LES CYCLOALCANES - WordPress.com...V.2) ALCANES POLYCYCLIQUES •Obtenus en reliant les atomes de carbone de deux groupements alkyle d’un alcane monocyclique. CH 3 CH 3 - 2 H DECALINE

LES CYCLOALCANES

1

Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

2

LES CYCLOALCANESI) STRUCTURE ET STABILITE DES CYCLES II.1 Nomenclature I.2 Tension de cycle et structure des cycloalcanes I.3 Conformation des cycloalcanes

II) PREPARATION DES CYCLOALCANES I.1 Réaction de Würtz II.2 Pontage d’une double liaison II.3 Rection de Diels-Alder II.4 Hydrogénation d’un cycle benzénique

III) PROPRIETES PHYSIQUES IV) PROPRIETES CHIMIQUESV) ISOMERIE EN SERIE CYCLANIQUE V.1 Alcanes polycycliques V.2 Isomérie géométrique


3

LES CYCLOALCANES• Beaucoup d’hydrocarbures importants • CYCLOALCANES = Cycles, formés d’atomes de

carbone liés entre eux par des liaisons simples• Carbones sp3

• Alcane polycyclique (CnH(2n+2-2p))(p = nombre de fermeture de cycles).

CH3H3C

H3C

H3C O

Esters chrysanthémiquesInsecticides naturels

H3C

OH

CH3

CH3

MentholAnti-inflammatoires Essence de menthe

HH3C H

CH3

GrandisolPhéromone sexuellede l'anthonome mâle

RO


4

I.1) NOMENCLATURE- Cyclanes, cycloparaffines ou cycloalcanes- Le préfixe cyclo est rajouté au nom de l’alcane linéaireayant le même nombre de carbone que le cycle

- Alcanes substitués :* Le cycle est la chaîne principale* Séquence de numérotage la plus faible possible.

H2C CH2

CH2

H2C CH2

CH2H2C

H2C CH2

CH2

CH2H2C

H2C

H2CCH2

CH2

CH2

CH2

Cyclopropane cylobutane cyclopentane cyclohexane

I) STRUCTURE ET STABILITE DES CYCLES


5

Méthylcyclopropane1-Ethyl-1-méthylcylobutane

1

23

4

56

1,2-dimethyl-4-propylcyclohexane

Cl

H3C

C3H7

1-Chloro-2-méthyl-4-propylcyclopentane Cyclobutylcyclohexane

Exemples


6

I.2) TENSION DE CYCLE ET STRUCTUREDES CYCLOALCANES

Modèle tétraédrique

carbone sp3 => angles de valence = 109°28’

Polygones réguliers => angles de valence ≠ 109°28’

TriangleCyclopropane

Carré Cylobutane

Pentagonecyclopentane

Hexagone Cyclohexane

α = 60 α = 90 α = 108 α =120


7

Von BAYER (1885) :Déformation des angles (≠ 109°28’). =>Tensions angulaires.

Tensions inversement proportionnelles à la taille du cycle

Plus α augmente plus la stabilité augmenteC3 (α = 60°) ; C5 (α = 108°) α proche de 109°28’ Augmente en sens inverse si α >109°28’ à partir de C6

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14

115,7110,3

27,5

0,8

27,2

42,3

54,5

50,846,7

10,80,90

20

40

60

80

100

120

140T

ensi

on d

e cy

cle

tota

leEvolution de la stabilité des cycloalcanes

Taille du cycle (Cn)

Tension de cycle totale

Taille du cycleDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

8

Limites de la théorie de Von BAYER

• Von BAYER n’explique pas la très grande stabilité du

cyclohexane ni celle des grands cycles

•A partir du cyclobutane les cycloalcanes ne sont plus plan.

•Pour C4 et C5 compensation de la contrainte due à la

déformation du cycle par gain de stabilité des H non

exactement éclipsés.


I.3) CONFORMATION DES CYCLOALCANES

• Structure plane• hydrogènes éclipsés• tensions angulaires• tensions de cycle très fortes• instabilité du cycle• C-C = 1.510 A°

I.3.1) LE CYCLOPROPANE

9


10

I.3.2 ) LE CYCLOBUTANE• Structure non plane mais plissée • C-C = 1,551 A°


11

I.3.3 ) LE CYCLOPENTANE• Structure non plane• Deux conformations : enveloppe et demi-

chaise

Enveloppe Demi-chaise

104,4°

rotation partielle autour des liaisons C-CC-C = 1,546 A°


12

I.3.4 ) LE CYCLOHEXANE (1)

• Intérêt particulier car présent dans un grandnombre de molécules organiques (stéroïdes,terpènes …).

HO

H3C H

H

H

CH3

CH3

CH3

H3C

Cholesterol

• Structure non plane• C-C = 1,536 A°


13

• Deux conformations principales : – « forme chaise » et « forme bateau » :FORME CHAISE

FORME CHAISEH H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

6 hydrogènes axiaux6 hydrogènes équatoriaux

H axiaux deviennent équatoriaux et inversement (500 000 fois /seconde à ta).



14

FORME BATEAU

forme bateau

• Forme chaise Forme bateau

• Les deux formes sont en équilibre mutuel.



15

DIAGRAMME ENERGETIQUE

Énergie (kJ/mol)

Coordonnées de l’évolution de l’interconversion conformationnelle



16

I.3.5 ) LES CYCLOHEXANES SUBSTITUES (1)

• Interaction 1,3-diaxiale =Gêne stérique due à des substituants axiaux situés surdes carbones en relation 1,3.

H

H

H

H

H

H

H

H

H

C

H

H

H

C

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

C

H

HH

H

H

H CH

HH H

pas d’interactions 1,3-diaxialesplus stable

interactions 1,3-diaxialesmoins stable

Rapport = 20:1

H

H

H

H

H

H

H

H

H

C

H

H

H

C

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

C

H

HH

H

H

H CH

HH H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

C

H

H

H

C

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

C

H

HH

H

H

H CH

HH H

pas d’interactions 1,3-diaxialesplus stable

interactions 1,3-diaxialesmoins stable

Rapport = 20:1

• Interaction 1,3-diaxiale en général d’autant plus marquéeque les substituants sont volumineux .

• Cyclohexanes disubstitués : la conformation avec lenombre maximal de substituants équatoriaux estgénéralement prédominante.Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

17

Projection de Newman d’un cyclohexane substitué

Hb

HCH2 H

CH2 YHa

HH

H

H

HaCH2

H

CH2H

H

Hb

Y

H

HH

YH

H

Ha

H

Hb

H

Y

H

Hb

HH

Ha

H

Y axialY équatorial

Y anti Y gauche

Interaction gaucheY CH2

Interaction 1,3 diaxialeY H



18

Les effets des substituants peuvent être additifsCH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H

H3C HCH3

H

CH3H

CH3

CH3

H HH

H

CH3H3C

1,1-Diméthylcyclohexane

identiques

1,4-Diméthylcyclohexane trans

1,4-Diméthylcyclohexane cisidentiques

MAJ (e, e) MINO (a, a))

(a, e)

(a, e)(a, e)

(a, e)



19

CH

H

C

CH3H

H

CH3

CH3H

CH3H

1,2-Diméthylcyclohexane trans

H3C CH3CH3 CH3

CH3CH3

HCH3

CH3

H

MAJ (a, a)MINO (e, e)interaction gauche des 2 CH3

MAJ (e, a)

1-tert-butyl-2-methylcyclohexane cis

le plus gros est equatorialMINO (a, e))



20

II) PREPARATION DES CYCLOALCANES (1)• Mêmes méthodes que pour les hydrocarbures saturés

ou non (déshydratation d’un alcool, hydrogénation d’uncycloalcène, …)

(CH2)n

CH2Cl

CH2Cl+ Zn (CH2)n

CH2

CH2

+ ZnCl2

II.1) REACTION DE WURTZ• Dérivés dihalogénés sur des carbones terminaux

Rendement bon pour n = 1 et diminue quand n augmente(éloignement des sites terminaux)


21

II.2) PONTAGE D’UNE DOUBLE LIAISON• Pontage d’une double liaison par un CH2, avec le

diazométhane, =>synthèse spécifique des cyclopropanes

CH3CHCH2 + CH2N2 H3C CH CH2

CH2

+ N2

H3C CH3 H3C CH3

CH2I2 /Zn-Cu

Ether, 35°C+ ZnI2 + Cu

• Cyclopropanation de SIMMONS-SMITHRéaction stéréospécifique de stéréochimie synLe (Z)-but-2-ène donne le produit méso achiral ;

II) PREPARATION DES CYCLOALCANES (2)


http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/sterdyn.htm

http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/enantio.htm

22

II.3) REACTION DE DIELS-ALDER

O+O CH2OHH

réduction

+

Exemple : meilleur rendement si l'éthylénique porte un groupement attracteur tel que CH=O ou CN

H2 / Cat

H2 / [Ni]

CH2OH

CH3

CH3

+ 3 H2[Ni] CH3

CH3

Pas de création de cycleBonne méthode d’accès au cyclohexane

II.4) HYDROGENATION D’UN CYCLE BENZENIQUE

II) PREPARATION DES CYCLOALCANES (3)


23

III) PROPRIETES PHYSIQUES

• Points d’ébullition plus élevés que ceux deshydrocarbures acycliques correspondants.

• Les premiers termes (C3, C4) sont gazeux,liquides puis solides.


24

H2

Ni / 200°C

H2

Ni / 200°C

H2

Ni 120°C

H2

Ni 20 °CH3C CH3

H3C CH2CH3

H3C CH2CH2 CH3

Pas de réactionou

IV) PROPRIETES CHIMIQUES (1)

• La tension de cycle influence la réactivité


25

• Mêmes propriétés chimiques pour les hydrocarbures

acycliques que les cycles à 5 carbones et plus.

PROPRIETES CHIMIQUES (2)

• Les petits cycles (C3 et C4) ont des propriétés

chimiques analogues des alcènes : additions

électrophiles et hydrogénation par ouverture de cycle à

cause des tensions de cycle.


26

V) ISOMERIE EN SERIE CYCLANIQUE (1)

V.1) ISOMERIE GEOMETRIQUE• Pas de libre rotation complète dans les cycloalcanes• Les cycloalcanes disubstitués sur deux carbones

différents donneront deux isomères : isomère cis(ensembles) et isomère trans (opposés)

CH3 CH3CH3

CH3

CIS TRANSDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

27

L’isomérie cis, trans est également observée dans lessystèmes comportant des cycles accolés.

Si les cycles accolés n’ont pas de substituants, alors ledeuxième cycle est considéré comme substituants du 1er.

TRANS-DECALINE CIS-DECALINE

H

H

H

H

H H

HH

(moins stable)

HH

HH

ISOMERIE EN SERIE CYCLANIQUE (2)


28

V.2) ALCANES POLYCYCLIQUES• Obtenus en reliant les atomes de carbone de deux

groupements alkyle d’un alcane monocyclique.

CH3

CH3

- 2 H DECALINE

C

C

H

HCarbones tête de pont

• Ce sont des systèmes bicycliques annelés• Caractérisés par deux carbones en tête de pont (partagéspar les deux cycles).


29

Nombre de carbones du système bicyclique => nom de l’alcane Identifier les deux carbones en jonction de cycleNuméroter le bicycle à partir d’une jonction de cycle (indices lesplus bas possible pour les substituants) Délimiter les trois portions générées après avoir « enlevé » lescarbones en jonction de cycleDénombrer les carbones sur chacune des trois portionsLe nombre de carbones des trois portions est indiqué, selon unordre décroissant, par des chiffres (séparés par des points) placésentre crochets après le préfixe bicyclo- et avant le nom de l’alcane

Nomenclature (1)

Bicyclo [4.4.0] décane(Décaline)

H

HBicyclo [1.1.0] butane cis

Bicyclo [4.2.0] octane cisH

H


12

3 4 5

6

7

Bicyclo [2.2.1] heptane(Norbornane)

30

• Il existe, également, d’autres types de cycloalcanespolycycliques : les cyclanes à cycles indépendants etles spiranes.

1,2-dicyclohexylethanecyclohexylcyclohexane

Les cyclanes à cycles indépendants liés par : Une liaison entre un atome de chacun des 2 cycles ou Une chaîne alkyle

Nomenclature (2)


31

Les spiranes = deux cycles reliés par l’intermédiaired’un seul carbone commun aux deux cycles.

Spiro-[4,4]-nonane -2,2'-dione

O

O

O

O

Nomenclature (3)

Possibilité de chiralité et donc une activité optique, sanscarbone asymétrique (voir allènes)


32

VI) DERIVES DES CYCLANES

(CH2)12CO2H

H

H

H

H

H

H H

H

Demi-chaise Acide chaulmoogriqueLèpre

HOH Br

CH3O Na

• Carbones sp2 =>Conformation demi-chaise. • Mêmes propriétés chimiques que les alcènes pour le cyclohexène et

le cyclopentène.

VI.1) LE CYCLOHEXENE ET CYCLOPENTENE

• Possibilité de contenir des insaturations (double ou triple liaison) => cycloalcènes ou cycloalcynes


33

VI.1) LE CYCLOPENTADIENE (1)• Origine naturelle : à partir des goudrons de houille• Sous forme de dimère• Fortes tensions de cycle => réactions de Diels-Alderfaciles

H HBr2

Br BrAddition en 1, 4


+

O

O

O

OO

O

Anhydride maléique

O

O

O

=

34

• Hydrogènes du méthylène sont labiles• =>Anion aromatique très stabilisé par mésomérie• =>Le cyclopentadiène est acide.

CH2

R

CH3

O (CH2)2NMe2R = Ferrocène : HydroxyferrocifenR = phényle : Hydroxytamoxifen

Anti-cancéreux

Fe

Ferrocène

H H

H +

Hybride de résonance

acides

• Certains ferrocènes ont une activité anti cancéreuse

• VI.1) LE CYCLOPENTDIENE (2)


LES TERPENES

35


36

LES TERPENESI) GENERALITES

II) LES MONOTERPENES

II.1) LES MONOTERPENES ACYCLIQUES

II.2) LES MONOTERPENES MONOCYCLIQUES

II.3) LES MONOTERPENES BICYCLIQUES

III) LES SESQUITERPENES

IV) LES POLYTERPENES

III.1) LA VITAMINE A

III.2) LE SQUALENE

III.3) LES CAROTENES

III.4) LES CAOUTCHOUCSDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

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LES TERPENESI) GENERALITES• Odeurs de plantes (menthe broyée, citronnelle…) dues à

des composés volatiles en (C5H8)n avec n ≥ 2.• Les huiles essentielles sont isolées des différentes parties

de la plante, par entraînement à la vapeur ou extraction àl’éther, au CO2 supercritique…

• Les huiles essentielles sont utilisées dans les industriespharmaceutiques, des parfums, des aromates ou encorecomme solvants.

• Ce sont les essences de rose, de camphre, de lavande, decitronnelle de bois de santal...

• Certains jouent un rôle biologique important : leshormones, les vitamines …


38

• Terpènes = substances naturelles formées par unenchaînement d’unités isoprène (WALLACH 1877).

• Le nombre d’unités isoprène permet de les classer :monoterpènes C10 (n=2), sesquiterpènes C15 (n=3),diterpènes C20 (n=4), triterpènes C30 (n=6) …

• L’unité « terpénique » en C10, génère trois groupes : lesterpènes acycliques, les terpènes monocycliques et lesterpènes bicycliques.

• Un très grand nombre de terpènes oxygénés (surtout desalcools et des cétones).

2-méthylbuta-1,3-dièneIsoprène


39

II) LES MONOTERPENES

• Deux unités isoprène.

Myrcène : (laurier) 7-méthyl-3-méthylèn octa-1,6-diène

Ocymène : (basilic)(Z)-3,7-diméthylocta-1,3,7-triène

• Ce sont surtout les constituants odorants des essences végétales.II.1) LES MONOTERPENES ACYCLIQUES


40

CH2OH

Géraniol : (géranium)(Z)-3,7-diméthylocta-2,6-dièn-1-ol

CH2OH

Citronellol : (rose) 3,7-diméthyloct-6-èn-1-ol

CHO

Citronellal : 3,7-diméthyloct-6-ènal

CHO

Géranial :(Z)-3,7-diméthylocta-2,6-diènal

OH

Linalol : (lavande)3,7-diméthylocta-1,6-dièn-3-ol

• Les dérivés particulièrement importants de la série sontles alcools (géraniol, linalol, citronellol…) et les aldéhydes(géranial, et citronellal…).


41

II.2) LES MONOTERPENES MONOCYCLIQUES

Un seul cycle pour de nombreux terpènes• Ils dérivent du para-menthane ou 1-isopropyl-4- méthyl cyclohexane.

para-Menthane1-isopropyl-4-méthylcyclohexane

12

34

5

6

7

8

910


42

II.2.1) LE LIMONENE• Les plus intéressants : le limonène, des alcools et leurs dérivés. • Dans beaucoup de plantes : orange, citron, menthe poivrée ...

Un carbone asymétrique. Deux énantiomères avec des origines diverses :

(+)-limonène ou citrène issu du citron(-)-limonène issu des aiguilles de pin(±)-limonène issu de l’essence de térébenthine.

Limonène : paramentha-1,8-diène1-méthyl-4-(prop-1-èn-2-yl)cyclohex-1-èneou 4-isopropènyl-1-méthylcychlohexène


43

II.2.1.1) PRÉPARATION DU LIMONÈNE• Par dimérisation de l’isoprène. Réaction difficile car l’isoprèneest très volatil.

• Surtout isolé d’essences végétales par distillation fractionnée.• Le produit brut, très volatil, est transformé en dérivététrabromé cristallisé et facilement séparable d’où l’on régénèrele limonène.

BrBr

BrBr

CH3CO2H

Br2

2 Zn+ 2 ZnBr2

Cristallisable

Extraction du limonène

2500°C280°C


44

Hydrogénation des doubles liaisons

II.2.1.2) PROPRIÉTÉS CHIMIQUES

Hydratation des doubles liaisons

H2 / [Ni]

H2 / Cu

p-Menthane

Carvomenthène

H2O / H+

OH

OH

TERPINE4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-méthylcyclohexanol


45

II.2.2) LES MENTHOLS

CH3

H3C CH3

CH3

H3C CH3

p-Menthane trans

p-Menthane cis

•3 carbones asymétriques, le p-menthan-3-ol présente 8 stéréoisomères : 4 cis, et 4 trans.

• Le menthol : alcool saturé apparenté au limonène.• Constituant principal de l’huile de menthe poivrée.


46

II.2.2.1) LES STÉRÉOISOMÈRES DU MENTHOL

CH3

H3C CH3

CH3

H3C CH3

CH3

H3C CH3

CH3

H3C CH3

(+)-Neoisomenthol

(-)-Neoisomenthol

HO

(+)-Neomenthol

HO

HO HO

(-)-Neomenthol

CH3

H3C CH3

HO

CH3

H3C CH3

HO

(+)-Isomenthol

(-)-Isomenthol

CH3

H3C CH3

HO

CH3

H3C CH3

HO

(+)-Menthol

(-)-Mentholessence de menthe

isomères trans isomères cis


47

II.2.2.2) PREPARATION ET USAGES • L’essence de menthe contient de 40% à 80% de

(-)-menthol, isolé par refroidissement ce qui permet sacristallisation à 43°C.

• Par réduction la menthone naturelle (de certainesessences de menthe), on obtient aussi le menthol.

• En pharmacie, le (-)-menthol est utilisé commeantiseptique respiratoire, anesthésique local.

• En alimentation c’est un aromatisant.

H2 / Na/ EtOHO OH


48

II.2.3) LA TERPINE

Deux molécules stéréoisomères : terpine trans etterpine cis.

OH

OH

TERPINE : p-menthal-1,8-diol4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-méthylcyclohexanol

1 2

34

5

6

7

8

9 10

OH

OH

OH

OH

Terpine cis Terpine trans


49

• Inconnue à l’état naturel, la terpine est issue del’hydratation des pinènes de l’essence de térébenthine.

• Par hydratation du limonène on obtient la terpine

Alpha-pinène

Beta-pinène

H2O

H2SO4

CH3

H3C CH3

OH

OH

H2O / H+ OH

OH

II.2.3.1) PREPARATION DE LA TERPINE


50

• La terpine cis, officinale, cristallise sous formed’un monohydrate, peu soluble dans l’eau.

• Molécule dépourvue de pouvoir rotatoire à causede son plan de symétrie.

• Antiseptique respiratoire antitussif (associé à lacodéine) et mucomodificateur.

II.2.3.2) PROPRIETES PHYSIQUES ET USAGES


51

II.2.3.3) PROPRIETES CHIMIQUES

• La déshydratation de la terpine conduit à un mélangede produits.

CH3

H3C CH3

OH

OH

H2O

H2SO4

CH3

CH3CH3

CH3

H3C CH2

CH3

H3C CH2

OHCH3

H3C CH3

OH

O

α-terpineol

β-terpineol

Limonène

Eucalyptol

++ +


52

II.2.4) L’EUCALYPTOL• C’est un éther oxyde interne de la terpine cis, dont le

cycle est bloqué dans la conformation bateau.

• Plus de 90% des essences de certains eucalyptus.• Produit de la distillation fractionnée des essences

d’eucalyptus.

CH3

CH3CH3

O

Eucalyptol

OCH3

H3CCH3


53

• Base de Lewis, l’eucalyptol réagit avec certains acidesforts pour donner des sels d’oxonium stables en milieuanhydre (HCl, HI, HClO4, H3PO4).

• L’eucalyptol est un antiseptique des voies respiratoiresun antitussif et mucomodificateur.

PROPRIÉTÉS CHIMIQUES ET USAGES

O

CH3

H3CCH3 H

Cl

O

CH3

H3CCH3

HCl

Chlorhydrate d'eucalyptol

1,3,3-trimethyl-2-oxa-bicyclo[2.2.2]octane


54

II.3) LES MONOTERPENES BICYCLIQUES• Hydrocarbures de structures complexes, comme le

pinane dont dérive l’α-pinène.

• Le bornane est parmi les termes les plus courants, dontle camphène (essence de gingembre, de citronnelle etc.).

12

45

63

7 8 9

α-pinène :2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hept-2-ène

12

45

6

3

789

Bornane : 1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane

=1

10

24 5

6

3

7 89 1 2

45

6

3

7

8

9

10=

Camphène : 2,2-diméthyl-3-méthylèn bicyclo[2.2.1]heptane


55

Le carène, le sabinène et le thujène sont d’autresmonoterpènes bicycliques.

Sabinène CarèneThujène1-isopropyl-4-methylène

bicyclo[3.1 .0]hexane5-isopropyl-2-méthyl

bicyclo[3.1 .0]hex-2-ène(1S,6R)-3,7,7-triméthylbicyclo[4.1 .0]hept-3-ène


56

II.3.1) LES PINENES• Selon que la double liaison soit interne ou externe au

cycle, on obtient l’α- ou le β- pinène.• Deux carbones asymétriques, mais que deux

énantiomères car il y a un élément d’asymétrie.• En effet, lorsque 2 carbones asymétriques sont reliés par

une chaîne (C* pontés), l’ensemble ne compte que pourun carbone asymétrique.

5

12

4

5

63

7 8 9

12

4

63

78 9

α-Pinène : 2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hept-2-ène

β-Pinène :6,6-diméthyl-2-méthylèn bicyclo[3.1.1]heptane


57

II.3.1.1) OBTENTION DES PINENES

• Ce sont les constituants des conifères.• Exclusivement obtenus par distillation ou parentraînement à la vapeur.• Avec des points d’ébullition proches, le mélange d’α-pinène (155 C) et de β-pinène (162°C) est isolé del’essence de térébenthine.• Liquides incolores, odorants et non miscibles à l’eau.


58

II.3.1.2) PROPRIETES CHIMIQUES• La réactivité des pinènes est liée à la présence de la

double liaison mais aussi à la forte tension du cycle à 4carbones.

• Fréquentes transpositions, pour passer à des cyclespentagonaux, ou des ouvertures de cycle et donner desterpènes monocycliques.

II.3.1.2.1) HYDROGENATION

H2 / Ni H2 / Ni

Pinane non naturel

α-Pinène β-Pinène


59

II.3.1.1.3) HYDRATATION SULFURIQUE

H+

OSO3H

OSO3H

OH

H2O H2SO4

H2OOH

OH

OSO3H

Terpineol Terpine

Mécanisme•Formation d’un carbocation•Ouverture du cycle à 4 C (tension) •Hydrolyse de l’acide sulfonique

OH

OH

Terpine

H2SO4

H2O


60

II.3.1.1.4) OXYDATION DES PINENES

KMnO4 dilué

KMnO4 concentré

OHOH

CO2H

OCO2H

CO2H CO2H

CO2H

Acide pinonique Acide pinique Acide norpinique

α-pinène glycol

NaClO CrO3

hypochlorite de Na

Oxydation spontanée à l’air avec formation de solidespar polymérisation (autocatalyse). Les pinènes sont aussi oxydés par des oxydantschimiques.

NOR => 1 carbone en moinsDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

61

II.3.1.1.5) ADDITION DE HCl

HCl anhydre à -15°C. (Markovnikov)

HCl anhydre à 0°C, avec réarrangement ducarbocation et formation d’un cyclopentane moinstendu que le cyclobutane.

HCl

-15°C

Cl HCl

-15°Cα-Pinène

β-Pinène

HCl

0°C

0°CCl Cl

HCl

H

Chlorure de bornyle(2S)-2-chloro-bornane

Chlorure d'isobornyle(2R)-2-chloro-bornane

+

MAJORITAIRE très mino


62

Addition de HCl en présence d’eauRéarrangement du carbocation par ouverture de cycle

comme dans l’hydratation

H+

Cl

Cl

HCl

Cl

Cl

α-pinène

1,8-Dichloro p-menthane


63

II.3.2) LE BORNENE 2 carbones asymétriques mais 2 molécules énantiomèresle (d)-bornène et le (l)-bornène (2C* pontés)

H+

Br

α-pinène

HBr ou HI Br KOH

β-élimination

12

45

6

3

789

Bornène :1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-ène

1

2

45

63

7

89

10

10

Le bornène est obtenu à partir des pinènes.


64

PROPRIETES CHIMIQUES DU BORNENE

OXYDATION

Bornène

+ H2

Bornane

Ni

BornèneCO2HCO2H

Acide camphorique

[O]

Bornène

+ HCl

Chlorure d'isobornyle

Cl

H

HYDROGENATION

ADDITION D’ACIDE


65

Isolé d’essences végétales (camphre de Bornéo),gingembre, citronnelle, citron…Préparé à partir du pinène par addition de HCl puisaction de KOH.

II.3.3) LE CAMPHENE1

2

45 6

3

7

8

9

Camphène :2,2-diméthyl-3-méthylèn bicyclo[2.2.1]heptane

12

45

6

3

7

8

9

10

1

10

24 5

6

3

7 89 1 2

45

6

3

7

8

9

10=

Camphène :2,2-diméthyl-3-méthylèn bicyclo[2.2.1]heptane

Cl

H

KOH


66

PROPRIETES CHIMIQUES DU CAMPHENE

Bornène

+ HCl


Cl

HCamphène

Cl

HCl anhydre, avec réarrangement du carbocation

Addition d’acide acétique

Acétate d'isobornyle

O

HCamphène

CO

H3CCH3CO2H

Iso => Cl ou CH3CO2 en équatorial


67

HOH

12

4

3***

BORNEOL ET ISOBORNEOL

II.3.4) LE BORNEOLS ET ISOBORNEOLS4 stéréoisomères malgré les 3C* (C*1 et C*4 reliés par unpont, donc ne comptent quepour un centre chiral), C*2 estle 2ème centre. 2 Bornéols et 2 isobornéols

ISOBORNEOLSOH

H

H

OH HOH

H

HOBORNEOLS

(1S,2S,4S) (1R,2R,4R)

(1S,2R,4S)

(1R,2S,4R)

1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol

eq


68

Seuls les bornéols sont connus à l’état naturel.Synthèse à partir du camphène.On obtient des esters, qui par saponification donnent

l’isobornéol accompagné d’un peu de bornéol

HOH

ISOBORNEOLAcétate d'isobornyle

O

HCamphène

CO

H3CCH3CO2H+ borneolminoritaire

OH / H2OSaponification

Propriétés chimiques

HOH

IsobornéolCamphène

O

Camphre

[O]

H2O

déshydratation


oak

oxydation

69

II.3.5) LE CAMPHRE

C’est une cétone bicyclique. Très utilisé en pharmacie en usage externe.2 carbones asymétriques mais 2 moléculesénantiomères :le (d)-camphre et le (l)- camphre (2C* pontés).

O

O1

2 4

56

3

7

8

9

10

5

8

962

1

10

3

47

Camphre ou Bornan-2-one :1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one


70

Le camphrier de Formose donne le camphre (d).La matricaire donne le camphre (l).Un chrysanthème asiatique donne le camphre (d,l).La synthèse à partir des pinènes (térébenthine).

II.3.1.1) ORIGINE ET PREPARATION DU CAMPHRE

HCl

0°C

α-Pinène

β-Pinène

Cl NaOH


O

H

Camphène

CO

H3CCH3CO2H



O

H

CO

H3COH / H2O

Isoborneol

HHO CrO3 / HNO3

O

CAMPHRE

Saponification Oxydation

O

ovoie 3


71

3.3.2.PROPRIETES PHYSIQUES DU CAMPHRE

Solide incolore, odorant.

Très peu soluble dans l’eau.

Il se sublime à la température ordinaire.(tension de vapeur non négligeable).

Pur, il fond à 179,75°C et bout à 204°C .


72

Les propriétés chimiques les plus importantes ducamphre sont dues à la fonction cétone.3.3.3.1. ACTION DE L’HYDROXYLAMINE

3.3.3. PROPRIETES CHIMIQUES

O

CAMPHRE

HONH2 / HClNHO

Une OxymeHydroxylamine

O

CAMPHRE

NNH

UNE HYDRAZONE

NHH2N

Une Hydrazyne

3.3.3.2. ACTION DE LA PHENYLHYDRRAZINE


73

3.3.3.3. REDUCTION DU CARBONYLE

Borneol10%

OHEXO

HENDO

LiAlH4OH

HH

OHIsoborneol

90%

+Quasi Stéréospécifique.

3.3.3.4 MOBILITÉ DES HYDROGÈNES ACIDES EN α DE C=O

CAMPHRE

NaNH2O O

HH H

Na

NH3

1) CO2

2) H+/ H2O

O

CO2HAcide Camphocarbonique

O

R

RCl

OH

Br2

O

Br


74

3.3.3.5 SULFONATION DU CAMPHRE

CAMPHRE

O

O

SO3H

O

OSO3H

SO3H

SO3HCl

Acide chlorosulfonique

H2SO4 / (CH3CO)2O

Acide sufurique / Anhydride acétique

H2SO4 / SO3

Acide sufurique / Oléum

Acide α-camphosulfonique

Acide β-camphosulfonique

Acide π-camphosulfonique

α

β

π

CAMPHRE

O

Acide camphorique

HNO3 CO2H

CO2H

3.3.3.6 OXYDATION


75

3.3.4. USAGES DU CAMPHRE

Des analogues de l’acide camphosulfonique sontutilisés comme tonicardiaques. Antiseptique et légèrement anesthésique.

Utilisé dans la production de celluloïd (combinaison de nitrocellulose et de camphre) Utilisé dans la production d’explosifs.

Poison si ingéré en grandes quantités Surtout en usage externe.


76

III) LES SESQUITERPENES 3 unités isoprène, 15 atomes de carbone.Chez les végétaux et chez les animaux où leur rôle

biologique est important.La santonine, lactone apparentée à l’α-sélinène, se

trouve dans l’herbe de Saintonge.C’est un anthelminthique (vermifuge).

OO

OSantonine α−Sélinène


77

OO

OO

H

H

OArtémisinine

L’artémisinine est une sesquiterpène lactonique avecun peroxyde Isolé de l’armoise annuelle (Artemisia annua) ouqinghao (chinois) Antimalarique de choix, avec ses dérivés commel’artemether sur le P. falciparum résistant à lachloroquine


78

Il existe également des sesquiterpènes acycliques.

Le farnésol (muguet, lilas, tilleul…) joue un rôleconsidérable dans la biosynthèse de nombreusesmolécules et notamment les stérols.

OH

OH

=

Farnésol :


79

IV) LES POLYTERPENES

Terpènes de formule (C5H8)n avec n > 3.

Ce sont les diterpènes (C20), les sesterterpènes (C25), lestriterpènes (C30), les tétraterpènes (C40)…

Très important sur le plan biologique et sur le plantechnologique.


80

Diterpènes => 4 unités isopréniques. Chez les animaux, dans les huiles de poisson enparticulier l’huile de foie de morue, de requin. Dans le règne végétal elle est sous forme deprovitamines qui seront transformés par le foie. Indispensable à la vue, elle est essentielle à lacroissance normale des mammifères. La combinaison de la vitamine A avec une protéinepermet à l’organisme de synthétiser la rhodopsine,pigment responsable de la vision nocturne.

OH OH

Vitamine A1 (rétinol) Vitamine A2 (déhydrorétinol)

III.1) LA VITAMINE A


81

IV.2) TAXOL (Paclitaxel)

OOO

O

H

OH

O

HO

O

O

O

O

OH

NH

O

O

Taxol

Diterpène, isolé de Taxus brevifolia (0,02%). Anticancéreux

OOO

O

H

OH

O

HO

O

O

O

O

OH

NH

O

O

Taxol


82

II.3) LE SQUALENE Triterpène de formule brute C30H50. 6 unités isoprène, ou deux unités farnésol. Isolé de l’huile de certains poissons (foie de requin…).

C’est un intermédiaire dans la biosynthèse desstéroïdes (ex : cholestérol).

Squalène

farnésène

Squalène Lanostérol Cholestérol

HOHOavec oxydation en C3 etmigration de H et de CH3


83

Avec leurs dérivés oxygénés, ce sont les seulsreprésentants, des tétraterpènes (C40).

Interviennent dans le métabolisme des animauxsupérieurs en donnant par exemple de la vitamine A.

Pigments jaunes, oranges et rouges.La couleur est due aux nombreuses doubles liaisons.

Précurseur de la vitamine A1

β-Carotène

IV.4) LES CAROTENOIDES

OH

Vitamine A1 (rétinol)

β-Carotène O H2

Coupure oxydanteRétinal


84

Macromolécules polyterpéniques constituées deplusieurs unités isopréniques.

Poids moléculaire d’environ 400 000 da Latex de divers végétaux tels que l’hévéa, le ficus…,

traité par les acides donne le caoutchouc. La vulcanisation est l’incorporation de ponts soufrés

pour augmenter la résistance. On peut signaler les élastomères, l’ébonite…

Polyisoprène cis 1,4

II.3) LES CAOUTCHOUCS

H3C CH CHCH2 CH3

CH3

H3C CH CH CH2 CH3CH3

S


85

LES STEROÏDES


86

I) GENERALITESII) NOMENCLATUREIII) CLASSIFICATION DES STEROÏDES III.1) STEROÏDES DEPOURVUS DE CHAÎNE

LATERALE SUR LE C17 III.2) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A

DEUX (2) CARBONES SUR LE C17 III.3) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A

CINQ (5) CARBONES SUR LE C17 III.4) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A

HUIT (8) CARBONES SUR LE C17 III.5) STEROÏDES SUBSTITUES PAR UN CYCLE

LACTONIQUE SUR LE C17

LES STEROÏDES


87

I) GENERALITES

Classe de composés abondants dans la nature : règneanimal et règne végétal

Rôle important dans beaucoup de phénomènesbiologiques (processus hormonaux)

Le cholestérol est une des causes d’artériosclérose etd’attaques cardiaques

Les hormones sexuelles agissent sur le caractère sexuel

Les médicaments anti-inflammatoires (ex : cortisone)soulagent les douleursDr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

88

Trait commun des stéroïdes : un squelette « perhydrocyclopentanophénantrène » (tétracycle)

STEROÏDES

Avec diverses fonctions ou insaturations, ainsi que deschaînes latérales sur le C17CE NE SONT PAS DES TERPÈNES, mais ont desliens avec les triterpènes du point de vue biosynthèse

12

34

56

7

8

910

11

1213

14 15

16

17

perhydrocyclopentanophenantrène

A B

C D


89

II) NOMENCLATURELes carbones C10 et C13 portent généralement desgroupements méthyle.Le C17 peut aussi porter une chaîne alkyle ou autre

α

β

non défini

12

34

5

67

8

9

10

11

12

13

14 15

1617

A B

C DH3C H

CH3 R

H H

HSTEROÏDES

Deux positions possibles pour les Hydrogènes et lessubstituants : - au dessus du plan moyen du cycle ilssont dits β et sont représentés par

-Au dessous du plan moyen du cycle ilssont dits α et sont représentés par


90

Par convention le méthyle de C10 est toujours en position β.

La jonction de cycle peut être cis ou trans.Les jonctions trans sont plus fréquentes.

STEROÏDES

α

β

CH3

CH3 CH3

CH3

H

H

α

H

β

AB

CD D

C

B

A5

810

13

14

5

8910

13

14

A,B,C,D trans dite 5 α A,B cis B,C,D trans dite 5 β

HH

H

H

Htranscis

9β


91

III) CLASSIFICATION DES STEROÏDES

CINQ CLASSES :

III.1) STEROÏDES DEPOURVUS DE CHAÎNE LATERALESUR LE C17.

III.2) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A DEUXCARBONES SUR LE C17.

III.3) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A CINQCARBONES SUR LE C17.

III.4) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A HUITCARBONES SUR LE C17.

III.5) STEROÏDES SUBSTITUES PAR UN CYCLELACTONIQUE SUR LE C17.

STEROÏDES

Classification basée sur la substitution du carbone C17.Nous étudierons cinq classes principales.


92

III.1) STEROÏDES SANS CHAÎNE LATERALE SUR LE C17

III.1.1) L’ŒSTRONE

Le squelette de base est l’œstrane. Stéroïdes à 18 carbones (C18).

CH3

H

H

H

H

ŒSTRANE

STEROÏDES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

93STEROÏDES

12

34

56

7

8

910

11

12

1314

15

1617

CH3 O

HHO

OESTRONE :3-hydroxy-17-oxo oestra-1,3,5(10)-triène

ou3-hydroxy oestra-1,3,5(10)-trièn-17-one

18

L’ œstrone est une des 3 hormones femelles ouœstrogènes les plus importantes L’ œstrone présente en plus de l’oestrane une fonctionphénolique sur le cycle A et une fonction cétonique en C17 L’ œstrone contrôle le cycle menstruel et la 1ère partie dela grossesse L’ œstradiol est plus réactive lorsque le méthyle esttrans. Utilisé en thérapeutique hormonale

CH3 OH

HHO

OESTRADIOL :3,17-dihydroxy oestra-1,3,5(10)-triène

ou oestra-1,3,5(10)-trièn-3,17-diol


94

III.1.2) LA TESTOSTERONE

Squelette de base : l’androstane. Stéroïdes à 19 carbones (C19)

STEROÏDES

CH3

H

CH3

H

H10

13

ANDROSTANE

18

19


95

CH3

H

CH3

H10

13

TESTOSTERONE17β-Hydroxyandrost-4-en-3-one

ou Androst-4-èn-17β ol-3-oneou 17β-Hydroxy-3-oxo androst-4-ène

OH19

18

17

O

H

4

3

STEROÏDES

Testostérone = principale hormone masculine.

Responsable des caractéristiques masculines, caractères

sexuels secondaires.

Activité thérapeutique : masculinisant.


96

III.2) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALEA DEUX (2) CARBONES SUR LE C17

Le prégnane est le squelette de base.

21 carbones pour le prégnane (C21). Deux types de composés : la progestérone et les

hormones corticosurrénales.STEROÏDES

PREGNANE

CH3

H

CH3

H10

1319

18

17

H


97

Hormone femelle secrétée dans la 2ème partie du cyclepar le corps jaune.

Rôle essentiel dans le maintien de la gestation.

STEROÏDES

PROGESTERONE :3,20-Dioxopregn-4-èneou Prégn-4-èn-3,20-dione

CH3

H

CH3

H10

1319

18

17

O

H

O20 21

III.2.1) LA PROGESTERONE


98

LA CONTRACEPTIONElle est soit combinée, c'est-à-dire qu'elle contient deux

dérivés de l’œstrogène et de la progestérone, permet decontrôler l’ovulation et la nidation.

soit progestative, c'est-à-dire qu'elle ne contient qu'unprogestatif (risque cardio-vasculaire moindre).

On trompe ainsi l’organisme qui croît qu’il y a unegrossesse donc ni développement d’ovule ni ovulation.

Les pilules « ENOVID » utilisent le Noréthynodrel et leMénastrol

STEROÏDES

CH3

10

13

18

17

O

OH

NORETHYNODREL :17α-Ethynyl-17β-hydroxy oestr-5(10)-èn-3-one

HH

H

CH3

10

13

18

17

H3CO

OH

MENASTROL :17α-Ethynyl-3-méthoxy oestra-1,3,5(10)-trièn-17β-ol

HH

H


99

III.2.2) LES HORMONES CORTICOSURRENALES

De nombreux effets physiologiques importants.

Produites par la partie externe (cortex) des glandessurrénales.

Deux groupes : - minéralocorticoïdes- glucocorticoïdes


100

III.2.2.1) HORMONES MINERALOCORTICOÏDES

Contribuent à la régulation des électrolytes et de ladiurèse dans le corps : retiennent le sodium et laissentpasser le potassium.

STEROÏDES

CH3

CH3

O

CH2OHO

HO

CORTICOSTERONE :11β,21-Dihydroxypregn-4-èn-3,20-dione

ouPrègn-4-èn-11β,21-diol-3,20-dione


101STEROÏDES

CH3

CH3

O

CH2OHO

Désoxycorticostérone :21-Hydroxypregn-4-èn-3,20-dione

ouPrègn-4-èn-21-ol-3,20-dione

Le DÉSOXYCORTICOSTERONE est souvent trouvésous deux formes : sel d’acétate (DOCA) et sel depivalate.

Deux formes utilisées comme intramusculaires dans lamaladie de Addison (insuffisance surrénaliennechronique).


102

L’ALDOSTÉRONE

CHO

CH3

O

CH2OHO

HO

Aldostérone :11β,21-Dihydroxypregn-4-èn-3,20-dion-18β-

alou

Prègn-4-èn-11β,21-diol-3,20-dion-18β-al

STEROÏDES

Rôle crucial dans le maintien du volume plasmatique et dela tension artérielle par son action sur le rein.


103

III.2.2.2) HORMONES GLUCOCORTICOÏDES

STEROÏDES

Action sur le métabolisme protidique et glucidique

Règlent les phénomènes d’inflammation et d’allergie

Origine naturelle : cortisone, hydrocortisone (cortisol)

Origine synthèse : à effets courts (prednisone), à effetsintermédiaires (paraméthasone), à effets prolongés(bétaméthasone)


http://fr.wikipedia.org/wiki/Cortisone

http://fr.wikipedia.org/wiki/Cortisol

http://fr.wikipedia.org/wiki/Prednisone

http://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Param%C3%A9thasone&action=edit

http://fr.wikipedia.org/wiki/B%C3%A9tam%C3%A9thasone

104STEROÏDES

CH3

CH3

O

CH2OHO

O

Cortisone :17α,21-Dihydroxypregn-

-4-èn-3,11,20-trione

OHCH3

CH3

O

CH2OHO

HO

Hydrocortisone :11β,17α,21-Trihydroxypregn-

-4-èn-3,20-dione

OH

La CORTISONE est produite dans les glandescorticosurrénales à partir du cholestérol.

L’HYDROCORTISONE ou CORTISOL est obtenupar réduction de la cétone en C11 de la cortisone

La cortisone est utilisée dans le traitement del’arthritisme et des maladies inflammatoires.


105

III.3) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALEA CINQ (5) CARBONES SUR LE C17

STEROÏDES

12

34

5

67

8

9

10

11

12

1314

15

1617

CH318

CH3

H

H CH3

19

20

21

22

23

24

CHOLANE

Structure de base : CHOLANE 24 carbones (C24) Ce sont les acides biliaires de l’homme, de l’oie, du bœufet de l’ours brun Les sels d’acides biliaires sont de bons émulsifiants quiaident donc à la digestion et àl’absorption des graissesProduits par le foie


106

3 7

12

CH3

H

CH3

H

H

H

CO2HH CH3

ACIDE CHOLIQUE : Acide-3α,7α,12α-trihydroxy-5 β-cholan-24-oïque

HO OH

OH

L’ACIDE CHOLIQUE

STEROÏDES

L’acide cholique réagit avec le glycocolle (glycine) pourdonner l’acide glycocholique qui permet la digestion desgraisses.

Un des quatre acides produits par le foie

Produite à partir du cholestérol


107

III.4) STEROÏDES AVEC UNE CHAÎNE LATERALE A HUIT (8) CARBONES SUR LE C17

12

34

5

67

8

9

10

11

12

1314

15

16

17CH318

CH319

CHOLESTANE

CH3

20

21

22

2324

252627

Structure de base : CHOLESTANE

27 carbones (C27)STEROÏDES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

108

CHOLESTEROL :3-Hydroxycholest-5(6)-ène

oucholest-5(6)-èn-3 -ol

CH3

CH3

HO

STEROÏDES

LE CHOLESTEROL Parmi les plus répandus

Rôle central dans de nombreux processus biochimiques

Sous forme estérifiée, dans presque tous les tissus desvertébrés : cerveau, moelle épinière et foie

Mis en cause dans diverses maladies circulatoires

Précipite dans les artères

et provoque l’artériosclérose

et des maladies cardiaques.


109

CHOLECALCIFEROL (Calciol ) : VITAMINE D3

CH3

HO

Le CHOLESTÉROL peut être le précurseur deshormones stéroïdes et des acides biliaires. Il permet par exemple l’accès à la vitamine D parradiation UV (vitamine antirachitique). Le CHOLÉCALCIFÉROL ou VITAMINE D3 est lavitamine D humaine, produite au niveau de la peau.


110

III.5) STEROÏDES SUBSTITUES PAR UNCYCLE LACTONIQUE SUR LE C17

CH3

CH3

HO

O

OH

O

DIGOXINE

OH

STEROÏDES

DIGOXINE isolée de la feuille de digitale laineuse Cardiotonique à faible dose, renforce et régularise lacontraction cardiaque Le plus utilisé, action rapide et très vite éliminé parl’organisme Poison à forte dose commetous les cardiotoniques

4-(3,12,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)furan-2(5H)-one


HETEROCYCLES

111

HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

112

I° GENERALITES SUR LES HETEROCYCLES Hétérocycles : composés dans lesquels un ou plusieurs

atomes du cycle sont remplacés par un autre atome quele carbone, surtout O,N ou S le plus souvent

Importance due à la richesse et à la variété de cescomposés à l’état naturel.

Industries pharmaceutiques, des colorants…

Rôle physiologique important chez les animaux et chezles végétaux

O

NH3C

H

OHHO

N

S

O

N

OOH

O

H

N

HN

OH

H

H

H3CO

MORPHINE PENICILINE G QUININE


113

• 5 Grandes parties :

les hétérocycles pentagonaux à 1 hétéroatome

les hétérocycles hexagonaux à 1 hétéroatome

les hétérocycles pentagonaux à 2 hétéroatomes

les hétérocycles hexagonaux à 2 hétéroatomes

les hétérocycles plusieurs hétéroatomes


114

II° NOMENCLATURE DES COMPOSES MONOCYCLIQUES (1)

Nomenclature de HANTZSCH-WIDMAN Taille de cycle ≤ 10 chaînons et avec un ou plusieurshétéroatomes utilisation de préfixe correspondant à/auxhétéroatome(s) et d’une terminaison indiquant lagrandeur et le degré de saturation du cycle


115

Quelques préfixes par ordre décroissant de préséance

Si 2, 3, ou 4 hétéroatomes identiques constituant le cycle => préfixe multiplicatif di, tri tétra …

Hétéroatome Symbole Préfixe Hétéroatome Symbole Préfixe

oxygène O Oxa Arsénic As Arsa

Soufre S Thia Antimoine Sb Stiba

Sélénium Se Selena Bismuth Bi Bisma

Tellium Te Tellura Silicium Si Stila

azote N Aza Gérmanium Ge Germa

Phosphore P Phospha étain Sn stanna


NS

Thia-Aza = Thiaza


116

Taille de cycle Cycle insaturé (maximum)

Cycle insaturé avec azote

Cycle saturé Cycle saturé avec azote

3 chaînons -irène -irine -irane -iridine4 chaînons -ète -étane -étidine5 chaînons -ole -olane -olidine6 chaînons -ine -inane (-ane*)7 chaînons -épine -épane8 chaînons -ocine -ocane9 chaînons -onine -onane10 chaînons -écine -écane

Les suffixes donnent la taille et le degré de saturation ducycle


NS

* Pour O,S, Se, Te, Bi, Hg

Thiazole Aziridine

Dithiolane

ThiazépineHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

S

SHN

N

S

117

Numérotation(1) Si un seul hétéroatome Indice 1 pour l’hétéroatome Plus petite somme d’indices pour les substituants Si partiellement saturé inclure les préfixes dihydro,tétrahydro …précédés des indices de position des H

N CH3

H3C

H

O Br

1

2

34

5

2,4-diméthyl azolidine1

2

3 4

5

5-bromo-3-méthyl-2,3-dihydroxole



118

Si plusieurs hétéroatomes identiques Préfixes multiplicatifs di, tri, tétra … Indices les plus bas aux hétéroatomes Puis aux substituants

Numérotation(2)

Et non 1,4-dithiolane


N

N

N S

S1,3,5-triazine

1,3-dithiolane1

3

5 1

2

34

5


119

Si plusieurs hétéroatomes différents Indice 1 pour l’hétéroatome prioritaire : O>S> > Indices les plus bas aux hétéroatomes sans tenircompte de leur prioritéLe suffixe pour l’hétéroatome de préséance plus faible

O

HN

N

S

HNPH

O

SO

1,4-thiazépine

1,4,2-oxazaphospholidine 1,2-oxaziridine

6-méthyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiine


N N

Numérotation(3)

1 2

3

4

56

7

1

2

34

56

12

3

45

1

2

3


N

NHS

NH

NS

N

NS1

2

3

4

5

61

2

34

5

61

2

3

4

5

6

120

Isomères par la position d’un hydrogène, il estindiqué par un H en italique précédé de l’indice deposition

2H-1,2,4-thiadiazine



Numérotation(4)



121


Certains noms triviaux sont préférés à la nomenclature de HANTZSCH-WIDMAN

O

furaneoxole

NH

NH

N NH

N

N N

N

1H-pyrroleazole

pyrrolidineazolidine

pyridineazine

pyrimidine1,3-diazine

pyrazine1,4-diazine

piperidineazinane

N

NH

1H-imidazole1,3-diazole

NNH

1H-pyrazole1,2-diazole

NN

pyridazine1,2-diazine


OO

12

3

456

7

122


II° NOMENCLATURE DES COMPOSES BICYCLIQUES (1)

Composés bicycliques pontés ou accolés dont la taille de l’un est au moins > 5

HN1

2

3

4

5

67

7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane

bicyclo[2.2.1]heptane

3,7-dioxa-bicyclo[3.2.0]hept-1(2)-ène

bicyclo[3.2.0]heptane

N

S

O

OOH

Acide -3,3,6-trimethyl-7-oxo-4,1-thiaza-bicyclo [3.2.0] heptane -2-carboxylique

123



II.I Hétérocycle accolé à un cycle benzénique (1) La plupart ont des noms triviaux quinoléines,

indole…)

N N

N

N

N

NH NH

Quinoléine Quinazoline Quinoxaline

Indole

O

Oxindole

124

II.1.1 Hétérocycle à dénomination triviale et avec unseul hétéroatome Attribuer des lettres aux liaisons (1-2 = a, 2-3 = b …)

en partant de la liaison C-hétéroatome Faire précéder le nom de l’hétérocycle par benzo Faire suivre entre crochet la lettre désignant la

jonction de cycle

II.1 Hétérocycle accolé à un cycle benzénique (2)


O Oab

c deb12

Oc


benzo[b]furane benzo[c]furane ou isobenzofurane

N

N

N

SS

O

125

II.1.2 Hétérocycle à un ou plusieurs hétéroatomes Nommer l’hétérocycle selon Hantzsch-Widman Attribuer les lettres a, b, c… en partant de

l’hétéroatome à préséance supérieure Benzo[lettre][positions hétéroatomes][nom hétérocycle]


II.1 Hétérocycle accolé à un cycle benzénique (3)

Benz[b]azocine

benzo[d][1,3]diazineou Quinazoline

benz[d][1,2,3]oxadithiole

a

bcd

ab

abc

d


NS

126

Numérotation (différente de celle des hétérocycles) Tracer une croix sur le cycle benzénique Identifier le quadrant principal (avec l’hétéroatomeprioritaire et le maximum d’hétéroatomes)Numéroter l’hétérocycle en attribuant la position « 1 »à l’atome attaché à la jonction de cycleNuméroter l’hétérocycle puis le cycle benzénique,sauf les carbones jonctions de cycle Un carbone jonction de cycle porte le numéro del’atome qui le précède, suivi de la lettre « a »

Quadrant principal

4a

8a1

2

3456

7 8

NS1

2ad

6H-1,2-thiazinebc

1H-benzo[d][1,2]thiazineHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

NH

O

NH

O

O

ON

Cl

O

ON

Cl

123

45 6 7

8

910a

6a

10

NO

OCH3

Cl

NO1

3a

d

1,3-oxazépine

12

34 5 6 7

89

5a

9a

127

Quadrant principal

4-chloro-8-méthoxybenzo[d][1,3]oxazépine

12

345

677a

3a

Quadrant principal

Quadrant principal

azolidin-2-one

benzo[c ] azolidin-1-one

4-chloro-2,8-dihydro-1,3,5-dioxazocine

4,6-dihydro-2-chloro–Benzo[f ]-[1,3,5]-dioxazocine

Isoindolin-1-one

benzo[c]pyrrol-1-(3H)-one

pyrrolidin-2-one


N

O

N

O

pyridine furanefuro[3,2-b]pyridine

ab

cde

f

12

3 4

51

234

5 3a

76

7a

128

II.2 Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés Nomenclature très complexe, nombreuses règles particulières Définir le cycle prioritaire dont le nom sera placé à la fin Le préfixe désigne l’hétérocycle secondaire et se termine en général par « o »Un hétérocycle est prioritaire devant un carbocycleUn hétérocycle azoté est prioritaire devant un non azotéEntre plusieurs hétérocycles azotés le plus grand est prioritaire

HETEROCYCLE PREFIXE

Pyrrole Pyrrolo

Furane Furo

Thiophène Thièno

Imidazole Imidazo

Pyridine Pyrido

Quinoléine Quino

Isoquinoléine isoquino

2,6-diméthyl

CH3

H3C


129129

• 5 GRANDES PARTIES :

HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME

HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 1 HÉTÉROATOME

HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES

HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À 2 HÉTÉROATOMES

HÉTÉROCYCLES À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES


130

I) GENERALITES

II) HETEROCYCLES PENTAGONAUX À UN HETEROATOME

I° GENERALITES II° LE FURANES ET SES DERIVES III° LE THIOPHENE ET SES DERIVES IV° LE PYROLE ET SES DERIVES

III) HETEROCYCLES HEXAGONAUX À UN HETEROATOMES

I° LE PYRAZOLE ET SES DERIVES II° L’IMIDAZOLE ET SES DERIVES III° OXAZOLE ET THIAZOLE

HETEROCYCLES A UN HETEROATOME


131

HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À

UN HÉTÉROATOME


132

HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À UN HÉTÉROATOME

I° GENERALITES Cycles à 5 chaînons contenant un hétéroatome. Furane, thiophène et pyrrole sont les trois principaux

représentants

O S NH

Furane Thiophène Pyrrole

Électrons n ou doublets libres participent à ladélocalisation des électrons π. Caractère aromatique car obéissent à la règle deHÜCKEL : un composé cyclique est aromatique s’il a(4n +2) électrons délocalisés.


133

Aromaticité => grande stabilité, comme le benzène.

Réactions d’addition difficiles, alors que lessubstitutions électrophiles sont plus faciles que pour lebenzène.

A A AAA

Aδ+

δ''-δ'- δ'-δ''-

Hybride de résonance


134

II° LE FURANE ET SES DERIVESII.1) NOMENCLATURE

L’hétéroatome porte le numéro 1.Les carbones adjacents (2 et 5) sont nommés α, et les

suivants (3 et 4) β.

O1

2

34

5(α)

(β)

(α)

(β)

Furane (oxole)

Oradical 2-furylfuran-2-yl

2

O CH2

radical furfuryle

Le furane peut être considérécomme un substituant dans unemolécule on aura alors le radical2-furyl ou furan-2-yl et le radicalfurfuryle.


135

O

ClH3CO

OCH3O OCH3

O

CH3

Griséofulvine(antibiotique)

O OH3C

O OCH3

OCH3

Khéline(cardiovasculaire)

On trouve le furane dans les goudrons de sapin. Structure présente dans beaucoup de substancesnaturelles. Ces substances naturelles ont souvent des propriétés biologiques importantes. Exemple : griséofulvine c’est un antibiotique utilisé endermatologie, khéline est utilisé dans les affectionscardiovasculaires.

II.2) ORIGINE ET PREPARATION


136

O

H2C CH2C CO O

RRHC CH

C COH OH

RR R RP2O5

H2O

Plusieurs méthodes de préparation des furanes.

II.2.1 Réaction de PAAL-KNORR

C’est la méthode générale, avec ses variantes.

Déshydratation d’une γ-dicarbonyle énolisable

aboutissant au furane en présence de P2O5.


137

II.2.2 Synthèse à partir de l’acide mucique

Le D-galactose est oxydé en acide mucique qui estpar la suite déshydraté puis décarboxylé.

OHO2C CO2H

2 CO2 +

CHOOHHHHOHHOOHH

CH2OH

HNO3

CO2HOHHHHOHHOOHH

CO2H

OHHO

OHHO

CO2HHO2C

O

HCl=3H2O


138

O CHOFurfural

O+ CO

II.2.3 Le furane à partir du furfural

Le furfural, très bon marché, dérive de pentoses

d’origine végétale (paille, maïs…).

On obtient le furane par décarbonylation du furfural.


139

II.3) PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES DU FURANE

Liquide volatil, non miscible à l’eau et ayant une odeur

proche de celle du chloroforme.

Aromaticité voisine de celle du benzène :

grande stabilité

difficulté de réaction d’addition et

facilité de réaction de substitution.

Deux doublets libres sur l’oxygène => basicitéHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

140

TetrahydrofuraneO O

H2/ Ni Raney

T < 170°C

II.3.1 Réaction d’addition

Le tétrahydrofurane ou THF est souvent utilisé comme

solvant organique.

Matière 1ère du nylon.


141

II.3.2) Réaction de substitution électrophile

O

O

OO

O

Br2 / AlBr3

HNO3 / CH3CO2H

(CH3CO)2O /AlCl3

Br

NO2

O

CH3

BrBr2-Bromofurane 2,5-Dibromofurane

2-nitrofurane(antiseptique urinaire)

2-furyl méthylcétone

Pus facile que pour les hydrocarbures benzéniques : oxygène (+M) activant (enrichit le cycle).Halogénation, nitration, alkylation, acylation… dans les mêmes conditions que le benzène. Deux isomères de position possible, mais la position 2 ou α l’emporte.


142

O

H2SO4

OHH

O

O

OPolymère

Polymérisation possible en milieu acide

Le furane est aussi un diène, il peut donner desréactions de DIELS-ALDER.

II.3.3) Réaction de polymérisation

II.3.4) Réaction de DIELS-ALDER

O O

O

O

O

O

O

O

+

Anhydride maléique

O

O

O

O


143

II.3.5) REACTION D’OUVERTURE DU FURANE

Ouverture du furane possible dans certaines conditions.

HC CH

HO2C CO2H

O

H2 / Pt

CH3CO2H

O2 / V2O5

CH2OHButanol

Acide maléique


144

O C

FurfuralO

HCC

CCOHOH

H CHO

HHO HOH

HHH

3 H2O +

II.4 LE FURFURAL UN DERIVE DU FURANE

O C

FurfuralO

H

Obtenu par entraînement à la vapeur à partir derésidus de végétaux paille, rafle de maïs…

Chauffés en milieu acide les pentosanes sonthydrolysés en pentoses qui se déshydratent en unliquide incolore jaunissant à l’air.

II.4.1 ORIGINE ET PREPARATION


145

II.4.2 PROPRIÉTÉS CHIMIQUES

O CO

H2

1) KOH

2) H2O O CH2OHO CO

OH

Acide furoïque Alcool furfurylique

+

II.4.2.1) REACTION DE CANNIZZARO Réaction de CANNIZZARO possible avec les aldéhydesnon énolisables. Aldéhyde sans hydrogène en α de C=O. Réaction de dismutation : une molécule est oxydée alorsqu’une autre est réduite en milieu basique.

II.4.2.2) REACTION DE BENZOÏNATION En présence de KCN le furfural conduit à la furoïne.

O CO

H2

OO C

2,2'-furoïne

KCN

OCHOH


146

II.4.2.3) REACTION AVEC DIVERS COMPOSES AZOTES

O CO

H

O

O

CH

CH

Une Imine

Une Oxime

une Hydrazone

RNH2

HONH2

H2NNH2

N R

N OH

O CH N NH2

Le furfural donne des composés sous forme decristaux insolubles.


147

II.4.2.4) POLYCONDENSATION DU FURFURAL AVEC LES PHENOLS

O

HOH

H HOH

H HOH

H

H H H

OH

O

OH

La réaction utilise la labilité des H en α de l’hydroxyledu phénol. Formation de phénoplastes de type durite.

Réaction identique avec les amines aromatiquesFormation de colorants dérivés du 2-furyldiphénylméthane

O CHO

NCH3CH3

+ O CHN

N

CH3

CH3

CH3

CH3

Leucobase du vert furol

2


148

II.4.2.5) REDUCTION DU FURFURAL

OCHO

LiAlH4 puis hydrolyse

H2 / Ni haute T° OCH2

OH

OCH2

OH

Alcool tétrahydrofurfurylique

OU H2 / CuAlcool furfurylique


149

II.5) AUTRES DÉRIVES DU FURANE

O

O

NITROFUROXAZIDE : Antiseptique intestinal (Ercéfuryl)

TETRAHYDROFURANE solvant, matière 1ère de synthèse

NNH

O

HO

NO2

O

O

Br

OH

Br

BENZBROMARONE: Amplivix(antiseptique urinaire)


150

III° LE THIOPPHENE ET SES DÉRIVÉS

S1

2

34

5(α)

(β)

(α)

(β)

THIOPHENETHIOLE

III.1) NOMENCLATURE

L’hétéroatome porte le numéro 1. Les carbones C2 et C5 sont α, C3 et C4 sont β.


151

III.2) ORIGINE ET PRÉPARATION DU THIOPHENE

Obtenue de la distillation de la houille.Noyau thiophénique se trouve dans diverses molécules biologiquement intéressantes. La biotine ou vitamine H intervient dans la biosynthèse des acides gras au départ de l’acide acétique.

S

BIOTINE : VITAMINE H

NH

NH

(CH2)4HO2C

O


152

S

H2C CH2C CO O

RRHC CH

C COH OH

RR R RP2S5

H2O

III.2.1 Réaction de PAAL-KNORR

Méthode générale utilisée pour le furane.Déshydratation d’une γ-dicarbonyle énolisableaboutissant au thiophène en présence de P2S5.

III.2.2 SYNTHESE DE BERTHELOT Condensation de l’acétylène et du souffre sur des pyrites à 350°C.

S..

S350°C


153

III.2.3 SYNTHESE COMMERCIALE

Procédé industriel très bon marché. Déshydrogénation du butane par le soufre.

S

HC CH

CH2 CH2

H2C CH2

CH3 CH3

2 S

H2S

2S

560°C


154

III.3 PROPRIÉTÉS PHYSIQUES ET CHIMIQUES DU THIOPHÈNE

Liquide incolore non miscible à l’eau. Point d’ébullition 84°C.Forte odeur désagréable.

III.3.1 REACTIVITE DE L’HETEROATOME

S+ CH3I

SCH3

S+ CH3I

I-

Méthylation sur le souffre du tétrahydrothiophène Le thiophène ne réagit pas avec l’iodure de méthyle(doublet nucléophile du souffre impliqué dans ladélocalisation).


155

III.3.2 SUBSTITUTION ÉLECTROPHILE

S

S

S

S

S

S I

Cl

NO2

SO3H

C6H5

O

I2 / HgO 2-Iodothiophène

2-Chlorothiophène

2-Nitrothiophène

Acide 2-thiènylsulfonique

2-Benzoylthiophène

Cl2 (OU Br2)

HNO3 / (CH3CO)2O

H2SO4

C6H5COCl / AlCl3

La substitution électrophile en 2 est favorisée.


156

S SCl+ CH2O + HCl

2-(chlorométhyl)thiophène

Chlorométhylation sous l’action du formol et de HCl à 0°C.

Accès à des composés biologiquement intéressants par exemple le thénaldine (antihistaminique)

SCl

N N CH3

H

NN CH3

S

Thenaldine : Sandostène(antihistaminique)


157

III.3.3 REACTIONS D’ADDITION

Les produits formés dépendent du catalyseur

S

SH2 / Pt

H2 / Ni Raney

R R

CH2 CH2

H2C CH2

R RRR


158

III.4 DÉRIVES DU THIOPHÈNE

L’oxydation du benzothiophène, en présence de O2,donne après dimérisation le thioindigo.

SBenzothiophène

S

SS

Thioindigo

SBenzothiophèn-3-ol

OH

OO

O

2

O

O2

S

O


159

IV° LE PYRROLE ET SES DERIVES

Les pyrroles sont les composants les plusimportants parmi ceux possédant un anneauaromatique.

NH

12

34

5(α)

(β)

(α)

(β)

PYRROLEAZOLE


160

NH

Squelette de la Bilirubine

NH

NH

NH

Le pyrrole se forme dans la distillation de la houille etdes os dégraissés. Certains produits naturels possèdent plusieursnoyaux pyrroliques dans leur structure : bilirubine,pigment jaune excrété de la bile.

IV.1) ORIGINE ET PREPARATION


161

Les pyrroles entrent dans la biosynthèse desporphyrines de l'hème, des chlorines etbactériochlorines de la chlorophylle et de lavitamine B12.

N

NH N

HN

Porphirine

N N

NNFe

HO2C

HO2C

Héme


http://fr.wikipedia.org/wiki/Porphyrine

http://fr.wikipedia.org/wiki/H%C3%A8me

http://fr.wikipedia.org/wiki/Chlorine

http://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Bact%C3%A9riochlorine&action=edit

http://fr.wikipedia.org/wiki/Chlorophylle

http://fr.wikipedia.org/wiki/Cobalamine

162

IV.1.1 A PARTIR DU FURANE

ONH

NH3 / 450°C

Alumine (Al2O3)

L’ammoniac réagit, en présence de déshydratant tel que Al2O3, avec échange d’hétéroatome. Procédé industriel de synthèse du pyrrole avec de bons rendements.


163

IV.1.2 Réaction de PAAL-KNORR

NH

H2C CH2C CO O

RRHC CH

C COH OH

RR R R

NH3

Méthode passant par le furane avant l’action del’ammoniac


164

NH

HN

HN OO OHHO + 2H2O2H2

Succinimide

IV.1.3 A PARTIR DU SUCCINIMIDE Par réduction, on peut aboutir au pyrrole.

IV.1.4 SYNTHESE DE HANTZSCH C’est la condensation des α-halogénocétones avec lesβ-cétoesters.

H3C

EtO2C

O+ NH3

H3C

EtO2C

NH

H

H3C

EtO2C

NH2

H

Imine Enamine

CH3

Cl

O

H3C

EtO2C

NHO

CH3

NH

HEtO2C

H3C OHCH3

NH

EtO2C

H3C CH3

H+HCl +

H


165

Caractère aromatique pour le pyrrole : grande stabilité,additions difficiles et substitutions électrophiles faciles.

IV.2) PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES

Liquide incolore, noircissant à la conservation.

Point d’ébullition 130°C.


166

Le pyrrole, comme les amines 2aires, est à la fois acide(H lié à N est labile) et basique (doublet libre de N).Plus acide que basique, car le doublet participe à ladélocalisation. Possibilité de former des dérivés métalliquesPolymérisation facile en milieu acide, comme les diènesconjugués.

IV.2.1. REACTIVITE DE L’AZOTE DU PYRROLE

NH

N

NNH

H+

NaOH

HH

Na

+ H2O

Cation non aromatiquedéfavorisé


167

Les organomagnésiens permettent de substituer en α del’azote, après chauffage.

Chauffage

NH

RMgBr

NMgBr

N

N

NR'

O

CH3

O

OH

R'X

H3CO

Cl

CO2

NH

NH

NH

R'

CH3

O

O

OH

Chauffage

Chauffage

Puis hydrolyse

Puis hydrolyse

Puis hydrolyse

RH


168

IV.2.2. REACTIONS DE SUBSTITUTION

NH

NH

NH

NH

NH

NH

Br

NO2

SO3H

Br2 / C2H5OH

Acylation

Copulation

2-Nitration

Bromation

Sulfonation

NO2CH3CO2

(CH3CO)2O 5°C

SO3 Pyridine

Br

Br Br

(CH3CO)2O

O

CH3

90°C

N2O2N ClN N

250°C

NO2

Nitration et sulfonation possibles, mais il faut éviter lapolymérisation en milieu acideHalogénation et acylation de F&C sans catalyseur.


169

NH

Pyrrolidine

Pyrroline ou

isopyrrolidine

H2 / Zn ou Pt / CH3CO2H

H2 / Ni / CH3CO2H

NH

NH

IV.2.3. REACTION D’ADDITION

La réduction partielle ou totale des doubles liaisons estfonction des conditions de réaction.


170

Le nom indole est dérivé de l'indigo, un pigment bleudont la molécule contient deux groupements indolessoudés

Le plus important des dérivés des hétérocyclespentagonaux comprenant un cycle benzénique accolé

V° L’INDOLE, UN BENZOPYRROLE

NH

1

2

345

67

1H-INDOLEbenzo[b]pyrrole


http://fr.wikipedia.org/wiki/Indigo

171

L'indole est isolé le goudron de houille. Indole présent dans de nombreux composés organiques

comme le tryptophane, ainsi que des protéines, desalcaloïdes et des pigments.

Exemple d’alcaloïdes de type tryptamine comme lasérotonine (un neurotransmetteur), diéthyl amide del’acide lysergique LSD (hallucinogène), l'indométacine(anti-inflammatoire).

V.1) ORIGINE ET PREPARATION DE L’INDOLE

NH

H2C CH CO2H

NH2

NH

H2C CH2 NH2

TRIPTOPHANE(acide aminé)

SEROTONINE(neurotransmetteur)

N

NHLSD

(hallucinogène)

HON

H2C

CH3

H3CO

O Cl

CO2H

CH3

ON

H

INDOMETACINE(anti-inflammatoire)


http://fr.wikipedia.org/wiki/Goudron

http://fr.wikipedia.org/wiki/Tryptophane

http://fr.wikipedia.org/wiki/Prot%C3%A9ine

http://fr.wikipedia.org/wiki/Alcalo%C3%AFde

http://fr.wikipedia.org/wiki/Pigment

http://fr.wikipedia.org/wiki/Tryptamine

http://fr.wikipedia.org/wiki/S%C3%A9rotonine

http://fr.wikipedia.org/wiki/LSD

http://fr.wikipedia.org/wiki/Indom%C3%A9tacine

172

Méthode de choix Addition, à chaud, dephénylhydrazine sur unecétone ou aldéhyde en milieu acide.

NH

NH2

R1

R2O

+H

HNN R2

R1 H

HNNH

R2

R1

H

NH2NH2

R2

R1

NH

NH3

R2

H

NH

R2

R1

NH3

PhénylhydrazineAldéhyde ou cétone phénylhydrazone énamine

Réarrangementde COPE NH2

NH2

R2

R1H

NN R2

R12H

HH

H H

R1

N NH2

R2

HR1

H H

H

migration de H

SYNTHESE INDOLIQUE DE FISCHER

NH

R1

NH

NH2

R1

R2O

+H

R2

INDOLENH3


173

L'indole est un composé solide, avec une mauvaiseodeur.

A faibles concentrations, il possède une odeur fleurie, etest un constituant d'un grand nombre de parfums.

Point de fusion 53°C.

V.2) PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES


174

Comme dans le pyrrole le doublet libre de l’azote estimpliqué dans la délocalisation, d’où la faible basicitéde l’indole.

Réaction de substitution électrophile possible. Les positions sur le pyrroles sont plus réactives que

celles du benzène. La position 3 (β) est la position privilégiée

NH

Me2NHCH2O

EtOH / ta NH

N

Gramine

REACTION DE MANNICH


175

La caractérisation des dérivés indoliques, nonsubstitués en C2, est réalisée en présence de H2SO4 etde p-N,N-diméthylaminobenzaldéhyde.

coloration violette du LSD par le réactif de Van Urk

REACTION DE VAN URK

N

NH

CH3

ON

H

coloration violetteNO

H

+

H2SO4N

NH

CH3

ON

H

N

N

NH

CH3

ON

H

NLSD


176

NH

OH

NH

O

β−OXINDOLE

NH

OHNH

O

α−OXINDOLE

V.3) LES HYDROXYINDOLES

Il existe deux hydroxyindoles ou oxindoles :les α-oxindoles et les β-oxindoles.

Se trouve sous forme de glucoside ou hétéroside dans l’Indigo tinctoria

NH

O

NH

OHC6H11O5

Glucose H2O / H++ Glucose


177

L’indican s’hydrolyse en indoxyle qui s’oxyde à l’airpour donner l’indigo (colorant bleue foncé) L’indigo est insoluble dans l’eau alors que sa formeénolique ou leuco indigo (incolore) est soluble en milieubasique On applique le leuco indigo sur le tissu L’oxydation est ensuite effectuée avec l’acidechromique ou perborique plus rapide que l’air

HN

NH

NH

Indigo

O O

O

2O2 H

N

NH

OH

HO

Comment marche la teinture indigo ?


178

NH

O

O

-OH

N

O

OH

L’Isatine ou indol-2,3-dione issu de l’oxydation desoxindoles ou de l’indigo.

Poudre cristallisée rouge orangé soluble dans lesalcalis, par énolisation partielle, donne un produit decouleur violette redevenant jaune à la conservation.

ISATINENH

O

O


179

Intérêt analytique Permet l’identification des ions cuivriques, desmercaptants et surtout du thiophène Coloration bleue intense en présence de thiophène,c’est la réaction de l’indophénine.

UNE INDOPHENINE

NH

NH

SS


180180180

• 5 GRANDES PARTIES :







181

HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À UN HÉTÉROATOME

I° GENERALITES II° LES PYRANES ET SES DERIVES

II°.1 LE CATION PYRILIUMII°.2 LE DIHYDROPYRANE II°.3 LES PYRONES II°.4 LES BENZOPYRONES

III° LA PYRIDINEIII.1 NOMENCLATURE III.2 ORIGINE ET PREPARATIONIII.3 PROPRIETES CHIMIQUESIII. 4 LES PICOLINES OU METHYLPYRIDINESIII. 5 LES ACIDES PYRIDYLCARBOXYLIQUESIII. 6 LES PYRIDOXYLESIII. 7 LA QUINOLEINE ET L’ISOQUINOLEINE DEUX BENZOPYRIDINES


182

I° GÉNÉRALITÉS Cycles à 6 chaînons dont un hétéroatome Les plus importants sont ceux dont l’hétéroatome est

l’oxygène ou l’azote. Ce sont le pyrane et la pyridine.

HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À UN HÉTÉROATOME

NOO

PYRANE PYRIDINEHETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

183

II° LES PYRANES ET LEURS DERIVES

Deux pyranes qui diffèrent par la position de ladouble liaison : le 2 H-pyrane ou α-pyrane et le 4 H-pyrane ou γ-pyrane (naturel).Malgré ses 6 électrons délocalisés le pyrane n’est pasaromatique.

O O

γ-PYRANEOU

4H-PYRANE

α

βγ

12

34

56

α-PYRANE OU

2H-PYRANE


O

OHOH

OH

OH

HO

CYANIDINE(pétales Rosa gallica)

O

OHOH

OH

O

HO O

OHO

OH

O

HO

ROUGEmilieu acide

VIOLETmilieu neutre BLEU

milieu basique

AcONa Na2CO3

184

Certains dérivés du pyrane ont un cyclepyranique chargé : le cation pyrilium qui,lui, a un caractère aromatique.

Le cation pyrilium est à la fois aromatiqueet stable mais très réactif.

O

βγ

α

CationPyrilium

Exemple : les anthocyanes, responsables de la colorationallant du rouge au bleu des pigments des fleurs et de lapeau des fruits (ex : raisins…).

II°.1 LE CATION PYRILIUM


185

TERNATINE A3 fleurs de Clitoria ternatea

PIGMENT C2 fleurs violettes de Matthiola incana


186

II°.2 LE DIHYDROPYRANE

O+ ROH

O OR O OH+ ROH

H

H2O

DIHYDROPYRANE

Le dihydropyrane (DHP) additionne facilement, l’eaules alcools et les hydracides.

Intérêt : Bon groupement protecteur des alcools(formation d’éthers stables en milieu basique).


187

L’intérêt des pyranes réside surtout sur leurs dérivéscétoniques : les pyrones très nombreux.

Deux structures dans lesquelles le CH2 est oxydé encarbonyle.

Deux types de pyrone : α-pyrone et γ-pyrone.

O

α-PYRONE OU

2-PYRONE

O O

γ-PYRONEOU

4-PYRONE

O

II°.3 LES PYRONES


188

II.3.1 LES α-PYRONES Ils peuvent être considérés comme des lactones

Peuvent être obtenus par condensation entre un acide 1,3-dicarbonylé et un autre composé avec deux carbones.

O

HH

O OH

OH

H

H2O

O O

O

OHOHH

HO

O

MALIC ACID

HO

H O

O

O

O OH

H

CO2

H2SO495°C +

O O

O

HO

O O

ACIDE FORMYLACETIQUE

Cu / 650°C

α-PYRONEACIDE COUMALIQUE


189

• II.3.2 LES γ-PYRONESPeuvent être obtenus par cyclisation d’un composé

1,3,5-tricarbonylé.

O CO2HO O

O

CO2EtEtO2C

O

HO2C O

OHCl Cu

CO2Acide Chélidonique

LA CHELIDOINE

O CO2H

O

HO2C

Acide ChélidoniqueLA CHELIDOINE

O CO2H

O

HO2C

OH

Acide méconique OPIUM

La chélidoine : colorant et calmant puissant voisin de l’opium, c’est un psychotrope


http://fr.wikipedia.org/wiki/Psychotrope

190

Très présents dans le règne végétal. Beaucoup de métabolites secondaires ont des

benzopyrones dans leur structure. Ce sont : les coumarines (α-benzopyrone) et les

chromones (γ-benzopyrone) et les flavones.

II°.4 LES BENZOPYRONES

O

O

O O

CHROMONE4H-1-Benzopyran-4-one

COUMARINE2H-1-Benzopyran-2-one

12

345

6

78

O

O

FLAVONE4H-2-phenyl-1-benzopyran-4-one


191

Ce sont : les coumarines et les isocoumarines.

Les coumarines se trouvent dans les herbes, la peau desagrumes et les feuilles de certains légumes.

plus de milles coumarines d’origine naturelle

II.4.1 LES COUMARINES

COUMARINE2H-1-Benzopyran-2-one

O OO

O

ISOCOUMARINE1H-2-Benzopyran-1-one


192

O OOH

CHO COCH3O

COCH3

CH3CO2Na+ 2

SYNTHESE DE PERKIN

Condensation en milieu basique entre l’aldéhydesalicylique et l’anhydride acétique

PRÉPARATION DE LA COUMARINE


193

O O

OH

Br

Brodifacoum(anticoagulant raticide)

Les benzopyrones constituent les cycles de base desanticoagulants Ce sont des antagonistesde la vitamine K(vitamine de la coagulation). En médecine humaine :contre l’infarctus du myocarde En médecine vétérinaire :raticide O

O

R

Squelette de la vitamine K(naphtaquinone

ACENOCOUMAROL(anticoagulant)

O O

HO CH3

O

NO2


194

Les chromones sont très abondants dans le règnevégétal surtout dans les pigments des feuilles et desfleurs.

L’INTAL est utilisé dans le traitement de l’asthme.

II.4.2 LES CHROMONES

O

O

CO2Na

R

INTAL(asthme)

OOH

O

O

O

NaO2C


195

Ce sont des 2-phénylchromones. Abondantes dans le règne végétal, surtout dans les

pigments jaunes des feuilles et des fleurs. La quercétine est la plus courante, a toujours été

utilisée comme colorant. Elles sont plus stables que les anthocyanes.

QUERCETINE

O

O

OH

HO

OH

OH

OH

II.4.3 LES FLAVONES

O

OHOH

OH

OH

HO

CYANIDINE(pétales Rosa gallica)


196

Structure proche de celle du benzène Composé aromatique, donc stable

III° LA PYRIDINE

III.1 NOMENCLATURENoms triviaux pour les méthylpyridines

N

N N N

N N

CH3 CH3

H3C CH3

CO2H

CO2HCO2H

CH3 CH3

α-Picoline 2,4-Lutidine 2,4,6-Collidine

Acide picolinique Acide nicotinique Acide isonicotinique

N

PYRIDINE1

23

45

6 α

βγ

α

β


197

La pyridine est extraite des goudrons de houille, quicontient également des picolines.

Liquide limpide, avec une odeur pénétrante etdésagréable.

III.2) ORIGINE ET PREPARATION

III.2.1 OXYDATION DE LA QUINOLEINE

N CO2H NN

CO2HKMnO4

2CO2


198

III.2.2 SYNTHESE DE HANTZSCH (1882)

EtO

H3C CH3

OEt

O O

OO

O

H H

NH4OAc

H2O EtO

H3C NH

CH3

OEt

O OH H

EtO

H3C N CH3

OEt

O OH

FeCl3ou HNO3

Dihydropyridine

Regain d’intérêt en 1980, car dihydropyridines sont desagents de blocage des canaux de calciumMis en valeur dans les maladies cardiaquesHypertension et angor (angine de poitrine)

NH

O

O

O

O

Cl

Cl

FELODIPINE (FELODIL LP)Antihypertenseur


199

La pyridine, comme le benzène, est aromatique. Le doublet libre de l’azote n’intervient pas dans la

délocalisation.

III.3) PROPRIETES CHIMIQUES

La pyridine est moins réactive que le benzène. Additions et substitutions électrophiles (en 3 et 5) sontdifficiles. Substitutions nucléophiles possibles (en 2, 4, 6).

N N N N N

Nδ''-

δ+

δ'+ δ'+


200

III.2.1.1 BASICITÉLa pyridine est une base plus forte que le pyrrole. L’azote n’intervient pas dans la délocalisation, de plus

l’acide conjugué reste aromatique et donc stable.

III.3.1. REACTIVITE DE L’AZOTE DE LA PYRIDINE

NHN

+ HCl

Chlorure de pyridiniumCl


201

Les électrophiles se lient de préférence avec l’azote. Formation d’ammoniums quaternaires, ou N-alkyl

pyridinium.

NN

+ CH3I

Iodure de N-méthyl pyridinium

ICH3

III.3.1.2 N-ALKYLATION


202

III.3.2.1 RÉACTIONS D’ADDITION

III.3.2. REACTIVITE DU NOYAU DE LA PYRIDINE

La réduction de la pyridine, en présence de platinecomme catalyseur, donne la pipéridine.

NHN

+ 3H2

Pipéridine

Pt / CH3CO2H


203

III.3.2.2 SUBSTITUTIONS ELECTROPHILES

Substitutions électrophiles sont très difficiles Se font à températures élevées sur les positions 3 et 5

N

H2

H2SO4 / HgSO4

220°C / 70% N

NaOHSO3H OH

N KNO3 / H2SO4 / 300°C

24 h / 6 % NN

NO2 NH2

Br2 / SO3

250°C N

Br

Acide 3-pyridyl sulfonique

3-nitro pyridine

Alkylation et acylation de FRIEDEL ET CRAFTimpossibles (noyau pyridine désactivé)


204

NO

HNO3 / H2SO4

160°C / 48% N

Ph3P

NO

NO2

Ph3P O

NO2

NN

N-Oxyde de pyridineO

H2O2 / CH3CO2H

N

Ph3P

N-oxyde de pyridine sont très utilisés en synthèse Réactions de substitution électrophile et nucléophile plus faciles

Substitution en 2 et en 4

III.3.1.3 PYRIDINE N-OXYDE


205

Noyau pyridinique désactivé, les substitutionsnucléophiles sont plus faciles que pour le benzène

Les positions 2 et 4 sont favoriséesAddition suivie d’une élimination La réaction se fait avec élimination d’hydrure H-

Nécessité de présence d’un oxydant ou d’un accepteurd’hydrure

III.3.2.3 SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES

N HNu N H

NuN Nu

+ H


206

III.3.2.3.1 RÉACTION DE CHICHIBABINFormation des 2-aminopyridine par amination des

pyridines

N H N NH2

1) NaNH2 /NH3

2) H+ / H2OH2

N H N C6H5

Toluène / 110°C+ C6H5 Li

LiH

N N

NaCl

Cl

Na+ -OCH3 / CH3OH

OCH3

La réaction de CHICHIBABIN peut se faire avec desorganométalliques

Dans la plupart des SNdes pyridines, les groupespartants sont des halogènes


207

N+ NC Br HBr + NC NH2 OH

HO

H+

Aldéhyde glutaconique

Cyanamide

L’aldéhyde glutaconique, est un dialdéhyde très utiliséen chimie analytique. L’aldéhyde glutaconique réagit avec les amines oucétones dérivés à méthylène actif pour donner descomposés très conjugués et donc très colorés. Réaction possible sur les pyridines non substituées ni en2 ni en 6.

III.3.2.3.2 REACTION DE KOENIG


208

III. 4 LES PICOLINES OU METHYLPYRIDINES

III.4.1 Oxydation des picolinesLes picolines sont oxydées, sur les chaînes latérales, en

acides pyridylcarboxyliques.

KMnO4N CH3

α-Picoline Acide picolinique

Acide nicotinique

Acide isonicotinique

N

Nγ-Picoline

β-Picoline

CH3

CH3

N CO2H

N

N

CO2H

CO2H

KMnO4

KMnO4


209

III.4.2 Substitutions électrophiles des picolinesLes hydrogènes des méthyles en 2 et en 4 sont acides. => anions stables.

N CH2 N CH2

N CH3

N CH3 N CH2- +Li N CH2

N CH2N CH2- +Na

NaNH2 XR

CH3Li CO2

R+ NaX

NH3

CO2Hpuis H2OCH4

N CH3 N CH2

CHO

CHpuis H2OC6H5 OH

C6H5

H

N CH CH C6H5

NaNH2

substitutions électrophiles sur les groupes méthyle.


210

III. 5 LES ACIDES PYRIDYLCARBOXYLIQUES Les dérivés des pyridines jouent un rôle clé dansplusieurs processus biologiques La nicotinamide (vitamine PP) est un constituant desystèmes d’oxydoréduction des organismes vivants L’isoniazide est un antituberculeux Coramine interdite aux sportifs (dopage)

N

N

O

NH2

N

H2N NH2

acide isonicotinique

Isoniazide INH : (antituberculeux)

Nicotinamide ou Vitamine PP

N

O

N

Nicéthamide ou Coramine

Stimulant respiratoire

C2H5

C2H5

NHO

NH2CO2H


211

N

OHCH2OH

HOH2C

CH3 N

OHCHO

HOH2C

CH3 N

OHCH2NH2

HOH2C

CH3

Pyridoxol ou PyridoxineVitamine B 6 Pyridoxal Pyridoxamine

III. 6 LES PYRIDOXYLES

Au nombre de 3 : pyridoxine ou vitamine B 6, pyridoxalet pyridoxamine

Interviennent dans le métabolisme des acides aminés


212

Analogues du naphtalène L’accolement de la pyridine et du benzène peut donner

deux azanaphtalènes ou benzopyridines

III. 7 QUINOLÉINE ET ISOQUINOLÉINEDEUX BENZOPYRIDINES

NN

1

2

345

6

78 1

2

345

6

78

QUINOLEINE ISOQUINOLEINE

Liquides incolores, points d’ébullition élevés :quinoléine 237°C et isoquinoléine 243°C Beaucoup d’analogues dans la nature De nombreuses synthèses pour des applicationsthérapeutiques


213

III.7.1) ORIGINE ET PREPARATION

Quinoléine et isoquinoléine sont présentes dans lesgoudrons de houilleIII.7.1.1 Synthèse des quinoléines de FRIEDLANDER Condensation d’une ortho-acrylamine avec un dérivécarbonylé (contenant un CH2)

NH2

O

R1

O R3

R2

N

R1

R3

R2

SYNTHESE DE FRIEDLANDER

R1 = PhR2 = R3 = Me

Rdt : 88%

H2SO4 cat

AcOH


214

III.7.1.2 Synthèse des quinoléines de SKRAUP

Le chauffage de l’aniline, du glycérol de l’acidesulfurique concentré et d’un agent oxydant tel que lenitrobenzène conduit à la quinoléine

NH

O

NHNH2

SYNTHESE DE SKRAUP

O

H

H2O

H2SO4

OHOHOH2H2O

Acroléine

H

O

NPhNO2 / 130°C+


215

O

H

NNH2 R

R

NH2

NH2R

O

H

N

O

H

N

R

R

R

aniline 2-substitué

quinoléine 6-substituée


aniline 4-substitué


On peut accéder aux quinoléines substituées en utilisant

des homologues de l’acroléine et des anilines substituées

AUTRES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DES QUINOLÉINES


216

III.7.1.3 Synthèse des isoquinoléines

L’amide peut être obtenue par réaction entre une2-aryléthanamine (ex : 2-phényléthanamine) et un dérivéd’acide carboxylique (ex : chlorure d’acide) La cyclisation en 3,4-dihydroisoquinoléine suivie d’unedéshydrogénation conduit aux isoquinoléines

H2O

NNH2

NH

R1

OR1

R2 R2N

R1

R2R1 CO

Cl

2H

P2Cl3 / P2O5Pd

SYNTHESE DE BISCHLER-NAPIERALSKI DES ISOQUINOLEINES

R2

SYNTHÈSE DE BISCHLER-NAPIERALSKI


217

N

R2

NH

R2

R1R1R2CHO

4 H

HCl / H2ONH2 N

R2

R1

SYNTHESE DE PICTET-SPENGLER DES ISOQUINOLEINES

R1

La 2-phényléthanamine réagit avec un aldéhyde pourdonner une 1,2,3,4-tétrahyroisoquinoléine Puis aromatisation en isoquinoléine

SYNTHÈSE DE PICTET-SPENGLER


218

Comme la pyridine le doublet de l’azote n’est pasimpliqué dans la délocalisation

Réactions d’addition sur l’azote : c’est une base faible etelle peut s’alkyler

Substitutions électrophiles (SE) difficiles : se font sur lenoyau benzénique C5, C8 ou en C3

Substitutions nucléophiles (SN) possibles se font en C2et C4

III.7.2) PROPRIETES CHIMIQUES DES

QUINOLEINES ET ISOQUINOLEINES


219

N

RX

R = H, alkyle, aryle NR

N NH2

N N

NO2

NO2

+

NSO3H

30% Oléum

90°C

2

5

8

8

N OH NH

O

KNH2 / NH3

- 66°C

HNO3 / H2SO4

0°C

NaOH / KOH

240°C

NH

H2 / Pt / MeOH

2

Addition électrophile

Réaction de CHICHIBABIN

(SE)

(SE)

(SN)

(SN)


220

III.7.3 QUELQUES QUINOLEINES ET ISOQUINOLEINES

N

NHOH H

H

MeO

QUININE du quinquina

(antipaludique)

N

HN

Me

Cl

(CH2)3NEt2

CHLOROQUINEsynthèse

(antipaludique)

N

MeO

MeOOMe

OMe

PAPAVERINE extrait du pavot(spasmolitique)


221221221221







222

HÉTÉROCYCLES PENTAGONAUX À DEUX HÉTÉROATOMES

I° LES DIAZOLES ET DERIVÉS Le pyrazole L’imidazole

II° L’OXAZOLE ET L’ISOXAZOLE

III° LES THIAZOLES


223

Deux diazoles qui diffèrent par la position des deuxazotes : pyrazole et imidazole

NNH

N

NH

1H-imidazoleβ-pyrazole1,3-diazole

1H-pyrazoleα-pyrazole1,2-diazole

1234

51

234

5 α

β

LES DIAZOLES ET DERIVES


224

LE PYRAZOLE

Beaucoup de propriétés thérapeutiques en médecinehumaine Exemple : analgésique, anti-inflammatoire, relaxantmusculaire, antidiabétique…

NN

C6H5

O

O C4H9

C6H5

BUTAZOLIDINE OU PHENYLBUTAZONEanti-inf lammatoire

NNC6H5

O

CH3HANTIPYRINE ou Phénazone

(Analgésique)

CH3

HN

NN

N

OC2H5

CH3O

SN

OO

NH3C

SILDENAFIL ou VIAGRA

NNH

1H-pyrazoleα-pyrazole1,2-diazole

12

345 α

β


225

• I° SYNTHÈSE DU PYRAZOLE

OR1 CH2

OR2

OHR1 CH

OR2

H2N NH2OHO

R2

HNN

R2

R1R1 N

NH

R2

R1

Réaction entre un composé 1,3- dicarbonylé, sous saforme énolique, avec une hydrazine


226

Cycle aromatique Solide à température ambiante L’azote N2, est le site de basicité (doublet libre) L’hydrogène H, de N1, est acide

• II° PROPRIETES CHIMIQUES DU PYRAZOLE

NNH1

234

5


227NH

N54

NH

NNH

NLi

E

E+

NH

NHNH

NNH

NH

H+CH3I

CH3

QUELQUES REACTIONS TYPIQUES DES PYRAZOLES

Réactivité chimique intermédiaire entre la pyridine et lepyrrole, modulée par le cycleMétallation (lithiation) en C5 préférentiellement Substitutions électrophiles en C4

E SO3NO2


228

Trois dérivés hydrogénés Les pyrazolines par hydrogénation partielle du pyrazoleLe 2-pyrazoline et le 3-pyrazoline La pyrazolidine par hydrogénation complète dupyrazole

tetrahydro-1H-pyrazolepyrazolidine

2,5-dihydro-1H-pyrazole3-pyrazoline

4,5-dihydro-1H-pyrazole2-pyrazoline

NHNH

NHNH

NNH


229

LES PYRAZOLONES

Les pyrazolones sont les dérivés obtenus par oxydationdouce du pyrazole Deux tautoméries : tautomérie céto-énolique ettautomérie du noyau pyrazole (pyrazole-isopyrazole)


NNC6H5

HON

NC6H5

ONH

NC6H5

O

HH

HHHH HPYRAZOLONE

(énol)PYRAZOLONE

(cétone)ISOPYRAZOLONE

230

Substitution en 2, 3 et/ou 4, l’isopyrazolone donne desmédicaments intéressantsdont la structure de base est :

ANTIPYRINEAnalgésiqueAntiinflammatoireAntipyrétique

NNR1

O

R3R4

R2

NNC6H5

O

CH3HANTIPYRINE ou Phénazone

(Analgésique)

CH3

L’antipyrine par condensation de l’acétylacétate d’éthyleet de la phénylhydrazine (synthèse de Knorr)

NN

C6H5

O

CH3H

ANTIPYRINE

CH3

O OHC2H5O

CH3

NH2HN

C6H5

OOOC2H5

H3CNH

N

C6H5

O

CH3H

(CH3)2SO4


231

AMIDOPYRINE OU PYRAMIDON Le pyramidon est un antalgique antipyrétique plus actif que l’antipyrine

PHENYLBUTAZONE Le phénylbutazone est un anti-inflammatoire

OC2H5OOC2H5

O

NH NH

C6H5

NN

C6H5

O

O C4H9C4H9

C6H5C6H5

BUTAZOLIDINE OU PHENYLBUTAZONEanti-inf lammatoire

2C2H5OH


NN

C6H5

O

CH3N

CH3

NN

C6H5

O

CH3H

AMIDOPYRINE OU PYRAMIDON(antalgique, antipyrétique)

CH3 H3C

CH3

NaNO2 / HCl

NN

C6H5

O

CH3O2N

CH31) H2 /Zn

2) CH3I

232

QUELQUES DERIVES IMIDAZOLES INTERESSANTS

L’IMIDAZOLE N

NH

1H-Imidazoleβ-pyrazole1,3-diazole

12

345 α

β

Le plus important des hétérocycles à 2hétéroatomes Squelette de base de nombreux alcaloïdesdoués de propriétés thérapeutiques :antifongique, antiprotozoaire…

NH

NH2N

CO2HH

NH

NH2NN

N

CH3O2N

CH2 CH2OH

METRONIDAZOLE : Flagyl(Antibactérien, Antiprotozoaire)

HISTIDINE(Acide aminé)

HISTAMINE(vasodilatateur,facteur majeur

des réactions allergiques)

NH

NSHNN

H

CH3

NCN H3C

CIMETIDINE : Tagamet

(Anti ulcéreux)HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

233

I° SYNTHESE DE L’IMIDAZOLELa condensation d’un dérivé α-dicarbonylé avec

l’ammoniac en présence d’aldéhyde formique conduit àl’imidazole ou glyoxaline

Ou à partir d’un composé carbonyle α-halogéné

N

NH

OO

R

R1

H2N H

H2N HO

R2

H

R

R1 R2

Liquide avec un point d’ébullition de 90°C

N

NH

R2

R3 R1

NH

NH2

R1O

Br

R2

R3

N

NH

1H-Imidazole1

234

5 α

β


234

Cycle aromatique L’azote N3, est le site de basicité avec son doublet

libre L’hydrogène H, de l’azote N1, est responsable de

l’acidité comme dans le pyrrole Plus acide que le pyrrole Plus basique que la pyridine

II° PROPRIETES CHIMIQUES DE L’IMIDAZOLE

N

NH

1H-Imidazoleβ-pyrazole1,3-diazole

12

345 α

β


235NH

N2 5

NH

N

NH

N E+

NH

NH

NH

N

NH

NH

H+CH3I

E

CH3

Li

QUELQUES REACTIONS TYPIQUES DE L’IMIDAZOLE

Réactions chimiques intermédiaires entre celles de lapyridine et du pyrroleMétallation (lithiation) en C2 préférentiellement Substitutions électrophiles en C5 SAUF la nitration en C4


236

Nitration très importante Accès aux 5-nitro-imidazoles, anti-parasitaires=> passage par une sulfonation pour avoir la 5-nitro-imidazole, afin d’éviter la nitration en 4

NH

N

NH

N

NH

N

HO3S O2N160°CH2SO4 555

N

N

CH3O2N

CH2 CH2OH

METRONIDAZOLE : Flagyl(Antibactérien, Antiprotozoaire)


237

LES OXAZOLES

Oxazole et IsoxazoleLiquides solubles dans l’eauMétabolites 2aires surtout marins Pas de rôle pour l’oxazole dans les processusbiochimiques normaux

N

O

Oxazole1,3-Oxazole

12

345 α

β

NO

Isoxazole1,2-oxazole

12

345 α

β

ONH3C

ONH

CF3

Leflunomidepolyarthrite rhumatoïde


238

La synthèse de ROBINSON-GABRIEL est la méthode classique d’obtention de l’oxazole

O

R2

OR1O

N

R2

R1

NH2OH

ISOXAZOLES

SYNTHESE DES OXAZOLES

Par réaction entre un composé 1,3-dicarbonylés etl’hydoxylamine on obtient l’isoxazole

N

O

NH

O OPhPh

NH

O PhHOPh

H2O

Ph Ph

H2SO4 / ta

SYNTHESE DE ROBINSON-GABRIELOXAZOLES


239

LES THIAZOLESN

S

Thiazole1,3-Thiazole

12

345 α

β

NS

IsoThiazole1,2-Thiazole

12

345 α

β

CYSTOTHIAZOLE A(Antibiotique)

ROSIGLITAZONE(Traîtement du diabète de type 2)

NH

NMeO2C

OMe

Me

OMe

SN

i-PrN

O

MeS

NHO

O

N

SMe

Me

O

HN

O

CH2

CO2H

C6H5

PENICILLINE G(Antibiotique)

N

N MeN

S

MeNH2

HO

Cl

VITAMINE B1: THIAMINE(Contre l'état dépressif)

Le thiazole est un élément de la structure de nombreusesmolécules biologiquement actives


240

Synthèse de HANTZSCH des thiazoles, entre unecétone α-halogénée et un thioamide

R1 O

Cl

NH2

R2S S

NH2

R2

OR1 N

S R2

R1

THIAZOLES


241241241241







242

HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À DEUX HÉTÉROATOMES

• LES DIAZINES

I.1 PYRIDAZINE I.2 PYRIMIDINEI.2 PYRAZINE


243

LES DIAZINES• I° GENERALITES

Trois diazines : pyridazine, pyrimidine et pyrazine

Hétérocycles à six chaînons avec deux azotes, lespropriétés de la pyridine seront accentuées

Noyau aromatique très désactivé (2 N), doncsubstitutions électrophiles plus difficiles alors quesubstitutions nucléophiles plus facile que la pyridine

Les diazines sont moins basiques que la pyridine

NN

N

N

N

N

pyridazineOrthodiazine1,2-diazine

pyrimidineMetadiazine1,3-diazine

pyrazineParadiazine1,4-diazine


244

La pyrimidine est le plus important des diazines Les dérivés de la pyrimidine, parmi lesquels la purine Constituants essentiels des acides nucléiques (ARN etADN) de toute cellule vivante

O

OH

HON

NH

O

O

H3C

O

OH

HON

N

NH2

O

THYMIDINEOH

CYTIDINE

O

N3

HON

NH

O

O

H3C

AZT(Sida)

O

OH

HON

NH

O

O

OH

URIDINE

OHO

N

NH

O

O

H3C

SO

HON

N

NH2

O

H3C

d4T : STAVUDINE( Sida)

3-TC LAMIVUDINE(Hépatite B, Sida)


245

Pyrimidine par condensation entre un composé 1,3-dicarbonylé et un composé portant un fragment N-C-N telsque l’amidine, la guanidine ou l’urée…

• SYNTHESE DU CYCLE PYRIMIDINE

O

NH2H2NHN

R

NH2amidine urée

NH2H2N

NH

guanidine

Uracile, thymine etcytosine sont les troisbases pyrimidiques

N N

HO

OH

RForme lactame Forme lactime

CYTOSINE

HN N

O

HN

N N

OH

H2N

O

NH2H2NNC

O

HN N

O

OR

O

NH2H2NOEt O

OR

H

N N

HO

OH

CH3

N N

HO

OH

H

THYMINE

URACILE


246

N

NMeO

MeO

NH2

NH2OMe N

N

NH2

NH2Et

Cl

TRIMETHOPRIM(Antibactérien)

PYRIMETHAMINE(Paludisme)

NN

Cln-C8H17SO2

Ph

PYRIDATE(Herbicide)

HN

NH

PIPERAZINE(Anti-helmintique

Les acides barbituriques


O

NH2H2NOEt OEt

OR

OR1

NH

NHO

O

OR

R1

R = R1 = H ⇒ ACIDE BARBITURIQUE

R = R1 = C2H5 ⇒ BARBITAL

R = C6H5; R1 = C2H5 ⇒ PHENOBARBITAL Gardenal

BARBITURIQUES (Hypnotiques, Anxiolytiques, Sédatifs)

247247247247247







• II° LES PURINES

• III° LES PTERIDINES

• IV° LES THIAZINES

248

HÉTÉROCYCLES HEXAGONAUX À PLUSIEURS HÉTÉROATOMES


249

LES PURINES

Importance biologique capitale :adénine et guanine sont les deux basespuriques des acides nucléiques

N

N NH

N1

23 4 9

56 7

8

PURINE9H-purine

Classe très étudiée dans la recherche de nouveaux anti-tumoraux et anti-viraux C’est l’accolement d’une pyrimidine et d’un imidazole

NH

NNH

N

O

NH2

N

NNH

N

NH2

Adénine9H-purin-6-amine

Guanine2-amino-1H-purin-6(9H)-one


250

• SYNTHESE DES PURINES

Synthèse de TRAUBE par chauffage d’une 4,5-diaminopyrimidine avec du formamide

Réaction entre 4-amino-1-methyl-1H-imidazole-5-carbonitrile avec du formamide

N

N NH

NN

NH2N

NH2

NH2

O

H NH2

+H2N

49%

N

N

CN

H2NO

NH2

H+ N

N N

N

NH2 CH3CH3


251

NUCLÉOSIDES ET NUCLÉOTIDES (1)

NUCLÉOSIDES =dérivé sucre d’unebase purique oupyrimidique= base + sucre

Le sucre =9-ribose ou9-(2’-désoxyribose)

Adénine et guaninesont les deux basespuriques

N

NN

NH

NH2

N

NHN

NH

O

NH2

NH

NH

O

O

NH

NH

O

O

NH

N

NH2

O

ADENINE

GUANINE

THYMINE

URACILE

CYTOSINE

ADENOSINE

GUANOSINE

RIBOTHYMIDINE

URIDINE

CYTIDINE

DESOXYADENOSINE

DESOXYGUANOSINE

DESOXYTHYMIDINE

DESOXYURIDINE

DESOXYCYTIDINE

A

G

T

U

C

dA

dT

dU

dC

NUCLEOBASE NUCLEOSIDE DESOXYNUCLEOSIDE

N

NN

N

NH2

O

OHOH

HO

NH

N

N

O

NH2N

O

OH

HO

N

NN

N

NH2

O

OH

HO

NH

N

N

O

NH2N

O

OH

HO

OH

O

OH

HON

N

NH2

O

O

OHOH

HON

N

NH2

O

O

OHOH

HON

NH

O

O

O

OH

HON

NH

O

O

O

OHOH

HON

NH

O

O

O

OH

HON

NH

O

O

dG


252

NUCLÉOSIDES ET NUCLÉOTIDES (2)

NUCLEOTIDES = nucléoside + 5’-phosphate (ou diphosphate ou triphosphate). Exemple : adénosine 5’-triphosphate (ATP).

N

N N

N

NH2

OR

HO OH

PO

OHOOH

PO

OHOOH

PO

OOH

PO

OHOOH

P

O

OOH

P

O

OHO

Adénosine-5'-monophosphate (AMP)R =

R =

R =

Adénosine-5'-diphosphate (ADP)

Adénosine-5'-triphosphate (ATP)


253

HN

NH

NH

N

O

O

N

N N

N

O

O

H3C

CH3

CH3

HN

N NH

N

S

XANTHINE CAFEINE(Stimulant)

6-MERCAPTOPURINE(leucémie et autres cancers)

AUTRES MOLECULES ACTIVES DERIVEES DE LA PURINE


254

LES PTERIDINESN

N N

N

12

34 5

6

78

PTERIDINE

Une pyrimidine accolée à une pyrazine Xanthoptérine colorant jaune Vitamine B2 et l’acide folique (vitamine B9).

N

N

NH

N

VITAMINE B2Une benzopteridine

OH3C

H3CO

CH2OHHO OH OH

HN

N N

NO

H2N

NH

NH

O

(CH2)2CO2H

HCO2H

ACIDE FOLIQUE

HN

N N

HN

O

H2N

O

XANTHOPTERINE


255

SH

N

S

HN 1

2

3456

7

89

10

p-THIAZINE DIBENZO-p-THIAZINEPHENOTHIAZINE

LES THIAZINES

S

HN

HN

+ S

AlCl3 ou I2 + H2S

Obtenu par chauffage de la diphénylamine en présence de soufre et d’un catalyseur

Basicité est quasi nulle (doublet de N délocalisé). Acidité due à l’hydrogène labile de NH.

S

NHN

NaNH2

S

XR

S

NRNa

NaXNH3HETEROCYCLES Dr Matar SECK 2 pharma 2012-2013

256

La substitution en10 conduit à desmédicaments :neuroleptiques,antihistaminiques,antiémétiques…

La phénothiazine est incolore Conduit à des composés colorés en présence desubstituants auxochromes, en milieu acide

S

HN

NH3C

CH3

NCH3

S

HN

NH3C

CH3

NCH3

CH3

S

HN

NH3C

CH3

NCH3

CH3

Cl

Cl

Ox

Red

BLEU DE METHYLENEtétraméthylthionineleucobase incolore

formes colorées

CH3

S

N

CHLORHYDRATE DE CHLORPROMAZINE

(neuroleptique)

, HCl

NCH3

CH3

Cl S

NN

CH3CH3

CH3

, HCl

CHLORHYDRATE : Phénergan

DE PROMETHAZINE(Antihistaminique)

11010 1


257

HÉTÉROCYCLES HEPTAGONAUX À 1 OU DEUX HETEROATOMES

NH

O S

AZEPINE OXEPINE THIEPINE

S

N

O

N

NH

N

1,4-DIAZEPINE 1,4-OXAZEPINE 1,4-THIAZEPINE

Cycles à 7 chaînons, avec 1 ou 2 hétéroatomes.

L’azépine et le diazépine


258

LES AZEPINES

NH

AZEPINE1

23

4 56

7

N

IMIPRAMINE : Tofranil(Antidépresseur)

NCH3

CH3

NCl

NCH3H3C

ANAFRANIL (Antidépresseur)


259

LES DIAZÉPINESSurtout les 1,4-benzodiazépines, qui sont des anxiolytiques, myorelaxants, hypnotiques, sédatifs…

N

HN

1,4-BENZODIAZEPINE

1 23

4567

89

N

HN

1,4-BENZODIAZEPINE

1

4C

NO2

OR2

OEtO

H2NR1

O

R1

R2

condensation

N

N

1,4-BENZODIAZEPINEO

R1

R1 = Cl ⇒ DIAZEPAM Valium

(Hypnotique,sédatif...)

R1 = NO2 ⇒ Nitrazepam MOGADON

N

HN

O

Cl

TETRAZEPAM

(Myorelaxant)

CH3


260

LES GLUCIDES

261

LES GLUCIDES

LES GLUCIDES

Classe de composés naturels très importants Formule brute Cm(H2O)n ce sont des HYDRATES de CARBONE Composés polyhydroxylés comportant en plus unaldéhyde ou une cétone (ou pouvant être libéré aprèshydrolyse) Produits à partir de CO2 et H2O de l’atmosphère grâce à la photosynthèse

I° GENERALITES

(CH2O)n + n O2n CO2 + n H2Ohν , chlorophylle

Libération de l'énergie métabolique

262

Le plus fréquent : le glucose C6H12O6 (fruits…) Par condensation le glucose donne des substances de

masse moléculaire élevée : la cellulose (C6H12O5)n (paroisdes cellules végétales) ou l’amidon (réserve de la graine)

Les glucides jouent un rôle primordial dans lemétabolisme animal

40 à 50 % des calories de l’alimentation humaine Lors de la digestion, les glucides sont hydrolysés en

glucose puis condensés en glycogène (réserve) par le foie Tous les glucides sont synthétisés à partir du glucose

dans l’organisme ARN et ADN ont des glucides dans leur structureLES GLUCIDES

263

Les glucides ce sont : les oses et les osidesa) LES OSES Oses = monosaccharides = sucres simples 3 à 8 C, (sauf les désoxy-sucres) tous les C ont des

fonctions oxygénées : OH ou C=O Selon le nombre de C on a : les trioses (3C), les tétroses

(4C), pentoses (5C), hexoses (6C)… Les aldoses comportent une fonction aldéhyde Les cétoses comportent une fonction cétone Aldopentoses = sucre avec 5C et un aldéhyde Cétopentoses = sucre avec 5C et une cétone

LES GLUCIDES

II° CLASSIFICATION DES GLUCIDES

264

Les osides résultent de la condensation, avec éliminationd’eau, d’oses et, éventuellement, d’aglycones (substancesnon glucidiques)

Osides = Holosides et hétérosides(O-hétéroside ou N-hétéroside)

LES GLUCIDES

b) LES OSIDES

ADENOSINE

N

N N

N

NH2

OHO

HO OH

CLASSIFICATION DES GLUCIDES

265

GLUCIDES Hydrates de carbone

OSESMonosaccharides Sucres simples

(non hydrolysableS)

OSIDES(Hydrolysables)

HOLOSIDESHydrolyse oses Hydrolyse oses + aglycone

HETEROSIDES

OLIGOHOLOSIDESOligosaccharides

di, tri ... ⟨ 10 C

POLYHOLOSIDESPolysaccharides

Osanes

266

CHO

HOH2C HOH H OH

CHO

CH2OH

CHO

CH2OHOHH

Trait vertical liaison en arrière du planTrait horizontal liaison en avant du plan

Chaîne principale verticale, carbone plus oxydé en haut

GLYCERALDEHYDE

LES GLUCIDES

III° STRUCTURES DES OSES

III°1.REPRESENTATION DE FISCHER

Deux types de structure : linéaire (FISCHER) et cyclique (HAWORTH)

Les glucides ont des carbones asymétriques C* n C* => 2n stéréoisomères au maximum (meso)

267LES GLUCIDES

GLUCOSEHOH2C-C*HOH-C*HOH-C*HOH-C*HOH-CH=O

La série est D si le OH sur le dernier C* est à droite La série est L si le OH sur le dernier C* est à gauche

CHOH OH

HO HH OHH OH

CH2OHD-GLUCOSE

CHOHHOOHHHHOHHO

CH2OHL-GLUCOSE

CH2OHCH

HHO

H

H

HO

H

OH

O

HOH

OH

H H HH OH OH

O

CHOH OH

HO HH OHH OH

CH2OH

HO HH OH

GLUCOSE

Aucun lien entre pouvoirrotatoire (+), (-) et D, L ainsique R, S

268

Les hexoses : aldohexoses (exemple : glucose) etcétohexoses (exemple : fructose)

3 aldohexoses naturels D-glucose, D-mannose etD-galactose

GLUCOSE (Fruits et miel…) 4 C* => 16 stéréoisomères8 D et 8 L

LES GLUCIDES

CHOH OHH OHH OHH OH

CH2OH

D-GLUCOSE(2R, 3S, 4R, 5R)

D-GALACTOSE

CHOHO H

H OHH OHH OH

CH2OH

CHOH OH

HO HH OHH OH

CH2OH

CHOHO HHO H

H OHH OH

CH2OH

CHOH OHH OH

HO HH OH

CH2OH

CHOHO H

H OHHO H

H OHCH2OH

CHOH OH

HO HHO H

H OHCH2OH

CHOHO HHO HHO H

H OHCH2OH

D-MANNOSE

8 ALDOHEXOSES DE LA SERIE D

D-ALLOSE D-ALTROSE

D-GULOSE D-IDOSE D-TALOSE

AllezaltruistesGlaner laManne,GustaveIraGarder lesTaureaux

269

LES GLUCIDES

Désoxyaldoses = aldoses dans lesquels un ou plusieurs OH sont remplacés par un H

(-)-2-DESOXY-(D)-RIBOSEOU THYMINOSE

6-DESOXY-(L)-MANNOSEOU (+)-L-RHAMNOSE

CHOH OHH OH

HO HHO H

CH3

H OH HH OHH OH

CH2OH

(L)-MANNOSE

CHOH OHH OH

HO HHO H

CH2OH

(D)-RIBOSE

H OH OHH OHH OH

CH2OH

SUCRE DESOXYSUCRE

SUCRE DESOXYSUCRE

270

CH2OHO

H OHH OHH OH

CH2OH

D-SORBOSEGULULOSE

CH2OHO

H OHHO H

H OHCH2OH

CH2OHO

HO HH OHH OH

CH2OH

CH2OHO

HO HHO H

H OHCH2OH

D-TAGATOSEou GALACTULOSE

4 CETOHEXOSES DE LA SERIE D

D-PSICOSEou ALLULOSE

D-FRUCTOSEou GLUCULOSE

FRUCTOSE

Dans les fruits, mais aussi dans divers oligoholosides Cétohexose 3 C* => 8 molécules stéréoisomères 4 D et 4 LCétone en C2 le plus souvent pour les cétohexoses

(-)-D-FRUCTOSE

CH2OHO

HO HH OHH OH

CH2OH

1

2

LES GLUCIDES

271

III°2.REPRESENTATION CYCLIQUE DE HAWORTH (HEMIACETALIQUE)

O

H+ R'OH R CH

OH

OR'R CH

OR'

OR' R'OH+ H2O

Hémiacétal Acétal

R

H

LES GLUCIDES

Deux formes cycliques avec création d’un C* : 5 chaînons : furanose => glucofuranose 6 chaînons : pyranose => glucopyranose

CH(OH)(HO)HC

HCO

CH(OH)(HO)HC

HOH2C

O

CH(OH)

CH(OH)

CH(OH)(HO)HC

CH2OH

H 1

1

OFURANE

GLUCOFURANOSE(hémiacétal)

(HO)HC

HCO

CH(OH)

CH(OH)

H(OH)C

HOH2C

OPYRANE

GLUCOPYRANOSE(hémiacétal)plus stable

1* *

*nouveau centre asymétrique

III°2.1 Le glucose cyclique - HAWORTH (2)

272LES GLUCIDES

OCH2OH

HH

OHOH

H

H

OH

H

OH1

23

45

6

α

OHH

HHO

OHH

OHH

CH2OH

H O

ROTATION DE 90°1

2

3

4

5

6

OH

OH

OHOH

HOH2C

O

123456

OH

OH

OH

CH2OH

HO

O

123456H

H

HAUT

BAS

III°2.1 Le glucose cyclique - HAWORTH (2) Rotation de 90° dans le plan de la représentation deFISCHER Rotation autour de l’axe C5-C4

CH2OH remplace HH remplace OHOH remplace CH2OH

Former l’hémiacétal par attaque du carbonyle par O-H

273

α-(D)-GLUCOPYRANOSE(forme hémiacétalique α)

OCH2OH

HH

OHOH

H

H

OH

H

OH1

23

45

6

11

OCH2OH

HH

OHOH

H

H

OH

OH

H1

23

45

6

α

β

β-(D)-GLUCOPYRANOSE(forme hémiacétalique β)

O

H

HH

H

OH

HOH

CH2OHHO

HO

α

O

H

HH

H

H

OHOH

CH2OHHO

HO

β

α-(D)-GLUCOSE β-(D)-GLUCOSE

OHHHHOOHHOH

CH2OH

HO H

OHHHHOOHHOH

CH2OH

H OH

Un nouveau C * => + 2 stéréoisomères de plus de cetteforme cyclique, différant par la configuration absolue de C1 Géométrie du cycle proche du cyclohexane (chaise) Forme α le OH est en dessous du cycle; et forme β le OH estau dessus du cycle Ce sont deux formes anomères ou anomériques C1 est le carbone anomère ou carbone anomérique

LES GLUCIDES

274

Deux formes cycliques fructopyranose (6 atomes) et fructofuranose (5 atomes).

Forme α le OH anomérique en dessous du cycle; Forme β le OH anomérique au dessus du cycle.

LES GLUCIDES

III°2.2 Le fructose cyclique

O

OHOH

OHOH

CH2OH

β β

CH2OH

OHCH2OH

OH

OHO

β-(D)-FRUCTOPYRANOSE β-(D)-FRUCTOFURANOSE

H

H

275

α-(D)-glucose [α] = + 113 β-(D)-glucose [α] = + 19

En solution, le pouvoir rotatoire de chacun de ces deuxD-glucoses évolue dans le temps et se stabilise à + 52,7

Equilibre tautomérique entre forme ouverte et formecyclique sous catalyse acide ou basique.

LES GLUCIDES

III°3. LA MUTAROTATION(1)

+112°

+ 52,7°

+ 19° β-(D)-glucose pur

α-(D)-glucose pur

Pouvoir rotatoire

Temps

Evolution du pouvoir rotatoire en fonction du temps

276

O

OH

HOH

CH2OHHO

HO

O

H

HH

H

H

OHOH

CH2OHHO

HO

OH

O

H

OH

CH2OHHO

HO

OH

H

OOH

CH2OHHO

HO

H ou OH

α-(D)-(+)GLUCOPYRANOSE[α] = +112° / 36,4%

Forme aldéhydique0,003%

β-(D)-(+)GLUCOPYRANOSE[α] = +18,7° / 63,6 %

H ou OH

LA MUTAROTATION(2)

L’anomère β est plus stable et plus prépondérant (63,6%) que l’anomère α (36,4%).

Mutarotation = changement du pouvoir rotatoire observé lorsqu’un ose se met en équilibre avec son anomère.

277LES GLUCIDES

III°.4 PROPRIETES CHIMIQUES DES OSES SIMPLES

Forme linéaire ou cyclique pour les oses simples => 2 groupes de réactions selon la forme du sucre

III.4.1.1 Oxydation des oses (1)

III.4.1 Réactivité de C=O

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

CO2HOHHHHOOHHOHH

CH2OH

Complexe de Cu2+ bleu, OH

H2O Liqueur de FEHLING+ Cu2O Précipité rouge brique

ACIDE D-GLUCONIQUE(Un acide aldonique)

D-GLUCOSE

RCHO + 2Cu2+ + 5 OH- RCOO- + Cu2O + 3 H2OFEHLING

TOLLENSRCHO + 2Ag+ + 3 OH- RCOO- + 2Ag 2 H2O

Miroir d'argent

Br2 / H2O (eau de brome)

Ce sont des Sucresréducteurs (C=O libre)

Oxydation douce des aldoses en acides aldoniques Oxydation des cétoses en composés α-dicarbonylés

278

HNO3 dilué à chaud permet une oxydation plusénergique et conduit à un acide aldarique

L’acide periodique HIO4 conduit à la dégradation

LES GLUCIDES

III.4.1.1 Oxydation des oses (2)

HNO3 / H2O / 60°C

CHOHHOHHOOHHOHH

CH2OH

CO2HHHOHHOOHHOHH

CO2H

D-MANNOSEACIDE D-MANNARIQUE(Un acide aldarique)

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OHD-GLUCOSE

5 HIO4 5 HCO2H + HCHO

CH2OHOHHOOHHOHH

CH2OHD-FRUCTOSE

5 HIO4 3 HCO2H + 2 HCHO + CO2

279

Les aldoses et les cétoses sont réduits en alditols

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

CH2OHOHHHHOOHHOHH

CH2OH D-GLUCITOL

ou D-SORBITOL(Un alditol)

NaBH4 / CH3OH

LES GLUCIDES

III.4.1.2 Réduction des oses (1)

280

III.3.3 PHENYLHYDRAZONES ET OSAZONES

CHOHHOHHOOHHOHH

CH2OH H2O

C6H5NHNH2 / CH3OH

HCHHOHHOOHHOHH

CH2OH

N NHC6H5HC

NHHOOHHOHH

CH2OH

N NHC6H5

NHC6H5

+ C6H5NH2

+ NH3 +H2O

2 C6H5NHNH2 / CH3OH

Une Phénylhydrazone Une phenylosazone

Aldoses et les cétoses réagissent avec la phénylhydrazinepour donner des phénylhydrazones Avec 2 équivalents de plus la réaction évolue vers laformation d’une double phénylhydrazone ouphénylosazone Les osazones sont des cristaux jaunes d’aspect et depoints de fusions caractéristiques

LES GLUCIDES

281

C’est le raccourcissement de chaîne par la perte ducarbone aldéhydique sous l’action de NH2OH

La réaction évolue vers l’ose inférieur A permis d’établir la configuration relative des

monosaccharides

LES GLUCIDES

III.3.4 DEGRADATION DES OSESIII.3.4.1 Dégradation de WÖHL

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

HCOHHHHOOHHOHH

CH2OH

D-GLUCOSE

H2N OH

NOH COHHHHOOHHOHH

CH2OH

N

H2O

Ag2O

HC

OHHHOOHHOHH

CH2OHN

UNE OXIME UN CYANHYDRINE D-ARABINOSE

282

C’est l’allongement de la chaîne, par action de HCN L’aldose conduit à son homologue supérieurPermet d’établir la configuration absolue des aldoses

III.3.3.2 Méthode de KILIANI-FISCHER

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

COHHHHOOHHOHH

CH2OH

D-GLUCOSE H2O

HC N

2 CYANHYDRINESséparables

*OHH

C N

COHHHHOOHHOHH

CH2OH

*HHO

C N

H2O COHHHHOOHHOHH

CH2OH

*HHO

CO2H

COHHHOHH

OHCH2OH

*HHO

C OC

OHHHOHHOHH

CH2OH

*HHO

HC O

HOHO

Réudction

COHHHOHHOHH

CH2OH

*OHH

HC O

HO

Acide aldonique lactone ALDOSE(n+1) carbones

+

LES GLUCIDES

ALLONGEMENT DES OSES

283

Les groupes hydroxyles des oses peuvent former des esters et des éthers

III.3.1 Réactivité des formes cycliques

OHO

HOOH

OH

OH

CH3OH / H+ /H2O OHO

HOOH

OCH3

OH

OHO

HOOH

OH

OCH3

+

5

O

OH3C CH3

O

Pyridine / 0°C / 24h OO

OO

O

OO

CH3

O

CH3O

CH3

OH3C

H3C

O

SO

OOCH3H3CO NaOH

OH3CO

H3COOCH3

OCH3

OCH3

HCl / H2O OH3CO

H3COOCH3

OH

OCH3

α et β

OHO

HOOH

OH

OH

LES GLUCIDES

284

IV° LES OSIDESImportante proportion de glucides sous forme de

dimères, trimères, d’oligomères et de polymères

Les parties glucidiques sont constituées par despyranoses et des furanoses

Si la jonction entre les motifs se fait par le carboneanomérique, on aura deux types α ou β

On emploie surtout « liaison glycosidique » pourdésigner la jonction entre deux motifs d’un oside, qu’ils’agisse d’un holoside ou d’un hétéroside

LES GLUCIDES

285

IV.1.1 LE SACCHAROSE Extrait du jus de canne à sucre, de la betterave, c’est le

sucre ordinaire Issu de l’association entre le D-glucose et le D-fructose

qui sont ses produits d’hydrolyse L’hydrolyse peut être réalisée par des acides dilués ou

une enzyme : l’invertase

LES GLUCIDES

IV.1 LES OLIGOHOLOSIDES

OHO

HOOH

OH

βO

HOH2C

CH2OH

HO

OH

O

α

Glucose

FructoseSACCHAROSE

H1

1

INTERVERSION DU SACCHAROSE

286

Pouvoir rotatoire du saccharose : αD = +66,5° (>0) Le saccharose est dextrogyre Après hydrolyse => mélange : αD = -20,0° (<0) Le produit d’hydrolyse est lévogyre Réaction d’interversion du saccharose : le mélange

obtenu, après hydrolyse, est lévogyre, αD(glucose) = + 52,7 et αD(fructose) = - 92,7

LES GLUCIDES

C12H22O11 + H2O C6H12O6 + C6H12O6

(+)-SACCHAROSE (+)-(D)-GLUCOSE (-)-(D)-FRUCTOSE

Hou invertase

αD= -20°αD= +66,5°

287LES GLUCIDES

Dans le saccharose le pont glycosidique est α pour leglucose et β pour le fructose Saccharose est un α-glucoside et un β-fructoside

OHO

HOOH

OH

βO

HOH2C

CH2OH

HO

OH

O

α

Glucose

FructoseSACCHAROSE

H1

1

Le saccharose n’est pas un sucre réducteur : lescarbones anomères sont engagés dans la liaisonglycosidique => toute forme ouverte est impossibleil ne peut donner des osazones ni subir unemutarotation

288LES GLUCIDES

Le maltose provient de l’hydrolyse enzymatique del’amidon Le maltose est un dimère du glucose

Liaison glycosidique entre C-1 (C anomère) d’unemolécule de glucose et C-4 de la seconde

C12H22O11 + H2O 2 C6H12O6

MALTOSE GLUCOSE

Hou maltase

IV.1.2 LE MALTOSE

OHO

HOOH

OH

O

α

Glucose

α-MALTOSEun α-D-glucopyranosyle

HO

HOOH

OH

OH

Glucose

α ou β

123

41

289LES GLUCIDES

Le maltose est un sucre réducteur (2ème glucose peutexister sous la forme aldéhydique), il peut donner desosazones et subir une mutarotation

Maltose est 3 fois moins sucrant que saccharose

OHO

HOOH

OH

O

α

Glucose

α-MALTOSEun α-D-glucopyranosyle

HO

HOOH

OH

OH

Glucose

α ou β

123

41

290LES GLUCIDES

IV.1.3 LE LACTOSE

OHO

HOOH

OH

O

β

Galactoseβ-LACTOSE

O

HOOH

OH

OH

Glucose

α ou β

123

4

1

Le lactose : le plus abondant après le saccharose C’est le sucre du lait humain et chez la plupart desmammifères (teneur ~ 5%) Diholoside réducteur

2ème cycle avec carbone anomère libre

291

Polyholosides = polysaccharides = osanes

Ce sont les polymères des monosaccharides

Les hexosanes sont les plus communs, ils dérivent de la

condensation d’hexoses (surtout le glucose)

Les pentosanes dérivent des pentoses (ex : xylose)

IV.2 LES POLYHOLOSIDES

LES GLUCIDES

292

OOHO

OH

OH

O

β

Glucose

O

HOOH

OH

O

Glucose

O

HOOH

OH

O

Glucose

β β

CELLULOSE

IV.2.1 LA CELLULOSE C’est un poly-β-glucopyranoside de type C1 (β)-C4 Environ 5000 unités glucoseMatière organique la plus abondante (50% de la biomasse) Constituant de la paroi des cellules végétales, un desprincipaux constituants de bois, 98% du coton

L’action de l’acide nitrique donne nitrocellulose(explosifs, photographie…) La cellulose n’est pas assimilable par l’homme

LES GLUCIDES

293

IV.2.2 L’AMIDON Stocké dans les graines (maïs, riz, pomme de terre, blé…) C’est une source de glucose Deux constituants :

amylose (~ 20%) amylopectine (~ 80%)

OOHO

OH

OH

O

α

Glucose

O

HOOH

O

Glucose

O

HOOH

OH

O

Glucose

α

α

AMYLOPECTINE

OOHO

OH

OH

O

OOHO

OH

OH

O

α

Glucose

O

HOOH

OH

O

Glucose

O

HOOH

OH

O

Glucose

α

α

AMYLOSE

LES GLUCIDES

294

Hétérosides ou glycosides = associations de glucides et d’aglycones non glucidiques

L’amygdaline se trouve dans les amandes amères et dans les noyaux de certains fruits

L’adénosine se trouve dans les acides nucléiques

OHO

HOOH

OH

O

O

HOOH

O

CH

AMYGDALINE

C N

HO

IV.3 LES HETEROSIDES

ADENOSINE

N

N N

N

NH2

OHO

HO OH

LES GLUCIDES

295

ACIDES AMINES, PEPTIDES ET PROTEINES

296

ACIDES AMINES, PEPTIDES ET PROTEINES

I° GENERALITES

II° LES ACIDES α-AMINES

II°.1 STRUCTURE

II°. 2 SYNTHESE

III°.3 PROPRIETES CHIMIQUES

III° LES PEPTIDES ET LES PROTEINES III°.1 STRUCTURE

III°.2 SYNTHESE

LES ACIDES AMINES

297

Aminoacide = acide aminé = molécule avec une

fonction amine et une fonction acide carboxylique

L’amine peut être 1aire, 2aire ou 3aire

La position relative des 2 fonctions peut varier =>

α-aminoacides, β-aminoacides…

LES ACIDES AMINES

I° GENERALITES

Les α-aminoacides les plus importants jouent un rôle

fondamental dans la constitution des tissus et dans les

processus chimiques du vivant

Les α-aminoacides, reliés les uns aux autres par des

réactions entre le -NH2 d’un acide aminé et le -CO2H

d’un autre, conduisent à des polymères

Selon leur masse, ces polymères sont appelés :

peptides (≤ 50 unités) ou protéines (> 50 unités)

298

LES ACIDES AMINES

299

Structure la plus fréquente :

LES ACIDES AMINES

II° LES ACIDES α-AMINESII°.1 STRUCTURE R CH

NH2

CO2H

H3C CH CO2H

NH2

ALANINE (Ala)

Acide -aminé "neutre"

NH2

CH CO2HCH2HO2C

ACIDE ASPARTIQUE (Asp)

Acide aminé "acide"

NH2

CH CO2H(CH2)4H2N

LYSINE (Lys)

Acide aminé "basique

Acides aminés « basiques »Plus de fonctions amineque de fonctions acide

Acides aminés « acides »Plus de fonctions acideque de fonctions amine

Acides aminés « neutres »Autant de fonctions amineque de fonctions acide

R NOM ABREVIATIONS

Glycine GlyGroupe alkyle :

Alanine Ala

Valine Val

Leucine* Leu

Isoleucine* Ile

Phénylalanine* Phé

Proline Pro

Avec fonction hydroxyle

Sérine Ser

Thréonine* Thr

Tyrosine Tyr

300

H

CH CH3

CH3

CH CH3

CH3CH2

CH2 CH3CHCH3

C6H5CH2

CO2HHHN

CH2

CH2OH

OHCH2

CHOHCH3

H2N CR

HCO2H

CH3

(S)

2aire

Tous les acidesaminés sauf la glycineont un C* en α de CO2H => activité optique Aminoacides naturelsjouant un rôle biologiqueappartiennent tous à la« série L » et sont deconfiguration S saufcystéine (R)

LES ACIDES AMINES

• Acides -aminés « neutres »

301 Cys

Gly AlaVal

Leu Ile

Ser

Thr

Met

Pro

PheTry

Tyr

LES ACIDES AMINES

302

• Acides -aminés « acides »

• Acides -aminés « basiques »

• Acides α-aminés carbonylés« amidoacides »

Acide aspartique acide glutamique

Gln

Asp Glu

Lys Arg His

AsnLES ACIDES AMINES

303

Les acides aminés sont désignés par leur nom courantExemple : lysine

Les acides aminés peuvent exister sous forme d’iondipolaire appelé "zwitterion" par réaction acido-basiqueintramoléculaire

Zwitterions = sels internes, avec des propriétésphysiques proches de celles des structures ioniques :solubles dans l’eau, insolubles dans l’éther et points defusion élevés…

H2N CR

H

CO2H H3N CR

H

CO2

LES ACIDES AMINES

304

LES ACIDES AMINES

Milieu très acide => aminoacide protoné

=> forme cationique (acide conjugué)

Milieu très basique => aminoacide déprotoné

=> forme anionique (base conjuguée)

H3N CHR CO2H

H2N CHR CO2

305

LES ACIDES AMINES

Les acides aminés sont des amphotères CO2H est plus acide que NH3

+

NH2 est plus basique que CO2-

H2N CR

H

CO2H

H3N CR

H

CO2

Ion dipolaire neutre

H2N CR

H

CO2

H

OH

Milieu basique

Base conjuguée

H3N CR

H

CO2HOH

H

Milieu acide

Acide conjugué

306

Point isoélectrique (pI) : valeur de pH pour laquelle

concentration en anion = concentration en cation

Milieu fortement acide => migre vers le

pôle négatif

Milieu fortement basique => migre vers le

pôle positif

Au point isoélectrique aucune migration

Application : séparation analytique des aminoacides

par électrophorèse

H3N CHR CO2H

H2N CHR CO2

LES ACIDES AMINES

307

LES ACIDES AMINES

GLYCINE 6,0 PROLINE 6,3

ALANINE 6,0 ACIDE ASPARTIQUE

2,8

SÉRINE 5,7 ACIDE GLUTAMIQUE

3,2

THRÉONINE 5,6 LYSINE 9,6

CYSTÉINE 5,1 ARGININE 11,2

pH pHpH au point isoélectrique

Papier à pH = 5,97

H3N CHC(CH2)4

OO

NH3

H3N CHCH

OO H3N CHC

CH2

OO

CO

O

LYSINEpI = 9,74

GLYCINEpI = 5,97

ACIDE ASPARTIQUEpI =2,77

----

++++

NEGATIF POSITIF-+

H2N CHC(CH2)4

OO

NH3

H3N CHCH

OO H3N CHC

CH2

OHO

CO

O

LYSINEpI = 9,74

GLYCINEpI = 5,97

ACIDE ASPARTIQUEpI =2,77

308

LES ACIDES AMINES

II°. 2 SYNTHESE DES AMINOACIDESII°. 2.1 Synthèse de GABRIEL

H+

H2O

N-K+O

O

R CH CO2R'

N

O

O

CH CO2R'R

+ KBr O

O

OHOH

CH CO2HR

H2N

+

Br

CH3 CO

CH CO2HCH3

H2NCO2HNH3 / H2

NiAmination réductrice d'un α-cétoacide

II°. 2.2 Amination réductrice

309

Réaction entre un carbonyle, de l’ammoniac et del’acide cyanhydrique

II°. 2.3 Synthèse de STRECKER

CH2 CHO

CH2 CHNH

KCN, H2O

NH3

CH2 CHNH2

CN H+ / H2O CH2 CHNH2

CO2H

PhénylacétaldéhydeUne imine

Une α-amino nitrile Phénylalanine

2-phenylethanimine

NH3

LES ACIDES AMINES

310

Certaines propriétés chimiques sont dues à –NH2 et à-CO2H pris séparément

LES ACIDES AMINES

III°.3 PROPRIETES CHIMIQUES

Diazotation suivie de désamination nitreuse permet par lamesure du N2 dégagé de doser les acides aminés dans unmélange (dosage de Van Slyke)

R CO

CH CO2HCH3

H2N Cl CH CO2HCH3

HNCO

R

HNO2 / H+

CH CO2HCH3

HO

R'OH CH CO2R'CH3

H2NLiAlH4 CH CH2OH

CH3

H2N

+ N2 + 2H2O

PCl5 CH CCH3

HNCO

RO

Cl + POCl3 + HCl

H+ puis hydrolyse

D’autres propriétés chimiques sont dues à la présencede –NH2 et de -CO2H

311

CH2 CCH2 OHO

CH2H2NNH

O

une lactame

R CHC

NH2

OHO

RCHC

H2N

HOO

R CHC

NH

O

RCHC

HN

Oune dicétopipérazine

La cyclisation intramoléculaire des γ-acides aminésconduit à des lactames

La cyclisation intramoléculaire des α- et β-acidesaminés donnerait des cycles à 3 ou 4 atomes instables=> cyclisation intermoléculaire

312

Protéines = constituants essentiels de nombreux tissusvivants : protéines fibreuses de la peau, les muscles, lasoie, la laine…

Rôle primordial dans divers processus vitaux :enzymes, hormones, hémoglobine…

Les protéines résultent de la condensation de plusieursacides aminés avec élimination d’eau

LES ACIDES AMINES

III° PEPTIDES ET PROTEINES

H2NHN

NH

OHR1

O R2

O R3

O

H2NOH

R3

O

H2NOH

R2

O

H2NOH

R1

O

+ 2H2O

GÉNÉRALITÉS

UN TRIPEPTIDE

–CO-NH-, liaison covalente, est le groupementcaractéristique des peptides => liaison peptidique

liaison peptidique = liaison amide dansun peptide

Dipeptide est formé de 2 acides aminésTripeptide est formé de 3 acides aminés …

Peptides de plus petite taille < 10 000 uma nombres d’acides aminés < 15 => oligopeptides nombres d’acides aminés < 50 => polypeptides

Protéines (nombres d’acides aminés > 50) peuventatteindre plusieurs dizaines de millions d’uma 313

H2NHN

NH

OHR1

O R2

O R3

O

liaison peptidique

LES ACIDES AMINES

Une unité acide aminé dans unpeptide est appelé résidu

314

NH O

Résidu Alanyl

L’extrémité aminée (N-terminale) est à gauche

L’extrémité carboxylique (C-terminale) est à droite

LES ACIDES AMINES

H2NNH

HN

CH2OH

O

NH

HN CO2H

CH2

O CH3

O

OH

O

ExtrémitéN-terminale

ExtrémitéC-terminale

315

On ajoute H à l’extrémité gauche (N-terminale) et OHà l’extrémité droite C-terminale

Pour représenter les acides aminés on désigne chaquefragment –NH-CH(R)-CO- par l’abréviation de l’acideaminé correspondant

serylglycyltyrosylalanylleucine

H2NNH

HN

CH2OH

O

NH

HN CO2H

CH2

O CH3

O

OHH-Ser-Gly-Tyr-Ala-Leu-OH

O

ExtrémitéN-terminale

ExtrémitéC-terminale

316

Beaucoup de peptides ont des applicationsthérapeutiques

Trois voies d’accès aux peptides : purification à partir de tissus génie génétique : biosynthèse peptidique par

fermentation. Modification des gènes d’unebactérie pour l’obliger à fabriquer une protéine synthèse peptidique

SYNTHESE PEPTIDIQUE

La structure complexe des protéines rend difficile lasynthèse peptidique par les méthodes classiques au-delàde 4 à 5 acides aminés

LES ACIDES AMINES

H2NHN

NH

OHR1

O R2

O R3

O

H2NOH

R3

O

H2NOH

R2

O

H2NOH

R1

O

Composés plurifonctionnels => protection et déprotection(amine, acide, alcool, thiol…)

317

Réaliser un enchaînementrespectant la séquence desacides aminés

SYNTHESE PEPTIDIQUE

LES ACIDES AMINES

Chlorure de benzyloxycarbononyle

(CBzCl)H2N

OHR3

O

NH

OHR3

O

O

O ClO

O

R'OH / H+H2N

OR'R3

O

OH est un mauvais groupement partant =>Activation en chlorure d’acide

H2NOH

R1

O

H2NOH

R2

O

coupler = déshydrater

protection amine 1

protection R1activation

de OH protection acide 2

protection R2

Synthèse en solutiond’un tripeptide

318LES ACIDES AMINES

Prot-HNO-Prot

R3

O

Déprotectionamine 3

H2NO-Prot

R3

OCouplage AA 3 et AA 2

ClProt-HN

R2

O

NH

O-ProtR3

O

Prot-HN

R2

O

Déprotectionamine 2

NH

O-ProtR3

O

H2N

R2

O

Couplage AA 1

Prot-HNCl

R1

ONH

O-ProtR3

O

HN

R2

O

Prot-HN

R1

O

Déprotection finaleamine 1, acide 3 etchaînes latérales

NH

OHR3

O

HN

R2

O

H2N

R1

O

Purification nécessaire à chaque étape :=> laborieux

Risque de racémisation

Synthèse linéaire de C vers N-terminal

NH

OHR3

O

HN

R2

O

H2N

R1

O

Extension de la chaîne peptidique de droite à gauche

Sens de l'élongation

319

Inconvénients:

Clivage avec acides forts

=> Risque de dégradation du peptide final

*n

Cl Cl

*

Cl

Fixation de l'acide aminé

Polymère insoluble dans solvants organiques

Chlorométhylpolystyrène

Synthèse sur phase solide : MERRIFIELD

LES ACIDES AMINES

320

Prot-HNO

R3

ONH

OR3

O

HN

R2

O

Prot-HN

R1

O

ClivageDéprotection

NH

OHR3

O

HN

R2

O

H2N

R1

O

+

n**

HN OONONHN OONHN OOHN

NH

O

NH

O

NH

O

O O O

OH OH OH

Résine polyacrylamide WANG

Fixation acide aminé

Prot-HNO

R3

O

ORésine

Espaceuracide aminé

Clivage avec acideTrifluoroacétique à 95%Automatisation possible

RESINE DE WANG

LES ACIDES AMINES

O

=

QUATRE NIVEAUX POUR LA STRUCTURE DES PROTÉINES

Structure primaire = séquence d’acidesaminés enchaînés par des liaisonspeptidiques– L’hydrolyse chimique ou enzymatique des

protéines permet d’identifier ses différentsacides aminés

321

Structure secondaire = par interaction desacides aminés entre eux (liaison hydrogène), lespolypeptides peuvent s’enrouler en structure2aire : hélice α et feuillet β. Structuretridimensionnelle des chaînes d’acides aminés.

Structure tertiaireformée de structures 2aires.

322

Structure quaternaire ensemble de structures 3aires .

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LES CYCLOALCANES - WordPress.com...V.2) ALCANES POLYCYCLIQUES •Obtenus en reliant les atomes de carbone de deux groupements alkyle d’un alcane monocyclique. CH 3 CH 3 - 2 H DECALINE