl-1-méthylcychlohexène
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II.2.1.1) PRÉPARATION DU LIMONÈNE• Par dimérisation de l’isoprène. Réaction difficile car l’isoprèneest très volatil.
• Surtout isolé d’essences végétales par distillation fractionnée.• Le produit brut, très volatil, est transformé en dérivététrabromé cristallisé et facilement séparable d’où l’on régénèrele limonène.
BrBr
BrBr
CH3CO2H
Br2
2 Zn+ 2 ZnBr2
Cristallisable
Extraction du limonène
2500°C280°C
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Hydrogénation des doubles liaisons
II.2.1.2) PROPRIÉTÉS CHIMIQUES
Hydratation des doubles liaisons
H2 / [Ni]
H2 / Cu
p-Menthane
Carvomenthène
H2O / H+
OH
OH
TERPINE4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-méthylcyclohexanol
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II.2.2) LES MENTHOLS
CH3
H3C CH3
CH3
H3C CH3
p-Menthane trans
p-Menthane cis
•3 carbones asymétriques, le p-menthan-3-ol présente 8 stéréoisomères : 4 cis, et 4 trans.
• Le menthol : alcool saturé apparenté au limonène.• Constituant principal de l’huile de menthe poivrée.
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II.2.2.1) LES STÉRÉOISOMÈRES DU MENTHOL
CH3
H3C CH3
CH3
H3C CH3
CH3
H3C CH3
CH3
H3C CH3
(+)-Neoisomenthol
(-)-Neoisomenthol
HO
(+)-Neomenthol
HO
HO HO
(-)-Neomenthol
CH3
H3C CH3
HO
CH3
H3C CH3
HO
(+)-Isomenthol
(-)-Isomenthol
CH3
H3C CH3
HO
CH3
H3C CH3
HO
(+)-Menthol
(-)-Mentholessence de menthe
isomères trans isomères cis
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II.2.2.2) PREPARATION ET USAGES • L’essence de menthe contient de 40% à 80% de
(-)-menthol, isolé par refroidissement ce qui permet sacristallisation à 43°C.
• Par réduction la menthone naturelle (de certainesessences de menthe), on obtient aussi le menthol.
• En pharmacie, le (-)-menthol est utilisé commeantiseptique respiratoire, anesthésique local.
• En alimentation c’est un aromatisant.
H2 / Na/ EtOHO OH
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II.2.3) LA TERPINE
Deux molécules stéréoisomères : terpine trans etterpine cis.
OH
OH
TERPINE : p-menthal-1,8-diol4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-méthylcyclohexanol
1 2
34
5
6
7
8
9 10
OH
OH
OH
OH
Terpine cis Terpine trans
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• Inconnue à l’état naturel, la terpine est issue del’hydratation des pinènes de l’essence de térébenthine.
• Par hydratation du limonène on obtient la terpine
Alpha-pinène
Beta-pinène
H2O
H2SO4
CH3
H3C CH3
OH
OH
H2O / H+ OH
OH
II.2.3.1) PREPARATION DE LA TERPINE
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• La terpine cis, officinale, cristallise sous formed’un monohydrate, peu soluble dans l’eau.
• Molécule dépourvue de pouvoir rotatoire à causede son plan de symétrie.
• Antiseptique respiratoire antitussif (associé à lacodéine) et mucomodificateur.
II.2.3.2) PROPRIETES PHYSIQUES ET USAGES
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II.2.3.3) PROPRIETES CHIMIQUES
• La déshydratation de la terpine conduit à un mélangede produits.
CH3
H3C CH3
OH
OH
H2O
H2SO4
CH3
CH3CH3
CH3
H3C CH2
CH3
H3C CH2
OHCH3
H3C CH3
OH
O
α-terpineol
β-terpineol
Limonène
Eucalyptol
++ +
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II.2.4) L’EUCALYPTOL• C’est un éther oxyde interne de la terpine cis, dont le
cycle est bloqué dans la conformation bateau.
• Plus de 90% des essences de certains eucalyptus.• Produit de la distillation fractionnée des essences
d’eucalyptus.
CH3
CH3CH3
O
Eucalyptol
OCH3
H3CCH3
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• Base de Lewis, l’eucalyptol réagit avec certains acidesforts pour donner des sels d’oxonium stables en milieuanhydre (HCl, HI, HClO4, H3PO4).
• L’eucalyptol est un antiseptique des voies respiratoiresun antitussif et mucomodificateur.
PROPRIÉTÉS CHIMIQUES ET USAGES
O
CH3
H3CCH3 H
Cl
O
CH3
H3CCH3
HCl
Chlorhydrate d'eucalyptol
1,3,3-trimethyl-2-oxa-bicyclo[2.2.2]octane
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II.3) LES MONOTERPENES BICYCLIQUES• Hydrocarbures de structures complexes, comme le
pinane dont dérive l’α-pinène.
• Le bornane est parmi les termes les plus courants, dontle camphène (essence de gingembre, de citronnelle etc.).
12
45
63
7 8 9
α-pinène :2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hept-2-ène
12
45
6
3
789
Bornane : 1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane
=1
10
24 5
6
3
7 89 1 2
45
6
3
7
8
9
10=
Camphène : 2,2-diméthyl-3-méthylèn bicyclo[2.2.1]heptane
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55
Le carène, le sabinène et le thujène sont d’autresmonoterpènes bicycliques.
Sabinène CarèneThujène1-isopropyl-4-methylène
bicyclo[3.1 .0]hexane5-isopropyl-2-méthyl
bicyclo[3.1 .0]hex-2-ène(1S,6R)-3,7,7-triméthylbicyclo[4.1 .0]hept-3-ène
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56
II.3.1) LES PINENES• Selon que la double liaison soit interne ou externe au
cycle, on obtient l’α- ou le β- pinène.• Deux carbones asymétriques, mais que deux
énantiomères car il y a un élément d’asymétrie.• En effet, lorsque 2 carbones asymétriques sont reliés par
une chaîne (C* pontés), l’ensemble ne compte que pourun carbone asymétrique.
5
12
4
5
63
7 8 9
12
4
63
78 9
α-Pinène : 2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hept-2-ène
β-Pinène :6,6-diméthyl-2-méthylèn bicyclo[3.1.1]heptane
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57
II.3.1.1) OBTENTION DES PINENES
• Ce sont les constituants des conifères.• Exclusivement obtenus par distillation ou parentraînement à la vapeur.• Avec des points d’ébullition proches, le mélange d’α-pinène (155 C) et de β-pinène (162°C) est isolé del’essence de térébenthine.• Liquides incolores, odorants et non miscibles à l’eau.
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58
II.3.1.2) PROPRIETES CHIMIQUES• La réactivité des pinènes est liée à la présence de la
double liaison mais aussi à la forte tension du cycle à 4carbones.
• Fréquentes transpositions, pour passer à des cyclespentagonaux, ou des ouvertures de cycle et donner desterpènes monocycliques.
II.3.1.2.1) HYDROGENATION
H2 / Ni H2 / Ni
Pinane non naturel
α-Pinène β-Pinène
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59
II.3.1.1.3) HYDRATATION SULFURIQUE
H+
OSO3H
OSO3H
OH
H2O H2SO4
H2OOH
OH
OSO3H
Terpineol Terpine
Mécanisme•Formation d’un carbocation•Ouverture du cycle à 4 C (tension) •Hydrolyse de l’acide sulfonique
OH
OH
Terpine
H2SO4
H2O
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60
II.3.1.1.4) OXYDATION DES PINENES
KMnO4 dilué
KMnO4 concentré
OHOH
CO2H
OCO2H
CO2H CO2H
CO2H
Acide pinonique Acide pinique Acide norpinique
α-pinène glycol
NaClO CrO3
hypochlorite de Na
Oxydation spontanée à l’air avec formation de solidespar polymérisation (autocatalyse). Les pinènes sont aussi oxydés par des oxydantschimiques.
NOR => 1 carbone en moinsDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
61
II.3.1.1.5) ADDITION DE HCl
HCl anhydre à -15°C. (Markovnikov)
HCl anhydre à 0°C, avec réarrangement ducarbocation et formation d’un cyclopentane moinstendu que le cyclobutane.
HCl
-15°C
Cl HCl
-15°Cα-Pinène
β-Pinène
HCl
0°C
0°CCl Cl
HCl
H
Chlorure de bornyle(2S)-2-chloro-bornane
Chlorure d'isobornyle(2R)-2-chloro-bornane
+
MAJORITAIRE très mino
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62
Addition de HCl en présence d’eauRéarrangement du carbocation par ouverture de cycle
comme dans l’hydratation
H+
Cl
Cl
HCl
Cl
Cl
α-pinène
1,8-Dichloro p-menthane
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63
II.3.2) LE BORNENE 2 carbones asymétriques mais 2 molécules énantiomèresle (d)-bornène et le (l)-bornène (2C* pontés)
H+
Br
α-pinène
HBr ou HI Br KOH
β-élimination
12
45
6
3
789
Bornène :1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-ène
1
2
45
63
7
89
10
10
Le bornène est obtenu à partir des pinènes.
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64
PROPRIETES CHIMIQUES DU BORNENE
OXYDATION
Bornène
+ H2
Bornane
Ni
BornèneCO2HCO2H
Acide camphorique
[O]
Bornène
+ HCl
Chlorure d'isobornyle
Cl
H
HYDROGENATION
ADDITION D’ACIDE
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65
Isolé d’essences végétales (camphre de Bornéo),gingembre, citronnelle, citron…Préparé à partir du pinène par addition de HCl puisaction de KOH.
II.3.3) LE CAMPHENE1
2
45 6
3
7
8
9
Camphène :2,2-diméthyl-3-méthylèn bicyclo[2.2.1]heptane
12
45
6
3
7
8
9
10
1
10
24 5
6
3
7 89 1 2
45
6
3
7
8
9
10=
Camphène :2,2-diméthyl-3-méthylèn bicyclo[2.2.1]heptane
Cl
H
KOH
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66
PROPRIETES CHIMIQUES DU CAMPHENE
Bornène
+ HCl
Chlorure d'isobornyle
Cl
HCamphène
Cl
HCl anhydre, avec réarrangement du carbocation
Addition d’acide acétique
Acétate d'isobornyle
O
HCamphène
CO
H3CCH3CO2H
Iso => Cl ou CH3CO2 en équatorial
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67
HOH
12
4
3***
BORNEOL ET ISOBORNEOL
II.3.4) LE BORNEOLS ET ISOBORNEOLS4 stéréoisomères malgré les 3C* (C*1 et C*4 reliés par unpont, donc ne comptent quepour un centre chiral), C*2 estle 2ème centre. 2 Bornéols et 2 isobornéols
ISOBORNEOLSOH
H
H
OH HOH
H
HOBORNEOLS
(1S,2S,4S) (1R,2R,4R)
(1S,2R,4S)
(1R,2S,4R)
1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol
eq
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68
Seuls les bornéols sont connus à l’état naturel.Synthèse à partir du camphène.On obtient des esters, qui par saponification donnent
l’isobornéol accompagné d’un peu de bornéol
HOH
ISOBORNEOLAcétate d'isobornyle
O
HCamphène
CO
H3CCH3CO2H+ borneolminoritaire
OH / H2OSaponification
Propriétés chimiques
HOH
IsobornéolCamphène
O
Camphre
[O]
H2O
déshydratation
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69
II.3.5) LE CAMPHRE
C’est une cétone bicyclique. Très utilisé en pharmacie en usage externe.2 carbones asymétriques mais 2 moléculesénantiomères :le (d)-camphre et le (l)- camphre (2C* pontés).
O
O1
2 4
56
3
7
8
9
10
5
8
962
1
10
3
47
Camphre ou Bornan-2-one :1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one
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70
Le camphrier de Formose donne le camphre (d).La matricaire donne le camphre (l).Un chrysanthème asiatique donne le camphre (d,l).La synthèse à partir des pinènes (térébenthine).
II.3.1.1) ORIGINE ET PREPARATION DU CAMPHRE
HCl
0°C
α-Pinène
β-Pinène
Cl NaOH
Acétate d'isobornyle
O
H
Camphène
CO
H3CCH3CO2H
Chlorure d'isobornyle
Acétate d'isobornyle
O
H
CO
H3COH / H2O
Isoborneol
HHO CrO3 / HNO3
O
CAMPHRE
Saponification Oxydation
O
ovoie 3
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71
3.3.2.PROPRIETES PHYSIQUES DU CAMPHRE
Solide incolore, odorant.
Très peu soluble dans l’eau.
Il se sublime à la température ordinaire.(tension de vapeur non négligeable).
Pur, il fond à 179,75°C et bout à 204°C .
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72
Les propriétés chimiques les plus importantes ducamphre sont dues à la fonction cétone.3.3.3.1. ACTION DE L’HYDROXYLAMINE
3.3.3. PROPRIETES CHIMIQUES
O
CAMPHRE
HONH2 / HClNHO
Une OxymeHydroxylamine
O
CAMPHRE
NNH
UNE HYDRAZONE
NHH2N
Une Hydrazyne
3.3.3.2. ACTION DE LA PHENYLHYDRRAZINE
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73
3.3.3.3. REDUCTION DU CARBONYLE
Borneol10%
OHEXO
HENDO
LiAlH4OH
HH
OHIsoborneol
90%
+Quasi Stéréospécifique.
3.3.3.4 MOBILITÉ DES HYDROGÈNES ACIDES EN α DE C=O
CAMPHRE
NaNH2O O
HH H
Na
NH3
1) CO2
2) H+/ H2O
O
CO2HAcide Camphocarbonique
O
R
RCl
OH
Br2
O
Br
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74
3.3.3.5 SULFONATION DU CAMPHRE
CAMPHRE
O
O
SO3H
O
OSO3H
SO3H
SO3HCl
Acide chlorosulfonique
H2SO4 / (CH3CO)2O
Acide sufurique / Anhydride acétique
H2SO4 / SO3
Acide sufurique / Oléum
Acide α-camphosulfonique
Acide β-camphosulfonique
Acide π-camphosulfonique
α
β
π
CAMPHRE
O
Acide camphorique
HNO3 CO2H
CO2H
3.3.3.6 OXYDATION
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75
3.3.4. USAGES DU CAMPHRE
Des analogues de l’acide camphosulfonique sontutilisés comme tonicardiaques. Antiseptique et légèrement anesthésique.
Utilisé dans la production de celluloïd (combinaison de nitrocellulose et de camphre) Utilisé dans la production d’explosifs.
Poison si ingéré en grandes quantités Surtout en usage externe.
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76
III) LES SESQUITERPENES 3 unités isoprène, 15 atomes de carbone.Chez les végétaux et chez les animaux où leur rôle
biologique est important.La santonine, lactone apparentée à l’α-sélinène, se
trouve dans l’herbe de Saintonge.C’est un anthelminthique (vermifuge).
OO
OSantonine α−Sélinène
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77
OO
OO
H
H
OArtémisinine
L’artémisinine est une sesquiterpène lactonique avecun peroxyde Isolé de l’armoise annuelle (Artemisia annua) ouqinghao (chinois) Antimalarique de choix, avec ses dérivés commel’artemether sur le P. falciparum résistant à lachloroquine
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78
Il existe également des sesquiterpènes acycliques.
Le farnésol (muguet, lilas, tilleul…) joue un rôleconsidérable dans la biosynthèse de nombreusesmolécules et notamment les stérols.
OH
OH
=
Farnésol :
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79
IV) LES POLYTERPENES
Terpènes de formule (C5H8)n avec n > 3.
Ce sont les diterpènes (C20), les sesterterpènes (C25), lestriterpènes (C30), les tétraterpènes (C40)…
Très important sur le plan biologique et sur le plantechnologique.
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80
Diterpènes => 4 unités isopréniques. Chez les animaux, dans les huiles de poisson enparticulier l’huile de foie de morue, de requin. Dans le règne végétal elle est sous forme deprovitamines qui seront transformés par le foie. Indispensable à la vue, elle est essentielle à lacroissance normale des mammifères. La combinaison de la vitamine A avec une protéinepermet à l’organisme de synthétiser la rhodopsine,pigment responsable de la vision nocturne.
OH OH
Vitamine A1 (rétinol) Vitamine A2 (déhydrorétinol)
III.1) LA VITAMINE A
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81
IV.2) TAXOL (Paclitaxel)
OOO
O
H
OH
O
HO
O
O
O
O
OH
NH
O
O
Taxol
Diterpène, isolé de Taxus brevifolia (0,02%). Anticancéreux
OOO
O
H
OH
O
HO
O
O
O
O
OH
NH
O
O
Taxol
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82
II.3) LE SQUALENE Triterpène de formule brute C30H50. 6 unités isoprène, ou deux unités farnésol. Isolé de l’huile de certains poissons (foie de requin…).
C’est un intermédiaire dans la biosynthèse desstéroïdes (ex : cholestérol).
Squalène
farnésène
Squalène Lanostérol Cholestérol
HOHOavec oxydation en C3 etmigration de H et de CH3
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83
Avec leurs dérivés oxygénés, ce sont les seulsreprésentants, des tétraterpènes (C40).
Interviennent dans le métabolisme des animauxsupérieurs en donnant par exemple de la vitamine A.
Pigments jaunes, oranges et rouges.La couleur est due aux nombreuses doubles liaisons.
Précurseur de la vitamine A1
β-Carotène
IV.4) LES CAROTENOIDES
OH
Vitamine A1 (rétinol)
β-Carotène O H2
Coupure oxydanteRétinal
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84
Macromolécules polyterpéniques constituées deplusieurs unités isopréniques.
Poids moléculaire d’environ 400 000 da Latex de divers végétaux tels que l’hévéa, le ficus…,
traité par les acides donne le caoutchouc. La vulcanisation est l’incorporation de ponts soufrés
pour augmenter la résistance. On peut signaler les élastomères, l’ébonite…
Polyisoprène cis 1,4
II.3) LES CAOUTCHOUCS
H3C CH CHCH2 CH3
CH3
H3C CH CH CH2 CH3CH3
S
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85
LES STEROÏDES
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86
I) GENERALITESII) NOMENCLATUREIII) CLASSIFICATION DES STEROÏDES III.1) STEROÏDES DEPOURVUS DE CHAÎNE
LATERALE SUR LE C17 III.2) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A
DEUX (2) CARBONES SUR LE C17 III.3) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A
CINQ (5) CARBONES SUR LE C17 III.4) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A
HUIT (8) CARBONES SUR LE C17 III.5) STEROÏDES SUBSTITUES PAR UN CYCLE
LACTONIQUE SUR LE C17
LES STEROÏDES
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87
I) GENERALITES
Classe de composés abondants dans la nature : règneanimal et règne végétal
Rôle important dans beaucoup de phénomènesbiologiques (processus hormonaux)
Le cholestérol est une des causes d’artériosclérose etd’attaques cardiaques
Les hormones sexuelles agissent sur le caractère sexuel
Les médicaments anti-inflammatoires (ex : cortisone)soulagent les douleursDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
88
Trait commun des stéroïdes : un squelette « perhydrocyclopentanophénantrène » (tétracycle)
STEROÏDES
Avec diverses fonctions ou insaturations, ainsi que deschaînes latérales sur le C17CE NE SONT PAS DES TERPÈNES, mais ont desliens avec les triterpènes du point de vue biosynthèse
12
34
56
7
8
910
11
1213
14 15
16
17
perhydrocyclopentanophenantrène
A B
C D
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89
II) NOMENCLATURELes carbones C10 et C13 portent généralement desgroupements méthyle.Le C17 peut aussi porter une chaîne alkyle ou autre
α
β
non défini
12
34
5
67
8
9
10
11
12
13
14 15
1617
A B
C DH3C H
CH3 R
H H
HSTEROÏDES
Deux positions possibles pour les Hydrogènes et lessubstituants : - au dessus du plan moyen du cycle ilssont dits β et sont représentés par
-Au dessous du plan moyen du cycle ilssont dits α et sont représentés par
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90
Par convention le méthyle de C10 est toujours en position β.
La jonction de cycle peut être cis ou trans.Les jonctions trans sont plus fréquentes.
STEROÏDES
α
β
CH3
CH3 CH3
CH3
H
H
α
H
β
AB
CD D
C
B
A5
810
13
14
5
8910
13
14
A,B,C,D trans dite 5 α A,B cis B,C,D trans dite 5 β
HH
H
H
Htranscis
9β
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91
III) CLASSIFICATION DES STEROÏDES
CINQ CLASSES :
III.1) STEROÏDES DEPOURVUS DE CHAÎNE LATERALESUR LE C17.
III.2) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A DEUXCARBONES SUR LE C17.
III.3) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A CINQCARBONES SUR LE C17.
III.4) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A HUITCARBONES SUR LE C17.
III.5) STEROÏDES SUBSTITUES PAR UN CYCLELACTONIQUE SUR LE C17.
STEROÏDES
Classification basée sur la substitution du carbone C17.Nous étudierons cinq classes principales.
Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
92
III.1) STEROÏDES SANS CHAÎNE LATERALE SUR LE C17
III.1.1) L’ŒSTRONE
Le squelette de base est l’œstrane. Stéroïdes à 18 carbones (C18).
CH3
H
H
H
H
ŒSTRANE
STEROÏDES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
93STEROÏDES
12
34
56
7
8
910
11
12
1314
15
1617
CH3 O
HHO
OESTRONE :3-hydroxy-17-oxo oestra-1,3,5(10)-triène
ou3-hydroxy oestra-1,3,5(10)-trièn-17-one
18
L’ œstrone est une des 3 hormones femelles ouœstrogènes les plus importantes L’ œstrone présente en plus de l’oestrane une fonctionphénolique sur le cycle A et une fonction cétonique en C17 L’ œstrone contrôle le cycle menstruel et la 1ère partie dela grossesse L’ œstradiol est plus réactive lorsque le méthyle esttrans. Utilisé en thérapeutique hormonale
CH3 OH
HHO
OESTRADIOL :3,17-dihydroxy oestra-1,3,5(10)-triène
ou oestra-1,3,5(10)-trièn-3,17-diol
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94
III.1.2) LA TESTOSTERONE
Squelette de base : l’androstane. Stéroïdes à 19 carbones (C19)
STEROÏDES
CH3
H
CH3
H
H10
13
ANDROSTANE
18
19
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95
CH3
H
CH3
H10
13
TESTOSTERONE17β-Hydroxyandrost-4-en-3-one
ou Androst-4-èn-17β ol-3-oneou 17β-Hydroxy-3-oxo androst-4-ène
OH19
18
17
O
H
4
3
STEROÏDES
Testostérone = principale hormone masculine.
Responsable des caractéristiques masculines, caractères
sexuels secondaires.
Activité thérapeutique : masculinisant.
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96
III.2) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALEA DEUX (2) CARBONES SUR LE C17
Le prégnane est le squelette de base.
21 carbones pour le prégnane (C21). Deux types de composés : la progestérone et les
hormones corticosurrénales.STEROÏDES
PREGNANE
CH3
H
CH3
H10
1319
18
17
H
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97
Hormone femelle secrétée dans la 2ème partie du cyclepar le corps jaune.
Rôle essentiel dans le maintien de la gestation.
STEROÏDES
PROGESTERONE :3,20-Dioxopregn-4-èneou Prégn-4-èn-3,20-dione
CH3
H
CH3
H10
1319
18
17
O
H
O20 21
III.2.1) LA PROGESTERONE
Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
98
LA CONTRACEPTIONElle est soit combinée, c'est-à-dire qu'elle contient deux
dérivés de l’œstrogène et de la progestérone, permet decontrôler l’ovulation et la nidation.
soit progestative, c'est-à-dire qu'elle ne contient qu'unprogestatif (risque cardio-vasculaire moindre).
On trompe ainsi l’organisme qui croît qu’il y a unegrossesse donc ni développement d’ovule ni ovulation.
Les pilules « ENOVID » utilisent le Noréthynodrel et leMénastrol
STEROÏDES
CH3
10
13
18
17
O
OH
NORETHYNODREL :17α-Ethynyl-17β-hydroxy oestr-5(10)-èn-3-one
HH
H
CH3
10
13
18
17
H3CO
OH
MENASTROL :17α-Ethynyl-3-méthoxy oestra-1,3,5(10)-trièn-17β-ol
HH
H
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99
III.2.2) LES HORMONES CORTICOSURRENALES
De nombreux effets physiologiques importants.
Produites par la partie externe (cortex) des glandessurrénales.
Deux groupes : - minéralocorticoïdes- glucocorticoïdes
STEROÏDES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
100
III.2.2.1) HORMONES MINERALOCORTICOÏDES
Contribuent à la régulation des électrolytes et de ladiurèse dans le corps : retiennent le sodium et laissentpasser le potassium.
STEROÏDES
CH3
CH3
O
CH2OHO
HO
CORTICOSTERONE :11β,21-Dihydroxypregn-4-èn-3,20-dione
ouPrègn-4-èn-11β,21-diol-3,20-dione
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101STEROÏDES
CH3
CH3
O
CH2OHO
Désoxycorticostérone :21-Hydroxypregn-4-èn-3,20-dione
ouPrègn-4-èn-21-ol-3,20-dione
Le DÉSOXYCORTICOSTERONE est souvent trouvésous deux formes : sel d’acétate (DOCA) et sel depivalate.
Deux formes utilisées comme intramusculaires dans lamaladie de Addison (insuffisance surrénaliennechronique).
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102
L’ALDOSTÉRONE
CHO
CH3
O
CH2OHO
HO
Aldostérone :11β,21-Dihydroxypregn-4-èn-3,20-dion-18β-
alou
Prègn-4-èn-11β,21-diol-3,20-dion-18β-al
STEROÏDES
Rôle crucial dans le maintien du volume plasmatique et dela tension artérielle par son action sur le rein.
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103
III.2.2.2) HORMONES GLUCOCORTICOÏDES
STEROÏDES
Action sur le métabolisme protidique et glucidique
Règlent les phénomènes d’inflammation et d’allergie
Origine naturelle : cortisone, hydrocortisone (cortisol)
Origine synthèse : à effets courts (prednisone), à effetsintermédiaires (paraméthasone), à effets prolongés(bétaméthasone)
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104STEROÏDES
CH3
CH3
O
CH2OHO
O
Cortisone :17α,21-Dihydroxypregn-
-4-èn-3,11,20-trione
OHCH3
CH3
O
CH2OHO
HO
Hydrocortisone :11β,17α,21-Trihydroxypregn-
-4-èn-3,20-dione
OH
La CORTISONE est produite dans les glandescorticosurrénales à partir du cholestérol.
L’HYDROCORTISONE ou CORTISOL est obtenupar réduction de la cétone en C11 de la cortisone
La cortisone est utilisée dans le traitement del’arthritisme et des maladies inflammatoires.
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105
III.3) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALEA CINQ (5) CARBONES SUR LE C17
STEROÏDES
12
34
5
67
8
9
10
11
12
1314
15
1617
CH318
CH3
H
H CH3
19
20
21
22
23
24
CHOLANE
Structure de base : CHOLANE 24 carbones (C24) Ce sont les acides biliaires de l’homme, de l’oie, du bœufet de l’ours brun Les sels d’acides biliaires sont de bons émulsifiants quiaident donc à la digestion et àl’absorption des graissesProduits par le foie
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106
3 7
12
CH3
H
CH3
H
H
H
CO2HH CH3
ACIDE CHOLIQUE : Acide-3α,7α,12α-trihydroxy-5 β-cholan-24-oïque
HO OH
OH
L’ACIDE CHOLIQUE
STEROÏDES
L’acide cholique réagit avec le glycocolle (glycine) pourdonner l’acide glycocholique qui permet la digestion desgraisses.
Un des quatre acides produits par le foie
Produite à partir du cholestérol
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107
III.4) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A HUIT (8) CARBONES SUR LE C17
12
34
5
67
8
9
10
11
12
1314
15
16
17CH318
CH319
CHOLESTANE
CH3
20
21
22
2324
252627
Structure de base : CHOLESTANE
27 carbones (C27)STEROÏDES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
108
CHOLESTEROL :3-Hydroxycholest-5(6)-ène
oucholest-5(6)-èn-3 -ol
CH3
CH3
HO
STEROÏDES
LE CHOLESTEROL Parmi les plus répandus
Rôle central dans de nombreux processus biochimiques
Sous forme estérifiée, dans presque tous les tissus desvertébrés : cerveau, moelle épinière et foie
Mis en cause dans diverses maladies circulatoires
Précipite dans les artères
et provoque l’artériosclérose
et des maladies cardiaques.
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109
CHOLECALCIFEROL (Calciol ) : VITAMINE D3
CH3
HO
Le CHOLESTÉROL peut être le précurseur deshormones stéroïdes et des acides biliaires. Il permet par exemple l’accès à la vitamine D parradiation UV (vitamine antirachitique). Le CHOLÉCALCIFÉROL ou VITAMINE D3 est lavitamine D humaine, produite au niveau de la peau.
STEROÏDES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
110
III.5) STEROÏDES SUBSTITUES PAR UNCYCLE LACTONIQUE SUR LE C17
CH3
CH3
HO
O
OH
O
DIGOXINE
OH
STEROÏDES
DIGOXINE isolée de la feuille de digitale laineuse Cardiotonique à faible dose, renforce et régularise lacontraction cardiaque Le plus utilisé, action rapide et très vite éliminé parl’organisme Poison à forte dose commetous les cardiotoniques
4-(3,12,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)furan-2(5H)-one
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HETEROCYCLES
111
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
112
I° GENERALITES SUR LES HETEROCYCLES Hétérocycles : composés dans lesquels un ou plusieurs
atomes du cycle sont remplacés par un autre atome quele carbone, surtout O,N ou S le plus souvent
Importance due à la richesse et à la variété de cescomposés à l’état naturel.
Industries pharmaceutiques, des colorants…
Rôle physiologique important chez les animaux et chezles végétaux
O
NH3C
H
OHHO
N
S
O
N
OOH
O
H
N
HN
OH
H
H
H3CO
MORPHINE PENICILINE G QUININE
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113
• 5 Grandes parties :
les hétérocycles pentagonaux à 1 hétéroatome
les hétérocycles hexagonaux à 1 hétéroatome
les hétérocycles pentagonaux à 2 hétéroatomes
les hétérocycles hexagonaux à 2 hétéroatomes
les hétérocycles plusieurs hétéroatomes
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114
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (1)
Nomenclature de HANTZSCH-WIDMAN Taille de cycle ≤ 10 chaînons et avec un ou plusieurshétéroatomes utilisation de préfixe correspondant à/auxhétéroatome(s) et d’une terminaison indiquant lagrandeur et le degré de saturation du cycle
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115
Quelques préfixes par ordre décroissant de préséance
Si 2, 3, ou 4 hétéroatomes identiques constituant le cycle => préfixe multiplicatif di, tri tétra …
Hétéroatome Symbole Préfixe Hétéroatome Symbole Préfixe
oxygène O Oxa Arsénic As Arsa
Soufre S Thia Antimoine Sb Stiba
Sélénium Se Selena Bismuth Bi Bisma
Tellium Te Tellura Silicium Si Stila
azote N Aza Gérmanium Ge Germa
Phosphore P Phospha étain Sn stanna
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (2)
NS
Thia-Aza = Thiaza
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116
Taille de cycle Cycle insaturé (maximum)
Cycle insaturé avec azote
Cycle saturé Cycle saturé avec azote
3 chaînons -irène -irine -irane -iridine4 chaînons -ète -étane -étidine5 chaînons -ole -olane -olidine6 chaînons -ine -inane (-ane*)7 chaînons -épine -épane8 chaînons -ocine -ocane9 chaînons -onine -onane10 chaînons -écine -écane
Les suffixes donnent la taille et le degré de saturation ducycle
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (3)
NS
* Pour O,S, Se, Te, Bi, Hg
Thiazole Aziridine
Dithiolane
ThiazépineHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
S
SHN
N
S
117
Numérotation(1) Si un seul hétéroatome Indice 1 pour l’hétéroatome Plus petite somme d’indices pour les substituants Si partiellement saturé inclure les préfixes dihydro,tétrahydro …précédés des indices de position des H
N CH3
H3C
H
O Br
1
2
34
5
2,4-diméthyl azolidine1
2
3 4
5
5-bromo-3-méthyl-2,3-dihydroxole
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (4)
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
118
Si plusieurs hétéroatomes identiques Préfixes multiplicatifs di, tri, tétra … Indices les plus bas aux hétéroatomes Puis aux substituants
Numérotation(2)
Et non 1,4-dithiolane
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (5)
N
N
N S
S1,3,5-triazine
1,3-dithiolane1
3
5 1
2
34
5
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119
Si plusieurs hétéroatomes différents Indice 1 pour l’hétéroatome prioritaire : O>S> > Indices les plus bas aux hétéroatomes sans tenircompte de leur prioritéLe suffixe pour l’hétéroatome de préséance plus faible
O
HN
N
S
HNPH
O
SO
1,4-thiazépine
1,4,2-oxazaphospholidine 1,2-oxaziridine
6-méthyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiine
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (6)
N N
Numérotation(3)
1 2
3
4
56
7
1
2
34
56
12
3
45
1
2
3
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
N
NHS
NH
NS
N
NS1
2
3
4
5
61
2
34
5
61
2
3
4
5
6
120
Isomères par la position d’un hydrogène, il estindiqué par un H en italique précédé de l’indice deposition
2H-1,2,4-thiadiazine
4H-1,2,4-thiadiazine
6H-1,2,4-thiadiazine
Numérotation(4)
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (7)
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121
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (8)
Certains noms triviaux sont préférés à la nomenclature de HANTZSCH-WIDMAN
O
furaneoxole
NH
NH
N NH
N
N N
N
1H-pyrroleazole
pyrrolidineazolidine
pyridineazine
pyrimidine1,3-diazine
pyrazine1,4-diazine
piperidineazinane
N
NH
1H-imidazole1,3-diazole
NNH
1H-pyrazole1,2-diazole
NN
pyridazine1,2-diazine
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
OO
12
3
456
7
122
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES BICYCLIQUES (1)
Composés bicycliques pontés ou accolés dont la taille de l’un est au moins > 5
HN1
2
3
4
5
67
7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane
bicyclo[2.2.1]heptane
3,7-dioxa-bicyclo[3.2.0]hept-1(2)-ène
bicyclo[3.2.0]heptane
N
S
O
OOH
Acide -3,3,6-trimethyl-7-oxo-4,1-thiaza-bicyclo [3.2.0] heptane -2-carboxylique
123
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES BICYCLIQUES (2)
II.I Hétérocycle accolé à un cycle benzénique (1) La plupart ont des noms triviaux quinoléines,
indole…)
N N
N
N
N
NH NH
Quinoléine Quinazoline Quinoxaline
Indole
O
Oxindole
124
II.1.1 Hétérocycle à dénomination triviale et avec unseul hétéroatome Attribuer des lettres aux liaisons (1-2 = a, 2-3 = b …)
en partant de la liaison C-hétéroatome Faire précéder le nom de l’hétérocycle par benzo Faire suivre entre crochet la lettre désignant la
jonction de cycle
II.1 Hétérocycle accolé à un cycle benzénique (2)
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES BICYCLIQUES (3)
O Oab
c deb12
Oc
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benzo[b]furane benzo[c]furane ou isobenzofurane
N
N
N
SS
O
125
II.1.2 Hétérocycle à un ou plusieurs hétéroatomes Nommer l’hétérocycle selon Hantzsch-Widman Attribuer les lettres a, b, c… en partant de
l’hétéroatome à préséance supérieure Benzo[lettre][positions hétéroatomes][nom hétérocycle]
II° NOMENCLATURE DES COMPOSES BICYCLIQUES (4)
II.1 Hétérocycle accolé à un cycle benzénique (3)
Benz[b]azocine
benzo[d][1,3]diazineou Quinazoline
benz[d][1,2,3]oxadithiole
a
bcd
ab
abc
d
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
NS
126
Numérotation (différente de celle des hétérocycles) Tracer une croix sur le cycle benzénique Identifier le quadrant principal (avec l’hétéroatomeprioritaire et le maximum d’hétéroatomes)Numéroter l’hétérocycle en attribuant la position « 1 »à l’atome attaché à la jonction de cycleNuméroter l’hétérocycle puis le cycle benzénique,sauf les carbones jonctions de cycle Un carbone jonction de cycle porte le numéro del’atome qui le précède, suivi de la lettre « a »
Quadrant principal
4a
8a1
2
3456
7 8
NS1
2ad
6H-1,2-thiazinebc
1H-benzo[d][1,2]thiazineHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
NH
O
NH
O
O
ON
Cl
O
ON
Cl
123
45 6 7
8
910a
6a
10
NO
OCH3
Cl
NO1
3a
d
1,3-oxazépine
12
34 5 6 7
89
5a
9a
127
Quadrant principal
4-chloro-8-méthoxybenzo[d][1,3]oxazépine
12
345
677a
3a
Quadrant principal
Quadrant principal
azolidin-2-one
benzo[c ] azolidin-1-one
4-chloro-2,8-dihydro-1,3,5-dioxazocine
4,6-dihydro-2-chloro–Benzo[f ]-[1,3,5]-dioxazocine
Isoindolin-1-one
benzo[c]pyrrol-1-(3H)-one
pyrrolidin-2-one
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
N
O
N
O
pyridine furanefuro[3,2-b]pyridine
ab
cde
f
12
3 4
51
234
5 3a
76
7a
128
II.2 Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés Nomenclature très complexe, nombreuses règles particulières Définir le cycle prioritaire dont le nom sera placé à la fin Le préfixe désigne l’hétérocycle secondaire et se termine en général par « o »Un hétérocycle est prioritaire devant un carbocycleUn hétérocycle azoté est prioritaire devant un non azotéEntre plusieurs hétérocycles azotés le plus grand est prioritaire
HETEROCYCLE PREFIXE
Pyrrole Pyrrolo
Furane Furo
Thiophène Thièno
Imidazole Imidazo
Pyridine Pyrido
Quinoléine Quino
Isoquinoléine isoquino
2,6-diméthyl
CH3
H3C
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
129129
• 5 GRANDES PARTIES :
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
130
I) GENERALITES
II) HETEROCYCLES PENTAGONAUX À UN HETEROATOME
I° GENERALITES II° LE FURANES ET SES DERIVES III° LE THIOPHENE ET SES DERIVES IV° LE PYROLE ET SES DERIVES
III) HETEROCYCLES HEXAGONAUX À UN HETEROATOMES
I° LE PYRAZOLE ET SES DERIVES II° L’IMIDAZOLE ET SES DERIVES III° OXAZOLE ET THIAZOLE
HETEROCYCLES A UN HETEROATOME
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
131
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À
UN HÉTÉROATOME
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
132
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À UN HÉTÉROATOME
I° GENERALITES Cycles à 5 chaînons contenant un hétéroatome. Furane, thiophène et pyrrole sont les trois principaux
représentants
O S NH
Furane Thiophène Pyrrole
Électrons n ou doublets libres participent à ladélocalisation des électrons π. Caractère aromatique car obéissent à la règle deHÜCKEL : un composé cyclique est aromatique s’il a(4n +2) électrons délocalisés.
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
133
Aromaticité => grande stabilité, comme le benzène.
Réactions d’addition difficiles, alors que lessubstitutions électrophiles sont plus faciles que pour lebenzène.
A A AAA
Aδ+
δ''-δ'- δ'-δ''-
Hybride de résonance
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
134
II° LE FURANE ET SES DERIVESII.1) NOMENCLATURE
L’hétéroatome porte le numéro 1.Les carbones adjacents (2 et 5) sont nommés α, et les
suivants (3 et 4) β.
O1
2
34
5(α)
(β)
(α)
(β)
Furane (oxole)
Oradical 2-furylfuran-2-yl
2
O CH2
radical furfuryle
Le furane peut être considérécomme un substituant dans unemolécule on aura alors le radical2-furyl ou furan-2-yl et le radicalfurfuryle.
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
135
O
ClH3CO
OCH3O OCH3
O
CH3
Griséofulvine(antibiotique)
O OH3C
O OCH3
OCH3
Khéline(cardiovasculaire)
On trouve le furane dans les goudrons de sapin. Structure présente dans beaucoup de substancesnaturelles. Ces substances naturelles ont souvent des propriétés biologiques importantes. Exemple : griséofulvine c’est un antibiotique utilisé endermatologie, khéline est utilisé dans les affectionscardiovasculaires.
II.2) ORIGINE ET PREPARATION
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136
O
H2C CH2C CO O
RRHC CH
C COH OH
RR R RP2O5
H2O
Plusieurs méthodes de préparation des furanes.
II.2.1 Réaction de PAAL-KNORR
C’est la méthode générale, avec ses variantes.
Déshydratation d’une γ-dicarbonyle énolisable
aboutissant au furane en présence de P2O5.
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
137
II.2.2 Synthèse à partir de l’acide mucique
Le D-galactose est oxydé en acide mucique qui estpar la suite déshydraté puis décarboxylé.
OHO2C CO2H
2 CO2 +
CHOOHHHHOHHOOHH
CH2OH
HNO3
CO2HOHHHHOHHOOHH
CO2H
OHHO
OHHO
CO2HHO2C
O
HCl=3H2O
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
138
O CHOFurfural
O+ CO
II.2.3 Le furane à partir du furfural
Le furfural, très bon marché, dérive de pentoses
d’origine végétale (paille, maïs…).
On obtient le furane par décarbonylation du furfural.
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
139
II.3) PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES DU FURANE
Liquide volatil, non miscible à l’eau et ayant une odeur
proche de celle du chloroforme.
Aromaticité voisine de celle du benzène :
grande stabilité
difficulté de réaction d’addition et
facilité de réaction de substitution.
Deux doublets libres sur l’oxygène => basicitéHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
140
TetrahydrofuraneO O
H2/ Ni Raney
T < 170°C
II.3.1 Réaction d’addition
Le tétrahydrofurane ou THF est souvent utilisé comme
solvant organique.
Matière 1ère du nylon.
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
141
II.3.2) Réaction de substitution électrophile
O
O
OO
O
Br2 / AlBr3
HNO3 / CH3CO2H
(CH3CO)2O /AlCl3
Br
NO2
O
CH3
BrBr2-Bromofurane 2,5-Dibromofurane
2-nitrofurane(antiseptique urinaire)
2-furyl méthylcétone
Pus facile que pour les hydrocarbures benzéniques : oxygène (+M) activant (enrichit le cycle).Halogénation, nitration, alkylation, acylation… dans les mêmes conditions que le benzène. Deux isomères de position possible, mais la position 2 ou α l’emporte.
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142
O
H2SO4
OHH
O
O
OPolymère
Polymérisation possible en milieu acide
Le furane est aussi un diène, il peut donner desréactions de DIELS-ALDER.
II.3.3) Réaction de polymérisation
II.3.4) Réaction de DIELS-ALDER
O O
O
O
O
O
O
O
+
Anhydride maléique
O
O
O
O
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
143
II.3.5) REACTION D’OUVERTURE DU FURANE
Ouverture du furane possible dans certaines conditions.
HC CH
HO2C CO2H
O
H2 / Pt
CH3CO2H
O2 / V2O5
CH2OHButanol
Acide maléique
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
144
O C
FurfuralO
HCC
CCOHOH
H CHO
HHO HOH
HHH
3 H2O +
II.4 LE FURFURAL UN DERIVE DU FURANE
O C
FurfuralO
H
Obtenu par entraînement à la vapeur à partir derésidus de végétaux paille, rafle de maïs…
Chauffés en milieu acide les pentosanes sonthydrolysés en pentoses qui se déshydratent en unliquide incolore jaunissant à l’air.
II.4.1 ORIGINE ET PREPARATION
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
145
II.4.2 PROPRIÉTÉS CHIMIQUES
O CO
H2
1) KOH
2) H2O O CH2OHO CO
OH
Acide furoïque Alcool furfurylique
+
II.4.2.1) REACTION DE CANNIZZARO Réaction de CANNIZZARO possible avec les aldéhydesnon énolisables. Aldéhyde sans hydrogène en α de C=O. Réaction de dismutation : une molécule est oxydée alorsqu’une autre est réduite en milieu basique.
II.4.2.2) REACTION DE BENZOÏNATION En présence de KCN le furfural conduit à la furoïne.
O CO
H2
OO C
2,2'-furoïne
KCN
OCHOH
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
146
II.4.2.3) REACTION AVEC DIVERS COMPOSES AZOTES
O CO
H
O
O
CH
CH
Une Imine
Une Oxime
une Hydrazone
RNH2
HONH2
H2NNH2
N R
N OH
O CH N NH2
Le furfural donne des composés sous forme decristaux insolubles.
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
147
II.4.2.4) POLYCONDENSATION DU FURFURAL AVEC LES PHENOLS
O
HOH
H HOH
H HOH
H
H H H
OH
O
OH
La réaction utilise la labilité des H en α de l’hydroxyledu phénol. Formation de phénoplastes de type durite.
Réaction identique avec les amines aromatiquesFormation de colorants dérivés du 2-furyldiphénylméthane
O CHO
NCH3CH3
+ O CHN
N
CH3
CH3
CH3
CH3
Leucobase du vert furol
2
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148
II.4.2.5) REDUCTION DU FURFURAL
OCHO
LiAlH4 puis hydrolyse
H2 / Ni haute T° OCH2
OH
OCH2
OH
Alcool tétrahydrofurfurylique
OU H2 / CuAlcool furfurylique
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
149
II.5) AUTRES DÉRIVES DU FURANE
O
O
NITROFUROXAZIDE : Antiseptique intestinal (Ercéfuryl)
TETRAHYDROFURANE solvant, matière 1ère de synthèse
NNH
O
HO
NO2
O
O
Br
OH
Br
BENZBROMARONE: Amplivix(antiseptique urinaire)
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150
III° LE THIOPPHENE ET SES DÉRIVÉS
S1
2
34
5(α)
(β)
(α)
(β)
THIOPHENETHIOLE
III.1) NOMENCLATURE
L’hétéroatome porte le numéro 1. Les carbones C2 et C5 sont α, C3 et C4 sont β.
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151
III.2) ORIGINE ET PRÉPARATION DU THIOPHENE
Obtenue de la distillation de la houille.Noyau thiophénique se trouve dans diverses molécules biologiquement intéressantes. La biotine ou vitamine H intervient dans la biosynthèse des acides gras au départ de l’acide acétique.
S
BIOTINE : VITAMINE H
NH
NH
(CH2)4HO2C
O
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152
S
H2C CH2C CO O
RRHC CH
C COH OH
RR R RP2S5
H2O
III.2.1 Réaction de PAAL-KNORR
Méthode générale utilisée pour le furane.Déshydratation d’une γ-dicarbonyle énolisableaboutissant au thiophène en présence de P2S5.
III.2.2 SYNTHESE DE BERTHELOT Condensation de l’acétylène et du souffre sur des pyrites à 350°C.
S..
S350°C
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153
III.2.3 SYNTHESE COMMERCIALE
Procédé industriel très bon marché. Déshydrogénation du butane par le soufre.
S
HC CH
CH2 CH2
H2C CH2
CH3 CH3
2 S
H2S
2S
560°C
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154
III.3 PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES DU THIOPHÈNE
Liquide incolore non miscible à l’eau. Point d’ébullition 84°C.Forte odeur désagréable.
III.3.1 REACTIVITE DE L’HETEROATOME
S+ CH3I
SCH3
S+ CH3I
I-
Méthylation sur le souffre du tétrahydrothiophène Le thiophène ne réagit pas avec l’iodure de méthyle(doublet nucléophile du souffre impliqué dans ladélocalisation).
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155
III.3.2 SUBSTITUTION ÉLECTROPHILE
S
S
S
S
S
S I
Cl
NO2
SO3H
C6H5
O
I2 / HgO 2-Iodothiophène
2-Chlorothiophène
2-Nitrothiophène
Acide 2-thiènylsulfonique
2-Benzoylthiophène
Cl2 (OU Br2)
HNO3 / (CH3CO)2O
H2SO4
C6H5COCl / AlCl3
La substitution électrophile en 2 est favorisée.
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156
S SCl+ CH2O + HCl
2-(chlorométhyl)thiophène
Chlorométhylation sous l’action du formol et de HCl à 0°C.
Accès à des composés biologiquement intéressants par exemple le thénaldine (antihistaminique)
SCl
N N CH3
H
NN CH3
S
Thenaldine : Sandostène(antihistaminique)
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157
III.3.3 REACTIONS D’ADDITION
Les produits formés dépendent du catalyseur
S
SH2 / Pt
H2 / Ni Raney
R R
CH2 CH2
H2C CH2
R RRR
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158
III.4 DÉRIVES DU THIOPHÈNE
L’oxydation du benzothiophène, en présence de O2,donne après dimérisation le thioindigo.
SBenzothiophène
S
SS
Thioindigo
SBenzothiophèn-3-ol
OH
OO
O
2
O
O2
S
O
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159
IV° LE PYRROLE ET SES DERIVES
Les pyrroles sont les composants les plusimportants parmi ceux possédant un anneauaromatique.
NH
12
34
5(α)
(β)
(α)
(β)
PYRROLEAZOLE
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160
NH
Squelette de la Bilirubine
NH
NH
NH
Le pyrrole se forme dans la distillation de la houille etdes os dégraissés. Certains produits naturels possèdent plusieursnoyaux pyrroliques dans leur structure : bilirubine,pigment jaune excrété de la bile.
IV.1) ORIGINE ET PREPARATION
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161
Les pyrroles entrent dans la biosynthèse desporphyrines de l'hème, des chlorines etbactériochlorines de la chlorophylle et de lavitamine B12.
N
NH N
HN
Porphirine
N N
NNFe
HO2C
HO2C
Héme
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162
IV.1.1 A PARTIR DU FURANE
ONH
NH3 / 450°C
Alumine (Al2O3)
L’ammoniac réagit, en présence de déshydratant tel que Al2O3, avec échange d’hétéroatome. Procédé industriel de synthèse du pyrrole avec de bons rendements.
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163
IV.1.2 Réaction de PAAL-KNORR
NH
H2C CH2C CO O
RRHC CH
C COH OH
RR R R
NH3
Méthode passant par le furane avant l’action del’ammoniac
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164
NH
HN
HN OO OHHO + 2H2O2H2
Succinimide
IV.1.3 A PARTIR DU SUCCINIMIDE Par réduction, on peut aboutir au pyrrole.
IV.1.4 SYNTHESE DE HANTZSCH C’est la condensation des α-halogénocétones avec lesβ-cétoesters.
H3C
EtO2C
O+ NH3
H3C
EtO2C
NH
H
H3C
EtO2C
NH2
H
Imine Enamine
CH3
Cl
O
H3C
EtO2C
NHO
CH3
NH
HEtO2C
H3C OHCH3
NH
EtO2C
H3C CH3
H+HCl +
H
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165
Caractère aromatique pour le pyrrole : grande stabilité,additions difficiles et substitutions électrophiles faciles.
IV.2) PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES
Liquide incolore, noircissant à la conservation.
Point d’ébullition 130°C.
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166
Le pyrrole, comme les amines 2aires, est à la fois acide(H lié à N est labile) et basique (doublet libre de N).Plus acide que basique, car le doublet participe à ladélocalisation. Possibilité de former des dérivés métalliquesPolymérisation facile en milieu acide, comme les diènesconjugués.
IV.2.1. REACTIVITE DE L’AZOTE DU PYRROLE
NH
N
NNH
H+
NaOH
HH
Na
+ H2O
Cation non aromatiquedéfavorisé
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167
Les organomagnésiens permettent de substituer en α del’azote, après chauffage.
Chauffage
NH
RMgBr
NMgBr
N
N
NR'
O
CH3
O
OH
R'X
H3CO
Cl
CO2
NH
NH
NH
R'
CH3
O
O
OH
Chauffage
Chauffage
Puis hydrolyse
Puis hydrolyse
Puis hydrolyse
RH
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168
IV.2.2. REACTIONS DE SUBSTITUTION
NH
NH
NH
NH
NH
NH
Br
NO2
SO3H
Br2 / C2H5OH
Acylation
Copulation
2-Nitration
Bromation
Sulfonation
NO2CH3CO2
(CH3CO)2O 5°C
SO3 Pyridine
Br
Br Br
(CH3CO)2O
O
CH3
90°C
N2O2N ClN N
250°C
NO2
Nitration et sulfonation possibles, mais il faut éviter lapolymérisation en milieu acideHalogénation et acylation de F&C sans catalyseur.
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169
NH
Pyrrolidine
Pyrroline ou
isopyrrolidine
H2 / Zn ou Pt / CH3CO2H
H2 / Ni / CH3CO2H
NH
NH
IV.2.3. REACTION D’ADDITION
La réduction partielle ou totale des doubles liaisons estfonction des conditions de réaction.
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170
Le nom indole est dérivé de l'indigo, un pigment bleudont la molécule contient deux groupements indolessoudés
Le plus important des dérivés des hétérocyclespentagonaux comprenant un cycle benzénique accolé
V° L’INDOLE, UN BENZOPYRROLE
NH
1
2
345
67
1H-INDOLEbenzo[b]pyrrole
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171
L'indole est isolé le goudron de houille. Indole présent dans de nombreux composés organiques
comme le tryptophane, ainsi que des protéines, desalcaloïdes et des pigments.
Exemple d’alcaloïdes de type tryptamine comme lasérotonine (un neurotransmetteur), diéthyl amide del’acide lysergique LSD (hallucinogène), l'indométacine(anti-inflammatoire).
V.1) ORIGINE ET PREPARATION DE L’INDOLE
NH
H2C CH CO2H
NH2
NH
H2C CH2 NH2
TRIPTOPHANE(acide aminé)
SEROTONINE(neurotransmetteur)
N
NHLSD
(hallucinogène)
HON
H2C
CH3
H3CO
O Cl
CO2H
CH3
ON
H
INDOMETACINE(anti-inflammatoire)
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172
Méthode de choix Addition, à chaud, dephénylhydrazine sur unecétone ou aldéhyde en milieu acide.
NH
NH2
R1
R2O
+H
HNN R2
R1 H
HNNH
R2
R1
H
NH2NH2
R2
R1
NH
NH3
R2
H
NH
R2
R1
NH3
PhénylhydrazineAldéhyde ou cétone phénylhydrazone énamine
Réarrangementde COPE NH2
NH2
R2
R1H
NN R2
R12H
HH
H H
R1
N NH2
R2
HR1
H H
H
migration de H
SYNTHESE INDOLIQUE DE FISCHER
NH
R1
NH
NH2
R1
R2O
+H
R2
INDOLENH3
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173
L'indole est un composé solide, avec une mauvaiseodeur.
A faibles concentrations, il possède une odeur fleurie, etest un constituant d'un grand nombre de parfums.
Point de fusion 53°C.
V.2) PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES
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174
Comme dans le pyrrole le doublet libre de l’azote estimpliqué dans la délocalisation, d’où la faible basicitéde l’indole.
Réaction de substitution électrophile possible. Les positions sur le pyrroles sont plus réactives que
celles du benzène. La position 3 (β) est la position privilégiée
NH
Me2NHCH2O
EtOH / ta NH
N
Gramine
REACTION DE MANNICH
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175
La caractérisation des dérivés indoliques, nonsubstitués en C2, est réalisée en présence de H2SO4 etde p-N,N-diméthylaminobenzaldéhyde.
coloration violette du LSD par le réactif de Van Urk
REACTION DE VAN URK
N
NH
CH3
ON
H
coloration violetteNO
H
+
H2SO4N
NH
CH3
ON
H
N
N
NH
CH3
ON
H
NLSD
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176
NH
OH
NH
O
β−OXINDOLE
NH
OHNH
O
α−OXINDOLE
V.3) LES HYDROXYINDOLES
Il existe deux hydroxyindoles ou oxindoles :les α-oxindoles et les β-oxindoles.
Se trouve sous forme de glucoside ou hétéroside dans l’Indigo tinctoria
NH
O
NH
OHC6H11O5
Glucose H2O / H++ Glucose
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177
L’indican s’hydrolyse en indoxyle qui s’oxyde à l’airpour donner l’indigo (colorant bleue foncé) L’indigo est insoluble dans l’eau alors que sa formeénolique ou leuco indigo (incolore) est soluble en milieubasique On applique le leuco indigo sur le tissu L’oxydation est ensuite effectuée avec l’acidechromique ou perborique plus rapide que l’air
HN
NH
NH
Indigo
O O
O
2O2 H
N
NH
OH
HO
Comment marche la teinture indigo ?
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178
NH
O
O
-OH
N
O
OH
L’Isatine ou indol-2,3-dione issu de l’oxydation desoxindoles ou de l’indigo.
Poudre cristallisée rouge orangé soluble dans lesalcalis, par énolisation partielle, donne un produit decouleur violette redevenant jaune à la conservation.
ISATINENH
O
O
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179
Intérêt analytique Permet l’identification des ions cuivriques, desmercaptants et surtout du thiophène Coloration bleue intense en présence de thiophène,c’est la réaction de l’indophénine.
UNE INDOPHENINE
NH
NH
SS
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180180180
• 5 GRANDES PARTIES :
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES
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181
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À UN HÉTÉROATOME
I° GENERALITES II° LES PYRANES ET SES DERIVES
II°.1 LE CATION PYRILIUMII°.2 LE DIHYDROPYRANE II°.3 LES PYRONES II°.4 LES BENZOPYRONES
III° LA PYRIDINEIII.1 NOMENCLATURE III.2 ORIGINE ET PREPARATIONIII.3 PROPRIETES CHIMIQUESIII. 4 LES PICOLINES OU METHYLPYRIDINESIII. 5 LES ACIDES PYRIDYLCARBOXYLIQUESIII. 6 LES PYRIDOXYLESIII. 7 LA QUINOLEINE ET L’ISOQUINOLEINE DEUX BENZOPYRIDINES
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182
I° GÉNÉRALITÉS Cycles à 6 chaînons dont un hétéroatome Les plus importants sont ceux dont l’hétéroatome est
l’oxygène ou l’azote. Ce sont le pyrane et la pyridine.
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À UN HÉTÉROATOME
NOO
PYRANE PYRIDINEHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
183
II° LES PYRANES ET LEURS DERIVES
Deux pyranes qui diffèrent par la position de ladouble liaison : le 2 H-pyrane ou α-pyrane et le 4 H-pyrane ou γ-pyrane (naturel).Malgré ses 6 électrons délocalisés le pyrane n’est pasaromatique.
O O
γ-PYRANEOU
4H-PYRANE
α
βγ
12
34
56
α-PYRANE OU
2H-PYRANE
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O
OHOH
OH
OH
HO
CYANIDINE(pétales Rosa gallica)
O
OHOH
OH
O
HO O
OHO
OH
O
HO
ROUGEmilieu acide
VIOLETmilieu neutre BLEU
milieu basique
AcONa Na2CO3
184
Certains dérivés du pyrane ont un cyclepyranique chargé : le cation pyrilium qui,lui, a un caractère aromatique.
Le cation pyrilium est à la fois aromatiqueet stable mais très réactif.
O
βγ
α
CationPyrilium
Exemple : les anthocyanes, responsables de la colorationallant du rouge au bleu des pigments des fleurs et de lapeau des fruits (ex : raisins…).
II°.1 LE CATION PYRILIUM
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185
TERNATINE A3 fleurs de Clitoria ternatea
PIGMENT C2 fleurs violettes de Matthiola incana
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186
II°.2 LE DIHYDROPYRANE
O+ ROH
O OR O OH+ ROH
H
H2O
DIHYDROPYRANE
Le dihydropyrane (DHP) additionne facilement, l’eaules alcools et les hydracides.
Intérêt : Bon groupement protecteur des alcools(formation d’éthers stables en milieu basique).
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187
L’intérêt des pyranes réside surtout sur leurs dérivéscétoniques : les pyrones très nombreux.
Deux structures dans lesquelles le CH2 est oxydé encarbonyle.
Deux types de pyrone : α-pyrone et γ-pyrone.
O
α-PYRONE OU
2-PYRONE
O O
γ-PYRONEOU
4-PYRONE
O
II°.3 LES PYRONES
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188
II.3.1 LES α-PYRONES Ils peuvent être considérés comme des lactones
Peuvent être obtenus par condensation entre un acide 1,3-dicarbonylé et un autre composé avec deux carbones.
O
HH
O OH
OH
H
H2O
O O
O
OHOHH
HO
O
MALIC ACID
HO
H O
O
O
O OH
H
CO2
H2SO495°C +
O O
O
HO
O O
ACIDE FORMYLACETIQUE
Cu / 650°C
α-PYRONEACIDE COUMALIQUE
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189
• II.3.2 LES γ-PYRONESPeuvent être obtenus par cyclisation d’un composé
1,3,5-tricarbonylé.
O CO2HO O
O
CO2EtEtO2C
O
HO2C O
OHCl Cu
CO2Acide Chélidonique
LA CHELIDOINE
O CO2H
O
HO2C
Acide ChélidoniqueLA CHELIDOINE
O CO2H
O
HO2C
OH
Acide méconique OPIUM
La chélidoine : colorant et calmant puissant voisin de l’opium, c’est un psychotrope
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190
Très présents dans le règne végétal. Beaucoup de métabolites secondaires ont des
benzopyrones dans leur structure. Ce sont : les coumarines (α-benzopyrone) et les
chromones (γ-benzopyrone) et les flavones.
II°.4 LES BENZOPYRONES
O
O
O O
CHROMONE4H-1-Benzopyran-4-one
COUMARINE2H-1-Benzopyran-2-one
12
345
6
78
O
O
FLAVONE4H-2-phenyl-1-benzopyran-4-one
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191
Ce sont : les coumarines et les isocoumarines.
Les coumarines se trouvent dans les herbes, la peau desagrumes et les feuilles de certains légumes.
plus de milles coumarines d’origine naturelle
II.4.1 LES COUMARINES
COUMARINE2H-1-Benzopyran-2-one
O OO
O
ISOCOUMARINE1H-2-Benzopyran-1-one
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192
O OOH
CHO COCH3O
COCH3
CH3CO2Na+ 2
SYNTHESE DE PERKIN
Condensation en milieu basique entre l’aldéhydesalicylique et l’anhydride acétique
PRÉPARATION DE LA COUMARINE
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193
O O
OH
Br
Brodifacoum(anticoagulant raticide)
Les benzopyrones constituent les cycles de base desanticoagulants Ce sont des antagonistesde la vitamine K(vitamine de la coagulation). En médecine humaine :contre l’infarctus du myocarde En médecine vétérinaire :raticide O
O
R
Squelette de la vitamine K(naphtaquinone
ACENOCOUMAROL(anticoagulant)
O O
HO CH3
O
NO2
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194
Les chromones sont très abondants dans le règnevégétal surtout dans les pigments des feuilles et desfleurs.
L’INTAL est utilisé dans le traitement de l’asthme.
II.4.2 LES CHROMONES
O
O
CO2Na
R
INTAL(asthme)
OOH
O
O
O
NaO2C
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195
Ce sont des 2-phénylchromones. Abondantes dans le règne végétal, surtout dans les
pigments jaunes des feuilles et des fleurs. La quercétine est la plus courante, a toujours été
utilisée comme colorant. Elles sont plus stables que les anthocyanes.
QUERCETINE
O
O
OH
HO
OH
OH
OH
II.4.3 LES FLAVONES
O
OHOH
OH
OH
HO
CYANIDINE(pétales Rosa gallica)
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196
Structure proche de celle du benzène Composé aromatique, donc stable
III° LA PYRIDINE
III.1 NOMENCLATURENoms triviaux pour les méthylpyridines
N
N N N
N N
CH3 CH3
H3C CH3
CO2H
CO2HCO2H
CH3 CH3
α-Picoline 2,4-Lutidine 2,4,6-Collidine
Acide picolinique Acide nicotinique Acide isonicotinique
N
PYRIDINE1
23
45
6 α
βγ
α
β
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197
La pyridine est extraite des goudrons de houille, quicontient également des picolines.
Liquide limpide, avec une odeur pénétrante etdésagréable.
III.2) ORIGINE ET PREPARATION
III.2.1 OXYDATION DE LA QUINOLEINE
N CO2H NN
CO2HKMnO4
2CO2
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198
III.2.2 SYNTHESE DE HANTZSCH (1882)
EtO
H3C CH3
OEt
O O
OO
O
H H
NH4OAc
H2O EtO
H3C NH
CH3
OEt
O OH H
EtO
H3C N CH3
OEt
O OH
FeCl3ou HNO3
Dihydropyridine
Regain d’intérêt en 1980, car dihydropyridines sont desagents de blocage des canaux de calciumMis en valeur dans les maladies cardiaquesHypertension et angor (angine de poitrine)
NH
O
O
O
O
Cl
Cl
FELODIPINE (FELODIL LP)Antihypertenseur
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199
La pyridine, comme le benzène, est aromatique. Le doublet libre de l’azote n’intervient pas dans la
délocalisation.
III.3) PROPRIETES CHIMIQUES
La pyridine est moins réactive que le benzène. Additions et substitutions électrophiles (en 3 et 5) sontdifficiles. Substitutions nucléophiles possibles (en 2, 4, 6).
N N N N N
Nδ''-
δ+
δ'+ δ'+
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200
III.2.1.1 BASICITÉLa pyridine est une base plus forte que le pyrrole. L’azote n’intervient pas dans la délocalisation, de plus
l’acide conjugué reste aromatique et donc stable.
III.3.1. REACTIVITE DE L’AZOTE DE LA PYRIDINE
NHN
+ HCl
Chlorure de pyridiniumCl
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201
Les électrophiles se lient de préférence avec l’azote. Formation d’ammoniums quaternaires, ou N-alkyl
pyridinium.
NN
+ CH3I
Iodure de N-méthyl pyridinium
ICH3
III.3.1.2 N-ALKYLATION
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202
III.3.2.1 RÉACTIONS D’ADDITION
III.3.2. REACTIVITE DU NOYAU DE LA PYRIDINE
La réduction de la pyridine, en présence de platinecomme catalyseur, donne la pipéridine.
NHN
+ 3H2
Pipéridine
Pt / CH3CO2H
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203
III.3.2.2 SUBSTITUTIONS ELECTROPHILES
Substitutions électrophiles sont très difficiles Se font à températures élevées sur les positions 3 et 5
N
H2
H2SO4 / HgSO4
220°C / 70% N
NaOHSO3H OH
N KNO3 / H2SO4 / 300°C
24 h / 6 % NN
NO2 NH2
Br2 / SO3
250°C N
Br
Acide 3-pyridyl sulfonique
3-nitro pyridine
Alkylation et acylation de FRIEDEL ET CRAFTimpossibles (noyau pyridine désactivé)
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
204
NO
HNO3 / H2SO4
160°C / 48% N
Ph3P
NO
NO2
Ph3P O
NO2
NN
N-Oxyde de pyridineO
H2O2 / CH3CO2H
N
Ph3P
N-oxyde de pyridine sont très utilisés en synthèse Réactions de substitution électrophile et nucléophile plus faciles
Substitution en 2 et en 4
III.3.1.3 PYRIDINE N-OXYDE
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
205
Noyau pyridinique désactivé, les substitutionsnucléophiles sont plus faciles que pour le benzène
Les positions 2 et 4 sont favoriséesAddition suivie d’une élimination La réaction se fait avec élimination d’hydrure H-
Nécessité de présence d’un oxydant ou d’un accepteurd’hydrure
III.3.2.3 SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES
N HNu N H
NuN Nu
+ H
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
206
III.3.2.3.1 RÉACTION DE CHICHIBABINFormation des 2-aminopyridine par amination des
pyridines
N H N NH2
1) NaNH2 /NH3
2) H+ / H2OH2
N H N C6H5
Toluène / 110°C+ C6H5 Li
LiH
N N
NaCl
Cl
Na+ -OCH3 / CH3OH
OCH3
La réaction de CHICHIBABIN peut se faire avec desorganométalliques
Dans la plupart des SNdes pyridines, les groupespartants sont des halogènes
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207
N+ NC Br HBr + NC NH2 OH
HO
H+
Aldéhyde glutaconique
Cyanamide
L’aldéhyde glutaconique, est un dialdéhyde très utiliséen chimie analytique. L’aldéhyde glutaconique réagit avec les amines oucétones dérivés à méthylène actif pour donner descomposés très conjugués et donc très colorés. Réaction possible sur les pyridines non substituées ni en2 ni en 6.
III.3.2.3.2 REACTION DE KOENIG
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
208
III. 4 LES PICOLINES OU METHYLPYRIDINES
III.4.1 Oxydation des picolinesLes picolines sont oxydées, sur les chaînes latérales, en
acides pyridylcarboxyliques.
KMnO4N CH3
α-Picoline Acide picolinique
Acide nicotinique
Acide isonicotinique
N
Nγ-Picoline
β-Picoline
CH3
CH3
N CO2H
N
N
CO2H
CO2H
KMnO4
KMnO4
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209
III.4.2 Substitutions électrophiles des picolinesLes hydrogènes des méthyles en 2 et en 4 sont acides. => anions stables.
N CH2 N CH2
N CH3
N CH3 N CH2- +Li N CH2
N CH2N CH2- +Na
NaNH2 XR
CH3Li CO2
R+ NaX
NH3
CO2Hpuis H2OCH4
N CH3 N CH2
CHO
CHpuis H2OC6H5 OH
C6H5
H
N CH CH C6H5
NaNH2
substitutions électrophiles sur les groupes méthyle.
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210
III. 5 LES ACIDES PYRIDYLCARBOXYLIQUES Les dérivés des pyridines jouent un rôle clé dansplusieurs processus biologiques La nicotinamide (vitamine PP) est un constituant desystèmes d’oxydoréduction des organismes vivants L’isoniazide est un antituberculeux Coramine interdite aux sportifs (dopage)
N
N
O
NH2
N
H2N NH2
acide isonicotinique
Isoniazide INH : (antituberculeux)
Nicotinamide ou Vitamine PP
N
O
N
Nicéthamide ou Coramine
Stimulant respiratoire
C2H5
C2H5
NHO
NH2CO2H
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
211
N
OHCH2OH
HOH2C
CH3 N
OHCHO
HOH2C
CH3 N
OHCH2NH2
HOH2C
CH3
Pyridoxol ou PyridoxineVitamine B 6 Pyridoxal Pyridoxamine
III. 6 LES PYRIDOXYLES
Au nombre de 3 : pyridoxine ou vitamine B 6, pyridoxalet pyridoxamine
Interviennent dans le métabolisme des acides aminés
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
212
Analogues du naphtalène L’accolement de la pyridine et du benzène peut donner
deux azanaphtalènes ou benzopyridines
III. 7 QUINOLÉINE ET ISOQUINOLÉINEDEUX BENZOPYRIDINES
NN
1
2
345
6
78 1
2
345
6
78
QUINOLEINE ISOQUINOLEINE
Liquides incolores, points d’ébullition élevés :quinoléine 237°C et isoquinoléine 243°C Beaucoup d’analogues dans la nature De nombreuses synthèses pour des applicationsthérapeutiques
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213
III.7.1) ORIGINE ET PREPARATION
Quinoléine et isoquinoléine sont présentes dans lesgoudrons de houilleIII.7.1.1 Synthèse des quinoléines de FRIEDLANDER Condensation d’une ortho-acrylamine avec un dérivécarbonylé (contenant un CH2)
NH2
O
R1
O R3
R2
N
R1
R3
R2
SYNTHESE DE FRIEDLANDER
R1 = PhR2 = R3 = Me
Rdt : 88%
H2SO4 cat
AcOH
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214
III.7.1.2 Synthèse des quinoléines de SKRAUP
Le chauffage de l’aniline, du glycérol de l’acidesulfurique concentré et d’un agent oxydant tel que lenitrobenzène conduit à la quinoléine
NH
O
NHNH2
SYNTHESE DE SKRAUP
O
H
H2O
H2SO4
OHOHOH2H2O
Acroléine
H
O
NPhNO2 / 130°C+
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215
O
H
NNH2 R
R
NH2
NH2R
O
H
N
O
H
N
R
R
R
aniline 2-substitué
quinoléine 6-substituée
quinoléine 8-substituée
aniline 4-substitué
quinoléine 2-substituée
On peut accéder aux quinoléines substituées en utilisant
des homologues de l’acroléine et des anilines substituées
AUTRES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DES QUINOLÉINES
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216
III.7.1.3 Synthèse des isoquinoléines
L’amide peut être obtenue par réaction entre une2-aryléthanamine (ex : 2-phényléthanamine) et un dérivéd’acide carboxylique (ex : chlorure d’acide) La cyclisation en 3,4-dihydroisoquinoléine suivie d’unedéshydrogénation conduit aux isoquinoléines
H2O
NNH2
NH
R1
OR1
R2 R2N
R1
R2R1 CO
Cl
2H
P2Cl3 / P2O5Pd
SYNTHESE DE BISCHLER-NAPIERALSKI DES ISOQUINOLEINES
R2
SYNTHÈSE DE BISCHLER-NAPIERALSKI
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217
N
R2
NH
R2
R1R1R2CHO
4 H
HCl / H2ONH2 N
R2
R1
SYNTHESE DE PICTET-SPENGLER DES ISOQUINOLEINES
R1
La 2-phényléthanamine réagit avec un aldéhyde pourdonner une 1,2,3,4-tétrahyroisoquinoléine Puis aromatisation en isoquinoléine
SYNTHÈSE DE PICTET-SPENGLER
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218
Comme la pyridine le doublet de l’azote n’est pasimpliqué dans la délocalisation
Réactions d’addition sur l’azote : c’est une base faible etelle peut s’alkyler
Substitutions électrophiles (SE) difficiles : se font sur lenoyau benzénique C5, C8 ou en C3
Substitutions nucléophiles (SN) possibles se font en C2et C4
III.7.2) PROPRIETES CHIMIQUES DES
QUINOLEINES ET ISOQUINOLEINES
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219
N
RX
R = H, alkyle, aryle NR
N NH2
N N
NO2
NO2
+
NSO3H
30% Oléum
90°C
2
5
8
8
N OH NH
O
KNH2 / NH3
- 66°C
HNO3 / H2SO4
0°C
NaOH / KOH
240°C
NH
H2 / Pt / MeOH
2
Addition électrophile
Réaction de CHICHIBABIN
(SE)
(SE)
(SN)
(SN)
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220
III.7.3 QUELQUES QUINOLEINES ET ISOQUINOLEINES
N
NHOH H
H
MeO
QUININE du quinquina
(antipaludique)
N
HN
Me
Cl
(CH2)3NEt2
CHLOROQUINEsynthèse
(antipaludique)
N
MeO
MeOOMe
OMe
PAPAVERINE extrait du pavot(spasmolitique)
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221221221221
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
222
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À DEUX HÉTÉROATOMES
I° LES DIAZOLES ET DERIVÉS Le pyrazole L’imidazole
II° L’OXAZOLE ET L’ISOXAZOLE
III° LES THIAZOLES
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223
Deux diazoles qui diffèrent par la position des deuxazotes : pyrazole et imidazole
NNH
N
NH
1H-imidazoleβ-pyrazole1,3-diazole
1H-pyrazoleα-pyrazole1,2-diazole
1234
51
234
5 α
β
LES DIAZOLES ET DERIVES
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224
LE PYRAZOLE
Beaucoup de propriétés thérapeutiques en médecinehumaine Exemple : analgésique, anti-inflammatoire, relaxantmusculaire, antidiabétique…
NN
C6H5
O
O C4H9
C6H5
BUTAZOLIDINE OU PHENYLBUTAZONEanti-inf lammatoire
NNC6H5
O
CH3HANTIPYRINE ou Phénazone
(Analgésique)
CH3
HN
NN
N
OC2H5
CH3O
SN
OO
NH3C
SILDENAFIL ou VIAGRA
NNH
1H-pyrazoleα-pyrazole1,2-diazole
12
345 α
β
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225
• I° SYNTHÈSE DU PYRAZOLE
OR1 CH2
OR2
OHR1 CH
OR2
H2N NH2OHO
R2
HNN
R2
R1R1 N
NH
R2
R1
Réaction entre un composé 1,3- dicarbonylé, sous saforme énolique, avec une hydrazine
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
226
Cycle aromatique Solide à température ambiante L’azote N2, est le site de basicité (doublet libre) L’hydrogène H, de N1, est acide
• II° PROPRIETES CHIMIQUES DU PYRAZOLE
NNH1
234
5
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227NH
N54
NH
NNH
NLi
E
E+
NH
NHNH
NNH
NH
H+CH3I
CH3
QUELQUES REACTIONS TYPIQUES DES PYRAZOLES
Réactivité chimique intermédiaire entre la pyridine et lepyrrole, modulée par le cycleMétallation (lithiation) en C5 préférentiellement Substitutions électrophiles en C4
E SO3NO2
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228
Trois dérivés hydrogénés Les pyrazolines par hydrogénation partielle du pyrazoleLe 2-pyrazoline et le 3-pyrazoline La pyrazolidine par hydrogénation complète dupyrazole
tetrahydro-1H-pyrazolepyrazolidine
2,5-dihydro-1H-pyrazole3-pyrazoline
4,5-dihydro-1H-pyrazole2-pyrazoline
NHNH
NHNH
NNH
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229
LES PYRAZOLONES
Les pyrazolones sont les dérivés obtenus par oxydationdouce du pyrazole Deux tautoméries : tautomérie céto-énolique ettautomérie du noyau pyrazole (pyrazole-isopyrazole)
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NNC6H5
HON
NC6H5
ONH
NC6H5
O
HH
HHHH HPYRAZOLONE
(énol)PYRAZOLONE
(cétone)ISOPYRAZOLONE
230
Substitution en 2, 3 et/ou 4, l’isopyrazolone donne desmédicaments intéressantsdont la structure de base est :
ANTIPYRINEAnalgésiqueAntiinflammatoireAntipyrétique
NNR1
O
R3R4
R2
NNC6H5
O
CH3HANTIPYRINE ou Phénazone
(Analgésique)
CH3
L’antipyrine par condensation de l’acétylacétate d’éthyleet de la phénylhydrazine (synthèse de Knorr)
NN
C6H5
O
CH3H
ANTIPYRINE
CH3
O OHC2H5O
CH3
NH2HN
C6H5
OOOC2H5
H3CNH
N
C6H5
O
CH3H
(CH3)2SO4
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231
AMIDOPYRINE OU PYRAMIDON Le pyramidon est un antalgique antipyrétique plus actif que l’antipyrine
PHENYLBUTAZONE Le phénylbutazone est un anti-inflammatoire
OC2H5OOC2H5
O
NH NH
C6H5
NN
C6H5
O
O C4H9C4H9
C6H5C6H5
BUTAZOLIDINE OU PHENYLBUTAZONEanti-inf lammatoire
2C2H5OH
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
NN
C6H5
O
CH3N
CH3
NN
C6H5
O
CH3H
AMIDOPYRINE OU PYRAMIDON(antalgique, antipyrétique)
CH3 H3C
CH3
NaNO2 / HCl
NN
C6H5
O
CH3O2N
CH31) H2 /Zn
2) CH3I
232
QUELQUES DERIVES IMIDAZOLES INTERESSANTS
L’IMIDAZOLE N
NH
1H-Imidazoleβ-pyrazole1,3-diazole
12
345 α
β
Le plus important des hétérocycles à 2hétéroatomes Squelette de base de nombreux alcaloïdesdoués de propriétés thérapeutiques :antifongique, antiprotozoaire…
NH
NH2N
CO2HH
NH
NH2NN
N
CH3O2N
CH2 CH2OH
METRONIDAZOLE : Flagyl(Antibactérien, Antiprotozoaire)
HISTIDINE(Acide aminé)
HISTAMINE(vasodilatateur,facteur majeur
des réactions allergiques)
NH
NSHNN
H
CH3
NCN H3C
CIMETIDINE : Tagamet
(Anti ulcéreux)HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
233
I° SYNTHESE DE L’IMIDAZOLELa condensation d’un dérivé α-dicarbonylé avec
l’ammoniac en présence d’aldéhyde formique conduit àl’imidazole ou glyoxaline
Ou à partir d’un composé carbonyle α-halogéné
N
NH
OO
R
R1
H2N H
H2N HO
R2
H
R
R1 R2
Liquide avec un point d’ébullition de 90°C
N
NH
R2
R3 R1
NH
NH2
R1O
Br
R2
R3
N
NH
1H-Imidazole1
234
5 α
β
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234
Cycle aromatique L’azote N3, est le site de basicité avec son doublet
libre L’hydrogène H, de l’azote N1, est responsable de
l’acidité comme dans le pyrrole Plus acide que le pyrrole Plus basique que la pyridine
II° PROPRIETES CHIMIQUES DE L’IMIDAZOLE
N
NH
1H-Imidazoleβ-pyrazole1,3-diazole
12
345 α
β
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
235NH
N2 5
NH
N
NH
N E+
NH
NH
NH
N
NH
NH
H+CH3I
E
CH3
Li
QUELQUES REACTIONS TYPIQUES DE L’IMIDAZOLE
Réactions chimiques intermédiaires entre celles de lapyridine et du pyrroleMétallation (lithiation) en C2 préférentiellement Substitutions électrophiles en C5 SAUF la nitration en C4
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
236
Nitration très importante Accès aux 5-nitro-imidazoles, anti-parasitaires=> passage par une sulfonation pour avoir la 5-nitro-imidazole, afin d’éviter la nitration en 4
NH
N
NH
N
NH
N
HO3S O2N160°CH2SO4 555
N
N
CH3O2N
CH2 CH2OH
METRONIDAZOLE : Flagyl(Antibactérien, Antiprotozoaire)
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
237
LES OXAZOLES
Oxazole et IsoxazoleLiquides solubles dans l’eauMétabolites 2aires surtout marins Pas de rôle pour l’oxazole dans les processusbiochimiques normaux
N
O
Oxazole1,3-Oxazole
12
345 α
β
NO
Isoxazole1,2-oxazole
12
345 α
β
ONH3C
ONH
CF3
Leflunomidepolyarthrite rhumatoïde
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238
La synthèse de ROBINSON-GABRIEL est la méthode classique d’obtention de l’oxazole
O
R2
OR1O
N
R2
R1
NH2OH
ISOXAZOLES
SYNTHESE DES OXAZOLES
Par réaction entre un composé 1,3-dicarbonylés etl’hydoxylamine on obtient l’isoxazole
N
O
NH
O OPhPh
NH
O PhHOPh
H2O
Ph Ph
H2SO4 / ta
SYNTHESE DE ROBINSON-GABRIELOXAZOLES
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239
LES THIAZOLESN
S
Thiazole1,3-Thiazole
12
345 α
β
NS
IsoThiazole1,2-Thiazole
12
345 α
β
CYSTOTHIAZOLE A(Antibiotique)
ROSIGLITAZONE(Traîtement du diabète de type 2)
NH
NMeO2C
OMe
Me
OMe
SN
i-PrN
O
MeS
NHO
O
N
SMe
Me
O
HN
O
CH2
CO2H
C6H5
PENICILLINE G(Antibiotique)
N
N MeN
S
MeNH2
HO
Cl
VITAMINE B1: THIAMINE(Contre l'état dépressif)
Le thiazole est un élément de la structure de nombreusesmolécules biologiquement actives
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
240
Synthèse de HANTZSCH des thiazoles, entre unecétone α-halogénée et un thioamide
R1 O
Cl
NH2
R2S S
NH2
R2
OR1 N
S R2
R1
THIAZOLES
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
241241241241
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
242
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À DEUX HÉTÉROATOMES
• LES DIAZINES
I.1 PYRIDAZINE I.2 PYRIMIDINEI.2 PYRAZINE
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
243
LES DIAZINES• I° GENERALITES
Trois diazines : pyridazine, pyrimidine et pyrazine
Hétérocycles à six chaînons avec deux azotes, lespropriétés de la pyridine seront accentuées
Noyau aromatique très désactivé (2 N), doncsubstitutions électrophiles plus difficiles alors quesubstitutions nucléophiles plus facile que la pyridine
Les diazines sont moins basiques que la pyridine
NN
N
N
N
N
pyridazineOrthodiazine1,2-diazine
pyrimidineMetadiazine1,3-diazine
pyrazineParadiazine1,4-diazine
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
244
La pyrimidine est le plus important des diazines Les dérivés de la pyrimidine, parmi lesquels la purine Constituants essentiels des acides nucléiques (ARN etADN) de toute cellule vivante
O
OH
HON
NH
O
O
H3C
O
OH
HON
N
NH2
O
THYMIDINEOH
CYTIDINE
O
N3
HON
NH
O
O
H3C
AZT(Sida)
O
OH
HON
NH
O
O
OH
URIDINE
OHO
N
NH
O
O
H3C
SO
HON
N
NH2
O
H3C
d4T : STAVUDINE( Sida)
3-TC LAMIVUDINE(Hépatite B, Sida)
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
245
Pyrimidine par condensation entre un composé 1,3-dicarbonylé et un composé portant un fragment N-C-N telsque l’amidine, la guanidine ou l’urée…
• SYNTHESE DU CYCLE PYRIMIDINE
O
NH2H2NHN
R
NH2amidine urée
NH2H2N
NH
guanidine
Uracile, thymine etcytosine sont les troisbases pyrimidiques
N N
HO
OH
RForme lactame Forme lactime
CYTOSINE
HN N
O
HN
N N
OH
H2N
O
NH2H2NNC
O
HN N
O
OR
O
NH2H2NOEt O
OR
H
N N
HO
OH
CH3
N N
HO
OH
H
THYMINE
URACILE
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
246
N
NMeO
MeO
NH2
NH2OMe N
N
NH2
NH2Et
Cl
TRIMETHOPRIM(Antibactérien)
PYRIMETHAMINE(Paludisme)
NN
Cln-C8H17SO2
Ph
PYRIDATE(Herbicide)
HN
NH
PIPERAZINE(Anti-helmintique
Les acides barbituriques
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
O
NH2H2NOEt OEt
OR
OR1
NH
NHO
O
OR
R1
R = R1 = H ⇒ ACIDE BARBITURIQUE
R = R1 = C2H5 ⇒ BARBITAL
R = C6H5; R1 = C2H5 ⇒ PHENOBARBITAL Gardenal
BARBITURIQUES (Hypnotiques, Anxiolytiques, Sédatifs)
247247247247247
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME
HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES
HÉTÉROCYCLES À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
• II° LES PURINES
• III° LES PTERIDINES
• IV° LES THIAZINES
248
HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
249
LES PURINES
Importance biologique capitale :adénine et guanine sont les deux basespuriques des acides nucléiques
N
N NH
N1
23 4 9
56 7
8
PURINE9H-purine
Classe très étudiée dans la recherche de nouveaux anti-tumoraux et anti-viraux C’est l’accolement d’une pyrimidine et d’un imidazole
NH
NNH
N
O
NH2
N
NNH
N
NH2
Adénine9H-purin-6-amine
Guanine2-amino-1H-purin-6(9H)-one
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
250
• SYNTHESE DES PURINES
Synthèse de TRAUBE par chauffage d’une 4,5-diaminopyrimidine avec du formamide
Réaction entre 4-amino-1-methyl-1H-imidazole-5-carbonitrile avec du formamide
N
N NH
NN
NH2N
NH2
NH2
O
H NH2
+H2N
49%
N
N
CN
H2NO
NH2
H+ N
N N
N
NH2 CH3CH3
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
251
NUCLÉOSIDES ET NUCLÉOTIDES (1)
NUCLÉOSIDES =dérivé sucre d’unebase purique oupyrimidique= base + sucre
Le sucre =9-ribose ou9-(2’-désoxyribose)
Adénine et guaninesont les deux basespuriques
N
NN
NH
NH2
N
NHN
NH
O
NH2
NH
NH
O
O
NH
NH
O
O
NH
N
NH2
O
ADENINE
GUANINE
THYMINE
URACILE
CYTOSINE
ADENOSINE
GUANOSINE
RIBOTHYMIDINE
URIDINE
CYTIDINE
DESOXYADENOSINE
DESOXYGUANOSINE
DESOXYTHYMIDINE
DESOXYURIDINE
DESOXYCYTIDINE
A
G
T
U
C
dA
dT
dU
dC
NUCLEOBASE NUCLEOSIDE DESOXYNUCLEOSIDE
N
NN
N
NH2
O
OHOH
HO
NH
N
N
O
NH2N
O
OH
HO
N
NN
N
NH2
O
OH
HO
NH
N
N
O
NH2N
O
OH
HO
OH
O
OH
HON
N
NH2
O
O
OHOH
HON
N
NH2
O
O
OHOH
HON
NH
O
O
O
OH
HON
NH
O
O
O
OHOH
HON
NH
O
O
O
OH
HON
NH
O
O
dG
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
252
NUCLÉOSIDES ET NUCLÉOTIDES (2)
NUCLEOTIDES = nucléoside + 5’-phosphate (ou diphosphate ou triphosphate). Exemple : adénosine 5’-triphosphate (ATP).
N
N N
N
NH2
OR
HO OH
PO
OHOOH
PO
OHOOH
PO
OOH
PO
OHOOH
P
O
OOH
P
O
OHO
Adénosine-5'-monophosphate (AMP)R =
R =
R =
Adénosine-5'-diphosphate (ADP)
Adénosine-5'-triphosphate (ATP)
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253
HN
NH
NH
N
O
O
N
N N
N
O
O
H3C
CH3
CH3
HN
N NH
N
S
XANTHINE CAFEINE(Stimulant)
6-MERCAPTOPURINE(leucémie et autres cancers)
AUTRES MOLECULES ACTIVES DERIVEES DE LA PURINE
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254
LES PTERIDINESN
N N
N
12
34 5
6
78
PTERIDINE
Une pyrimidine accolée à une pyrazine Xanthoptérine colorant jaune Vitamine B2 et l’acide folique (vitamine B9).
N
N
NH
N
VITAMINE B2Une benzopteridine
OH3C
H3CO
CH2OHHO OH OH
HN
N N
NO
H2N
NH
NH
O
(CH2)2CO2H
HCO2H
ACIDE FOLIQUE
HN
N N
HN
O
H2N
O
XANTHOPTERINE
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255
SH
N
S
HN 1
2
3456
7
89
10
p-THIAZINE DIBENZO-p-THIAZINEPHENOTHIAZINE
LES THIAZINES
S
HN
HN
+ S
AlCl3 ou I2 + H2S
Obtenu par chauffage de la diphénylamine en présence de soufre et d’un catalyseur
Basicité est quasi nulle (doublet de N délocalisé). Acidité due à l’hydrogène labile de NH.
S
NHN
NaNH2
S
XR
S
NRNa
NaXNH3HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
256
La substitution en10 conduit à desmédicaments :neuroleptiques,antihistaminiques,antiémétiques…
La phénothiazine est incolore Conduit à des composés colorés en présence desubstituants auxochromes, en milieu acide
S
HN
NH3C
CH3
NCH3
S
HN
NH3C
CH3
NCH3
CH3
S
HN
NH3C
CH3
NCH3
CH3
Cl
Cl
Ox
Red
BLEU DE METHYLENEtétraméthylthionineleucobase incolore
formes colorées
CH3
S
N
CHLORHYDRATE DE CHLORPROMAZINE
(neuroleptique)
, HCl
NCH3
CH3
Cl S
NN
CH3CH3
CH3
, HCl
CHLORHYDRATE : Phénergan
DE PROMETHAZINE(Antihistaminique)
11010 1
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
257
HÉTÉROCYCLES HEPTAGONAUX À 1 OU DEUX HETEROATOMES
NH
O S
AZEPINE OXEPINE THIEPINE
S
N
O
N
NH
N
1,4-DIAZEPINE 1,4-OXAZEPINE 1,4-THIAZEPINE
Cycles à 7 chaînons, avec 1 ou 2 hétéroatomes.
L’azépine et le diazépine
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258
LES AZEPINES
NH
AZEPINE1
23
4 56
7
N
IMIPRAMINE : Tofranil(Antidépresseur)
NCH3
CH3
NCl
NCH3H3C
ANAFRANIL (Antidépresseur)
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259
LES DIAZÉPINESSurtout les 1,4-benzodiazépines, qui sont des anxiolytiques, myorelaxants, hypnotiques, sédatifs…
N
HN
1,4-BENZODIAZEPINE
1 23
4567
89
N
HN
1,4-BENZODIAZEPINE
1
4C
NO2
OR2
OEtO
H2NR1
O
R1
R2
condensation
N
N
1,4-BENZODIAZEPINEO
R1
R1 = Cl ⇒ DIAZEPAM Valium
(Hypnotique,sédatif...)
R1 = NO2 ⇒ Nitrazepam MOGADON
N
HN
O
Cl
TETRAZEPAM
(Myorelaxant)
CH3
HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013
260
LES GLUCIDES
261
LES GLUCIDES
LES GLUCIDES
Classe de composés naturels très importants Formule brute Cm(H2O)n ce sont des HYDRATES de CARBONE Composés polyhydroxylés comportant en plus unaldéhyde ou une cétone (ou pouvant être libéré aprèshydrolyse) Produits à partir de CO2 et H2O de l’atmosphère grâce à la photosynthèse
I° GENERALITES
(CH2O)n + n O2n CO2 + n H2Ohν , chlorophylle
Libération de l'énergie métabolique
262
Le plus fréquent : le glucose C6H12O6 (fruits…) Par condensation le glucose donne des substances de
masse moléculaire élevée : la cellulose (C6H12O5)n (paroisdes cellules végétales) ou l’amidon (réserve de la graine)
Les glucides jouent un rôle primordial dans lemétabolisme animal
40 à 50 % des calories de l’alimentation humaine Lors de la digestion, les glucides sont hydrolysés en
glucose puis condensés en glycogène (réserve) par le foie Tous les glucides sont synthétisés à partir du glucose
dans l’organisme ARN et ADN ont des glucides dans leur structureLES GLUCIDES
263
Les glucides ce sont : les oses et les osidesa) LES OSES Oses = monosaccharides = sucres simples 3 à 8 C, (sauf les désoxy-sucres) tous les C ont des
fonctions oxygénées : OH ou C=O Selon le nombre de C on a : les trioses (3C), les tétroses
(4C), pentoses (5C), hexoses (6C)… Les aldoses comportent une fonction aldéhyde Les cétoses comportent une fonction cétone Aldopentoses = sucre avec 5C et un aldéhyde Cétopentoses = sucre avec 5C et une cétone
LES GLUCIDES
II° CLASSIFICATION DES GLUCIDES
264
Les osides résultent de la condensation, avec éliminationd’eau, d’oses et, éventuellement, d’aglycones (substancesnon glucidiques)
Osides = Holosides et hétérosides(O-hétéroside ou N-hétéroside)
LES GLUCIDES
b) LES OSIDES
ADENOSINE
N
N N
N
NH2
OHO
HO OH
CLASSIFICATION DES GLUCIDES
265
GLUCIDES Hydrates de carbone
OSESMonosaccharides Sucres simples
(non hydrolysableS)
OSIDES(Hydrolysables)
HOLOSIDESHydrolyse oses Hydrolyse oses + aglycone
HETEROSIDES
OLIGOHOLOSIDESOligosaccharides
di, tri ... ⟨ 10 C
POLYHOLOSIDESPolysaccharides
Osanes
266
CHO
HOH2C HOH H OH
CHO
CH2OH
CHO
CH2OHOHH
Trait vertical liaison en arrière du planTrait horizontal liaison en avant du plan
Chaîne principale verticale, carbone plus oxydé en haut
GLYCERALDEHYDE
LES GLUCIDES
III° STRUCTURES DES OSES
III°1.REPRESENTATION DE FISCHER
Deux types de structure : linéaire (FISCHER) et cyclique (HAWORTH)
Les glucides ont des carbones asymétriques C* n C* => 2n stéréoisomères au maximum (meso)
267LES GLUCIDES
GLUCOSEHOH2C-C*HOH-C*HOH-C*HOH-C*HOH-CH=O
La série est D si le OH sur le dernier C* est à droite La série est L si le OH sur le dernier C* est à gauche
CHOH OH
HO HH OHH OH
CH2OHD-GLUCOSE
CHOHHOOHHHHOHHO
CH2OHL-GLUCOSE
CH2OHCH
HHO
H
H
HO
H
OH
O
HOH
OH
H H HH OH OH
O
CHOH OH
HO HH OHH OH
CH2OH
HO HH OH
GLUCOSE
Aucun lien entre pouvoirrotatoire (+), (-) et D, L ainsique R, S
268
Les hexoses : aldohexoses (exemple : glucose) etcétohexoses (exemple : fructose)
3 aldohexoses naturels D-glucose, D-mannose etD-galactose
GLUCOSE (Fruits et miel…) 4 C* => 16 stéréoisomères8 D et 8 L
LES GLUCIDES
CHOH OHH OHH OHH OH
CH2OH
D-GLUCOSE(2R, 3S, 4R, 5R)
D-GALACTOSE
CHOHO H
H OHH OHH OH
CH2OH
CHOH OH
HO HH OHH OH
CH2OH
CHOHO HHO H
H OHH OH
CH2OH
CHOH OHH OH
HO HH OH
CH2OH
CHOHO H
H OHHO H
H OHCH2OH
CHOH OH
HO HHO H
H OHCH2OH
CHOHO HHO HHO H
H OHCH2OH
D-MANNOSE
8 ALDOHEXOSES DE LA SERIE D
D-ALLOSE D-ALTROSE
D-GULOSE D-IDOSE D-TALOSE
AllezaltruistesGlaner laManne,GustaveIraGarder lesTaureaux
269
LES GLUCIDES
Désoxyaldoses = aldoses dans lesquels un ou plusieurs OH sont remplacés par un H
(-)-2-DESOXY-(D)-RIBOSEOU THYMINOSE
6-DESOXY-(L)-MANNOSEOU (+)-L-RHAMNOSE
CHOH OHH OH
HO HHO H
CH3
H OH HH OHH OH
CH2OH
(L)-MANNOSE
CHOH OHH OH
HO HHO H
CH2OH
(D)-RIBOSE
H OH OHH OHH OH
CH2OH
SUCRE DESOXYSUCRE
SUCRE DESOXYSUCRE
270
CH2OHO
H OHH OHH OH
CH2OH
D-SORBOSEGULULOSE
CH2OHO
H OHHO H
H OHCH2OH
CH2OHO
HO HH OHH OH
CH2OH
CH2OHO
HO HHO H
H OHCH2OH
D-TAGATOSEou GALACTULOSE
4 CETOHEXOSES DE LA SERIE D
D-PSICOSEou ALLULOSE
D-FRUCTOSEou GLUCULOSE
FRUCTOSE
Dans les fruits, mais aussi dans divers oligoholosides Cétohexose 3 C* => 8 molécules stéréoisomères 4 D et 4 LCétone en C2 le plus souvent pour les cétohexoses
(-)-D-FRUCTOSE
CH2OHO
HO HH OHH OH
CH2OH
1
2
LES GLUCIDES
271
III°2.REPRESENTATION CYCLIQUE DE HAWORTH (HEMIACETALIQUE)
O
H+ R'OH R CH
OH
OR'R CH
OR'
OR' R'OH+ H2O
Hémiacétal Acétal
R
H
LES GLUCIDES
Deux formes cycliques avec création d’un C* : 5 chaînons : furanose => glucofuranose 6 chaînons : pyranose => glucopyranose
CH(OH)(HO)HC
HCO
CH(OH)(HO)HC
HOH2C
O
CH(OH)
CH(OH)
CH(OH)(HO)HC
CH2OH
H 1
1
OFURANE
GLUCOFURANOSE(hémiacétal)
(HO)HC
HCO
CH(OH)
CH(OH)
H(OH)C
HOH2C
OPYRANE
GLUCOPYRANOSE(hémiacétal)plus stable
1* *
*nouveau centre asymétrique
III°2.1 Le glucose cyclique - HAWORTH (2)
272LES GLUCIDES
OCH2OH
HH
OHOH
H
H
OH
H
OH1
23
45
6
α
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
H O
ROTATION DE 90°1
2
3
4
5
6
OH
OH
OHOH
HOH2C
O
123456
OH
OH
OH
CH2OH
HO
O
123456H
H
HAUT
BAS
III°2.1 Le glucose cyclique - HAWORTH (2) Rotation de 90° dans le plan de la représentation deFISCHER Rotation autour de l’axe C5-C4
CH2OH remplace HH remplace OHOH remplace CH2OH
Former l’hémiacétal par attaque du carbonyle par O-H
273
α-(D)-GLUCOPYRANOSE(forme hémiacétalique α)
OCH2OH
HH
OHOH
H
H
OH
H
OH1
23
45
6
11
OCH2OH
HH
OHOH
H
H
OH
OH
H1
23
45
6
α
β
β-(D)-GLUCOPYRANOSE(forme hémiacétalique β)
O
H
HH
H
OH
HOH
CH2OHHO
HO
α
O
H
HH
H
H
OHOH
CH2OHHO
HO
β
α-(D)-GLUCOSE β-(D)-GLUCOSE
OHHHHOOHHOH
CH2OH
HO H
OHHHHOOHHOH
CH2OH
H OH
Un nouveau C * => + 2 stéréoisomères de plus de cetteforme cyclique, différant par la configuration absolue de C1 Géométrie du cycle proche du cyclohexane (chaise) Forme α le OH est en dessous du cycle; et forme β le OH estau dessus du cycle Ce sont deux formes anomères ou anomériques C1 est le carbone anomère ou carbone anomérique
LES GLUCIDES
274
Deux formes cycliques fructopyranose (6 atomes) et fructofuranose (5 atomes).
Forme α le OH anomérique en dessous du cycle; Forme β le OH anomérique au dessus du cycle.
LES GLUCIDES
III°2.2 Le fructose cyclique
O
OHOH
OHOH
CH2OH
β β
CH2OH
OHCH2OH
OH
OHO
β-(D)-FRUCTOPYRANOSE β-(D)-FRUCTOFURANOSE
H
H
275
α-(D)-glucose [α] = + 113 β-(D)-glucose [α] = + 19
En solution, le pouvoir rotatoire de chacun de ces deuxD-glucoses évolue dans le temps et se stabilise à + 52,7
Equilibre tautomérique entre forme ouverte et formecyclique sous catalyse acide ou basique.
LES GLUCIDES
III°3. LA MUTAROTATION(1)
+112°
+ 52,7°
+ 19° β-(D)-glucose pur
α-(D)-glucose pur
Pouvoir rotatoire
Temps
Evolution du pouvoir rotatoire en fonction du temps
276
O
OH
HOH
CH2OHHO
HO
O
H
HH
H
H
OHOH
CH2OHHO
HO
OH
O
H
OH
CH2OHHO
HO
OH
H
OOH
CH2OHHO
HO
H ou OH
α-(D)-(+)GLUCOPYRANOSE[α] = +112° / 36,4%
Forme aldéhydique0,003%
β-(D)-(+)GLUCOPYRANOSE[α] = +18,7° / 63,6 %
H ou OH
LA MUTAROTATION(2)
L’anomère β est plus stable et plus prépondérant (63,6%) que l’anomère α (36,4%).
Mutarotation = changement du pouvoir rotatoire observé lorsqu’un ose se met en équilibre avec son anomère.
277LES GLUCIDES
III°.4 PROPRIETES CHIMIQUES DES OSES SIMPLES
Forme linéaire ou cyclique pour les oses simples => 2 groupes de réactions selon la forme du sucre
III.4.1.1 Oxydation des oses (1)
III.4.1 Réactivité de C=O
CHOOHHHHOOHHOHH
CH2OH
CO2HOHHHHOOHHOHH
CH2OH
Complexe de Cu2+ bleu, OH
H2O Liqueur de FEHLING+ Cu2O Précipité rouge brique
ACIDE D-GLUCONIQUE(Un acide aldonique)
D-GLUCOSE
RCHO + 2Cu2+ + 5 OH- RCOO- + Cu2O + 3 H2OFEHLING
TOLLENSRCHO + 2Ag+ + 3 OH- RCOO- + 2Ag 2 H2O
Miroir d'argent
Br2 / H2O (eau de brome)
Ce sont des Sucresréducteurs (C=O libre)
Oxydation douce des aldoses en acides aldoniques Oxydation des cétoses en composés α-dicarbonylés
278
HNO3 dilué à chaud permet une oxydation plusénergique et conduit à un acide aldarique
L’acide periodique HIO4 conduit à la dégradation
LES GLUCIDES
III.4.1.1 Oxydation des oses (2)
HNO3 / H2O / 60°C
CHOHHOHHOOHHOHH
CH2OH
CO2HHHOHHOOHHOHH
CO2H
D-MANNOSEACIDE D-MANNARIQUE(Un acide aldarique)
CHOOHHHHOOHHOHH
CH2OHD-GLUCOSE
5 HIO4 5 HCO2H + HCHO
CH2OHOHHOOHHOHH
CH2OHD-FRUCTOSE
5 HIO4 3 HCO2H + 2 HCHO + CO2
279
Les aldoses et les cétoses sont réduits en alditols
CHOOHHHHOOHHOHH
CH2OH
CH2OHOHHHHOOHHOHH
CH2OH D-GLUCITOL
ou D-SORBITOL(Un alditol)
NaBH4 / CH3OH
LES GLUCIDES
III.4.1.2 Réduction des oses (1)
280
III.3.3 PHENYLHYDRAZONES ET OSAZONES
CHOHHOHHOOHHOHH
CH2OH H2O
C6H5NHNH2 / CH3OH
HCHHOHHOOHHOHH
CH2OH
N NHC6H5HC
NHHOOHHOHH
CH2OH
N NHC6H5
NHC6H5
+ C6H5NH2
+ NH3 +H2O
2 C6H5NHNH2 / CH3OH
Une Phénylhydrazone Une phenylosazone
Aldoses et les cétoses réagissent avec la phénylhydrazinepour donner des phénylhydrazones Avec 2 équivalents de plus la réaction évolue vers laformation d’une double phénylhydrazone ouphénylosazone Les osazones sont des cristaux jaunes d’aspect et depoints de fusions caractéristiques
LES GLUCIDES
281
C’est le raccourcissement de chaîne par la perte ducarbone aldéhydique sous l’action de NH2OH
La réaction évolue vers l’ose inférieur A permis d’établir la configuration relative des
monosaccharides
LES GLUCIDES
III.3.4 DEGRADATION DES OSESIII.3.4.1 Dégradation de WÖHL
CHOOHHHHOOHHOHH
CH2OH
HCOHHHHOOHHOHH
CH2OH
D-GLUCOSE
H2N OH
NOH COHHHHOOHHOHH
CH2OH
N
H2O
Ag2O
HC
OHHHOOHHOHH
CH2OHN
UNE OXIME UN CYANHYDRINE D-ARABINOSE
282
C’est l’allongement de la chaîne, par action de HCN L’aldose conduit à son homologue supérieurPermet d’établir la configuration absolue des aldoses
III.3.3.2 Méthode de KILIANI-FISCHER
CHOOHHHHOOHHOHH
CH2OH
COHHHHOOHHOHH
CH2OH
D-GLUCOSE H2O
HC N
2 CYANHYDRINESséparables
*OHH
C N
COHHHHOOHHOHH
CH2OH
*HHO
C N
H2O COHHHHOOHHOHH
CH2OH
*HHO
CO2H
COHHHOHH
OHCH2OH
*HHO
C OC
OHHHOHHOHH
CH2OH
*HHO
HC O
HOHO
Réudction
COHHHOHHOHH
CH2OH
*OHH
HC O
HO
Acide aldonique lactone ALDOSE(n+1) carbones
+
LES GLUCIDES
ALLONGEMENT DES OSES
283
Les groupes hydroxyles des oses peuvent former des esters et des éthers
III.3.1 Réactivité des formes cycliques
OHO
HOOH
OH
OH
CH3OH / H+ /H2O OHO
HOOH
OCH3
OH
OHO
HOOH
OH
OCH3
+
5
O
OH3C CH3
O
Pyridine / 0°C / 24h OO
OO
O
OO
CH3
O
CH3O
CH3
OH3C
H3C
O
SO
OOCH3H3CO NaOH
OH3CO
H3COOCH3
OCH3
OCH3
HCl / H2O OH3CO
H3COOCH3
OH
OCH3
α et β
OHO
HOOH
OH
OH
LES GLUCIDES
284
IV° LES OSIDESImportante proportion de glucides sous forme de
dimères, trimères, d’oligomères et de polymères
Les parties glucidiques sont constituées par despyranoses et des furanoses
Si la jonction entre les motifs se fait par le carboneanomérique, on aura deux types α ou β
On emploie surtout « liaison glycosidique » pourdésigner la jonction entre deux motifs d’un oside, qu’ils’agisse d’un holoside ou d’un hétéroside
LES GLUCIDES
285
IV.1.1 LE SACCHAROSE Extrait du jus de canne à sucre, de la betterave, c’est le
sucre ordinaire Issu de l’association entre le D-glucose et le D-fructose
qui sont ses produits d’hydrolyse L’hydrolyse peut être réalisée par des acides dilués ou
une enzyme : l’invertase
LES GLUCIDES
IV.1 LES OLIGOHOLOSIDES
OHO
HOOH
OH
βO
HOH2C
CH2OH
HO
OH
O
α
Glucose
FructoseSACCHAROSE
H1
1
INTERVERSION DU SACCHAROSE
286
Pouvoir rotatoire du saccharose : αD = +66,5° (>0) Le saccharose est dextrogyre Après hydrolyse => mélange : αD = -20,0° (<0) Le produit d’hydrolyse est lévogyre Réaction d’interversion du saccharose : le mélange
obtenu, après hydrolyse, est lévogyre, αD(glucose) = + 52,7 et αD(fructose) = - 92,7
LES GLUCIDES
C12H22O11 + H2O C6H12O6 + C6H12O6
(+)-SACCHAROSE (+)-(D)-GLUCOSE (-)-(D)-FRUCTOSE
Hou invertase
αD= -20°αD= +66,5°
287LES GLUCIDES
Dans le saccharose le pont glycosidique est α pour leglucose et β pour le fructose Saccharose est un α-glucoside et un β-fructoside
OHO
HOOH
OH
βO
HOH2C
CH2OH
HO
OH
O
α
Glucose
FructoseSACCHAROSE
H1
1
Le saccharose n’est pas un sucre réducteur : lescarbones anomères sont engagés dans la liaisonglycosidique => toute forme ouverte est impossibleil ne peut donner des osazones ni subir unemutarotation
288LES GLUCIDES
Le maltose provient de l’hydrolyse enzymatique del’amidon Le maltose est un dimère du glucose
Liaison glycosidique entre C-1 (C anomère) d’unemolécule de glucose et C-4 de la seconde
C12H22O11 + H2O 2 C6H12O6
MALTOSE GLUCOSE
Hou maltase
IV.1.2 LE MALTOSE
OHO
HOOH
OH
O
α
Glucose
α-MALTOSEun α-D-glucopyranosyle
HO
HOOH
OH
OH
Glucose
α ou β
123
41
289LES GLUCIDES
Le maltose est un sucre réducteur (2ème glucose peutexister sous la forme aldéhydique), il peut donner desosazones et subir une mutarotation
Maltose est 3 fois moins sucrant que saccharose
OHO
HOOH
OH
O
α
Glucose
α-MALTOSEun α-D-glucopyranosyle
HO
HOOH
OH
OH
Glucose
α ou β
123
41
290LES GLUCIDES
IV.1.3 LE LACTOSE
OHO
HOOH
OH
O
β
Galactoseβ-LACTOSE
O
HOOH
OH
OH
Glucose
α ou β
123
4
1
Le lactose : le plus abondant après le saccharose C’est le sucre du lait humain et chez la plupart desmammifères (teneur ~ 5%) Diholoside réducteur
2ème cycle avec carbone anomère libre
291
Polyholosides = polysaccharides = osanes
Ce sont les polymères des monosaccharides
Les hexosanes sont les plus communs, ils dérivent de la
condensation d’hexoses (surtout le glucose)
Les pentosanes dérivent des pentoses (ex : xylose)
IV.2 LES POLYHOLOSIDES
LES GLUCIDES
292
OOHO
OH
OH
O
β
Glucose
O
HOOH
OH
O
Glucose
O
HOOH
OH
O
Glucose
β β
CELLULOSE
IV.2.1 LA CELLULOSE C’est un poly-β-glucopyranoside de type C1 (β)-C4 Environ 5000 unités glucoseMatière organique la plus abondante (50% de la biomasse) Constituant de la paroi des cellules végétales, un desprincipaux constituants de bois, 98% du coton
L’action de l’acide nitrique donne nitrocellulose(explosifs, photographie…) La cellulose n’est pas assimilable par l’homme
LES GLUCIDES
293
IV.2.2 L’AMIDON Stocké dans les graines (maïs, riz, pomme de terre, blé…) C’est une source de glucose Deux constituants :
amylose (~ 20%) amylopectine (~ 80%)
OOHO
OH
OH
O
α
Glucose
O
HOOH
O
Glucose
O
HOOH
OH
O
Glucose
α
α
AMYLOPECTINE
OOHO
OH
OH
O
OOHO
OH
OH
O
α
Glucose
O
HOOH
OH
O
Glucose
O
HOOH
OH
O
Glucose
α
α
AMYLOSE
LES GLUCIDES
294
Hétérosides ou glycosides = associations de glucides et d’aglycones non glucidiques
L’amygdaline se trouve dans les amandes amères et dans les noyaux de certains fruits
L’adénosine se trouve dans les acides nucléiques
OHO
HOOH
OH
O
O
HOOH
O
CH
AMYGDALINE
C N
HO
IV.3 LES HETEROSIDES
ADENOSINE
N
N N
N
NH2
OHO
HO OH
LES GLUCIDES
295
ACIDES AMINES, PEPTIDES ET PROTEINES
296
ACIDES AMINES, PEPTIDES ET PROTEINES
I° GENERALITES
II° LES ACIDES α-AMINES
II°.1 STRUCTURE
II°. 2 SYNTHESE
III°.3 PROPRIETES CHIMIQUES
III° LES PEPTIDES ET LES PROTEINES III°.1 STRUCTURE
III°.2 SYNTHESE
LES ACIDES AMINES
297
Aminoacide = acide aminé = molécule avec une
fonction amine et une fonction acide carboxylique
L’amine peut être 1aire, 2aire ou 3aire
La position relative des 2 fonctions peut varier =>
α-aminoacides, β-aminoacides…
LES ACIDES AMINES
I° GENERALITES
Les α-aminoacides les plus importants jouent un rôle
fondamental dans la constitution des tissus et dans les
processus chimiques du vivant
Les α-aminoacides, reliés les uns aux autres par des
réactions entre le -NH2 d’un acide aminé et le -CO2H
d’un autre, conduisent à des polymères
Selon leur masse, ces polymères sont appelés :
peptides (≤ 50 unités) ou protéines (> 50 unités)
298
LES ACIDES AMINES
299
Structure la plus fréquente :
LES ACIDES AMINES
II° LES ACIDES α-AMINESII°.1 STRUCTURE R CH
NH2
CO2H
H3C CH CO2H
NH2
ALANINE (Ala)
Acide -aminé "neutre"
NH2
CH CO2HCH2HO2C
ACIDE ASPARTIQUE (Asp)
Acide aminé "acide"
NH2
CH CO2H(CH2)4H2N
LYSINE (Lys)
Acide aminé "basique
Acides aminés « basiques »Plus de fonctions amineque de fonctions acide
Acides aminés « acides »Plus de fonctions acideque de fonctions amine
Acides aminés « neutres »Autant de fonctions amineque de fonctions acide
R NOM ABREVIATIONS
Glycine GlyGroupe alkyle :
Alanine Ala
Valine Val
Leucine* Leu
Isoleucine* Ile
Phénylalanine* Phé
Proline Pro
Avec fonction hydroxyle
Sérine Ser
Thréonine* Thr
Tyrosine Tyr
300
H
CH CH3
CH3
CH CH3
CH3CH2
CH2 CH3CHCH3
C6H5CH2
CO2HHHN
CH2
CH2OH
OHCH2
CHOHCH3
H2N CR
HCO2H
CH3
(S)
2aire
Tous les acidesaminés sauf la glycineont un C* en α de CO2H => activité optique Aminoacides naturelsjouant un rôle biologiqueappartiennent tous à la« série L » et sont deconfiguration S saufcystéine (R)
LES ACIDES AMINES
• Acides -aminés « neutres »
301 Cys
Gly AlaVal
Leu Ile
Ser
Thr
Met
Pro
PheTry
Tyr
LES ACIDES AMINES
302
• Acides -aminés « acides »
• Acides -aminés « basiques »
• Acides α-aminés carbonylés« amidoacides »
Acide aspartique acide glutamique
Gln
Asp Glu
Lys Arg His
AsnLES ACIDES AMINES
303
Les acides aminés sont désignés par leur nom courantExemple : lysine
Les acides aminés peuvent exister sous forme d’iondipolaire appelé "zwitterion" par réaction acido-basiqueintramoléculaire
Zwitterions = sels internes, avec des propriétésphysiques proches de celles des structures ioniques :solubles dans l’eau, insolubles dans l’éther et points defusion élevés…
H2N CR
H
CO2H H3N CR
H
CO2
LES ACIDES AMINES
304
LES ACIDES AMINES
Milieu très acide => aminoacide protoné
=> forme cationique (acide conjugué)
Milieu très basique => aminoacide déprotoné
=> forme anionique (base conjuguée)
H3N CHR CO2H
H2N CHR CO2
305
LES ACIDES AMINES
Les acides aminés sont des amphotères CO2H est plus acide que NH3
+
NH2 est plus basique que CO2-
H2N CR
H
CO2H
H3N CR
H
CO2
Ion dipolaire neutre
H2N CR
H
CO2
H
OH
Milieu basique
Base conjuguée
H3N CR
H
CO2HOH
H
Milieu acide
Acide conjugué
306
Point isoélectrique (pI) : valeur de pH pour laquelle
concentration en anion = concentration en cation
Milieu fortement acide => migre vers le
pôle négatif
Milieu fortement basique => migre vers le
pôle positif
Au point isoélectrique aucune migration
Application : séparation analytique des aminoacides
par électrophorèse
H3N CHR CO2H
H2N CHR CO2
LES ACIDES AMINES
307
LES ACIDES AMINES
GLYCINE 6,0 PROLINE 6,3
ALANINE 6,0 ACIDE ASPARTIQUE
2,8
SÉRINE 5,7 ACIDE GLUTAMIQUE
3,2
THRÉONINE 5,6 LYSINE 9,6
CYSTÉINE 5,1 ARGININE 11,2
pH pHpH au point isoélectrique
Papier à pH = 5,97
H3N CHC(CH2)4
OO
NH3
H3N CHCH
OO H3N CHC
CH2
OO
CO
O
LYSINEpI = 9,74
GLYCINEpI = 5,97
ACIDE ASPARTIQUEpI =2,77
----
++++
NEGATIF POSITIF-+
H2N CHC(CH2)4
OO
NH3
H3N CHCH
OO H3N CHC
CH2
OHO
CO
O
LYSINEpI = 9,74
GLYCINEpI = 5,97
ACIDE ASPARTIQUEpI =2,77
308
LES ACIDES AMINES
II°. 2 SYNTHESE DES AMINOACIDESII°. 2.1 Synthèse de GABRIEL
H+
H2O
N-K+O
O
R CH CO2R'
N
O
O
CH CO2R'R
+ KBr O
O
OHOH
CH CO2HR
H2N
+
Br
CH3 CO
CH CO2HCH3
H2NCO2HNH3 / H2
NiAmination réductrice d'un α-cétoacide
II°. 2.2 Amination réductrice
309
Réaction entre un carbonyle, de l’ammoniac et del’acide cyanhydrique
II°. 2.3 Synthèse de STRECKER
CH2 CHO
CH2 CHNH
KCN, H2O
NH3
CH2 CHNH2
CN H+ / H2O CH2 CHNH2
CO2H
PhénylacétaldéhydeUne imine
Une α-amino nitrile Phénylalanine
2-phenylethanimine
NH3
LES ACIDES AMINES
310
Certaines propriétés chimiques sont dues à –NH2 et à-CO2H pris séparément
LES ACIDES AMINES
III°.3 PROPRIETES CHIMIQUES
Diazotation suivie de désamination nitreuse permet par lamesure du N2 dégagé de doser les acides aminés dans unmélange (dosage de Van Slyke)
R CO
CH CO2HCH3
H2N Cl CH CO2HCH3
HNCO
R
HNO2 / H+
CH CO2HCH3
HO
R'OH CH CO2R'CH3
H2NLiAlH4 CH CH2OH
CH3
H2N
+ N2 + 2H2O
PCl5 CH CCH3
HNCO
RO
Cl + POCl3 + HCl
H+ puis hydrolyse
D’autres propriétés chimiques sont dues à la présencede –NH2 et de -CO2H
311
CH2 CCH2 OHO
CH2H2NNH
O
une lactame
R CHC
NH2
OHO
RCHC
H2N
HOO
R CHC
NH
O
RCHC
HN
Oune dicétopipérazine
La cyclisation intramoléculaire des γ-acides aminésconduit à des lactames
La cyclisation intramoléculaire des α- et β-acidesaminés donnerait des cycles à 3 ou 4 atomes instables=> cyclisation intermoléculaire
312
Protéines = constituants essentiels de nombreux tissusvivants : protéines fibreuses de la peau, les muscles, lasoie, la laine…
Rôle primordial dans divers processus vitaux :enzymes, hormones, hémoglobine…
Les protéines résultent de la condensation de plusieursacides aminés avec élimination d’eau
LES ACIDES AMINES
III° PEPTIDES ET PROTEINES
H2NHN
NH
OHR1
O R2
O R3
O
H2NOH
R3
O
H2NOH
R2
O
H2NOH
R1
O
+ 2H2O
GÉNÉRALITÉS
UN TRIPEPTIDE
–CO-NH-, liaison covalente, est le groupementcaractéristique des peptides => liaison peptidique
liaison peptidique = liaison amide dansun peptide
Dipeptide est formé de 2 acides aminésTripeptide est formé de 3 acides aminés …
Peptides de plus petite taille < 10 000 uma nombres d’acides aminés < 15 => oligopeptides nombres d’acides aminés < 50 => polypeptides
Protéines (nombres d’acides aminés > 50) peuventatteindre plusieurs dizaines de millions d’uma 313
H2NHN
NH
OHR1
O R2
O R3
O
liaison peptidique
LES ACIDES AMINES
Une unité acide aminé dans unpeptide est appelé résidu
314
NH O
Résidu Alanyl
L’extrémité aminée (N-terminale) est à gauche
L’extrémité carboxylique (C-terminale) est à droite
LES ACIDES AMINES
H2NNH
HN
CH2OH
O
NH
HN CO2H
CH2
O CH3
O
OH
O
ExtrémitéN-terminale
ExtrémitéC-terminale
315
On ajoute H à l’extrémité gauche (N-terminale) et OHà l’extrémité droite C-terminale
Pour représenter les acides aminés on désigne chaquefragment –NH-CH(R)-CO- par l’abréviation de l’acideaminé correspondant
serylglycyltyrosylalanylleucine
H2NNH
HN
CH2OH
O
NH
HN CO2H
CH2
O CH3
O
OHH-Ser-Gly-Tyr-Ala-Leu-OH
O
ExtrémitéN-terminale
ExtrémitéC-terminale
316
Beaucoup de peptides ont des applicationsthérapeutiques
Trois voies d’accès aux peptides : purification à partir de tissus génie génétique : biosynthèse peptidique par
fermentation. Modification des gènes d’unebactérie pour l’obliger à fabriquer une protéine synthèse peptidique
SYNTHESE PEPTIDIQUE
La structure complexe des protéines rend difficile lasynthèse peptidique par les méthodes classiques au-delàde 4 à 5 acides aminés
LES ACIDES AMINES
H2NHN
NH
OHR1
O R2
O R3
O
H2NOH
R3
O
H2NOH
R2
O
H2NOH
R1
O
Composés plurifonctionnels => protection et déprotection(amine, acide, alcool, thiol…)
317
Réaliser un enchaînementrespectant la séquence desacides aminés
SYNTHESE PEPTIDIQUE
LES ACIDES AMINES
Chlorure de benzyloxycarbononyle
(CBzCl)H2N
OHR3
O
NH
OHR3
O
O
O ClO
O
R'OH / H+H2N
OR'R3
O
OH est un mauvais groupement partant =>Activation en chlorure d’acide
H2NOH
R1
O
H2NOH
R2
O
coupler = déshydrater
protection amine 1
protection R1activation
de OH protection acide 2
protection R2
Synthèse en solutiond’un tripeptide
318LES ACIDES AMINES
Prot-HNO-Prot
R3
O
Déprotectionamine 3
H2NO-Prot
R3
OCouplage AA 3 et AA 2
ClProt-HN
R2
O
NH
O-ProtR3
O
Prot-HN
R2
O
Déprotectionamine 2
NH
O-ProtR3
O
H2N
R2
O
Couplage AA 1
Prot-HNCl
R1
ONH
O-ProtR3
O
HN
R2
O
Prot-HN
R1
O
Déprotection finaleamine 1, acide 3 etchaînes latérales
NH
OHR3
O
HN
R2
O
H2N
R1
O
Purification nécessaire à chaque étape :=> laborieux
Risque de racémisation
Synthèse linéaire de C vers N-terminal
NH
OHR3
O
HN
R2
O
H2N
R1
O
Extension de la chaîne peptidique de droite à gauche
Sens de l'élongation
319
Inconvénients:
Clivage avec acides forts
=> Risque de dégradation du peptide final
*n
Cl Cl
*
Cl
Fixation de l'acide aminé
Polymère insoluble dans solvants organiques
Chlorométhylpolystyrène
Synthèse sur phase solide : MERRIFIELD
LES ACIDES AMINES
320
Prot-HNO
R3
ONH
OR3
O
HN
R2
O
Prot-HN
R1
O
ClivageDéprotection
NH
OHR3
O
HN
R2
O
H2N
R1
O
+
n**
HN OONONHN OONHN OOHN
NH
O
NH
O
NH
O
O O O
OH OH OH
Résine polyacrylamide WANG
Fixation acide aminé
Prot-HNO
R3
O
ORésine
Espaceuracide aminé
Clivage avec acideTrifluoroacétique à 95%Automatisation possible
RESINE DE WANG
LES ACIDES AMINES
O
=
QUATRE NIVEAUX POUR LA STRUCTURE DES PROTÉINES
Structure primaire = séquence d’acidesaminés enchaînés par des liaisonspeptidiques– L’hydrolyse chimique ou enzymatique des
protéines permet d’identifier ses différentsacides aminés
321
Structure secondaire = par interaction desacides aminés entre eux (liaison hydrogène), lespolypeptides peuvent s’enrouler en structure2aire : hélice α et feuillet β. Structuretridimensionnelle des chaînes d’acides aminés.
Structure tertiaireformée de structures 2aires.
322
Structure quaternaire ensemble de structures 3aires .
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