Les dérivés de l’arsenic, mécanismes d’action et utilisation · Les dérivés de...

Les dérivés de l’arsenic,

mécanismes d’action et utilisation

thérapeutique

Stéphane GIBAUD

Université de lorraine

EA3452

Séance de l’Académie de Pharmacie 2 octobre 2019

Aucun lien d’intérêt

1

PLAN

1. Historique des »médicaments arsenicaux »

2. Mécanisme d’action

3. 2 exemples de développements précliniques

2

1. Historique

3

XVIIème siècle : Application externe

ex: Pierre Alliot

4

Son fils JB Alliot publie en 1698 le Traité du cancer où il décrit la formule chimique et le raisonnement qui a poussé son père à utiliser ce remède.

« Histoire » de

l’arsenic trivalent (AsIII)

XVIIème siècle : Application externe – ex : Pierre Aliot.

XVIIIème siècle : solution de Fowler - Cutler et Bradford.

1970 : Effets sur la leucémie aigüe promyélocytaire mise en

évidence au « Harbin Medical Institute ».

2000/2003 : Autorisation de mise sur le marché du

Trisenox®.

5

ATO AMM dans la LAPPhase 2 arrêtée sur le gliomePhase 2 dans le rejet de greffe.

Mélarsoprol : Essais cliniques arrêtés dans les leucémies réfractaires

Préclinique (tumeurs solides)

Phase 1 dans les tumeurs solides

Des essais cliniques récents ?

Arsenoplatine-1

dithiarsolanes

As2O3

6

SGAO

2. Mécanisme d’action

Conversion ASV ->As III

7

2. Mécanisme d’action

Fixation de l’arsenic sur le groupements thiols

Acide orthoarsénieux => 3 liaisons avec les cystéines

1

2

3

8

Oxyde de phénylarsine => 2 liaisons avec les cystéines

1

2

2. Mécanisme d’action

Pourquoi l’As2O3

est-il si particulier ?

9

Trioxyde d’arsenic – As2O3

As2O3 peut être dissous … ce qui donne …

10

2. Mécanisme d’actionPassage à travers les biomembranes

Acide orthoarsénieux ≈ glycérol ?

AQP9 = Aquaglycérosporine 9⇧ Après traitement par ATRA, Vit D

11

H3AsO3glycérol

Ordonez, E et al . J. Biol. Chem. 283(37), 25706 (2008).

Répresseur ArsR de Corynebacterium glutamicumRégulateurs métallo-régulés ArsR/SmtB

12

Mécanisme d’action dans la LAP:

fixation sur le PML/RARAalpha

13

CC

B2

B1

Rin

g

ROS

PML Pont disulfure

D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.

Mécanisme d’action dans la LAP:

fixation sur le PML/RARAalpha

14

D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.

CC

B2

B

1

R

ing

ROS

ROS

As2O3

PML Pont disulfure Association - Matrice

Mécanisme d’action dans la LAP:

fixation sur le PML/RARAalpha

15D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.

CC

B2

B

1

R

ing

ROS

ROS

As2O3

PML Pont disulfure Association - Matrice

2. Mécanisme d’action

16

Conversion ASV ->As III

Transport à travers les membranes biologiques

Fixation sur les thiols (fixation protéique et non-protéique)

Protéines de l’apoptose/différenciation cellulaireStress oxydantNéovascularisationAutophagie (gliome)

Trypanothione

3. Deux exemples d’études

précliniques

Mélarsoprol/CD -> trypanosomiase

Arsthinol/CD -> Gliome

17

Melarsoprol

• Dérivé de l’As trivalent

• trypanocide

• Très lipohile– Faible solubilité dans l’eau

– Faible biodisponibilité orale

• Arsobal®– 3.6% solution dans du propylène glycol

• Administration intraveineuse stricte

• Seule médicament disponible pour la

phase cérébrale de l’infection à

T.b.rhodesiense

Melarsoprol cyclodextrin inclusion complexes

• Très lipophile

Mélarsoprol

Cyclodextrine

• Cavité interne hydrophobe

• Extérieur hydrophile

+

mélarsoprol

cyclodextrine

Complexe Mélarsoprol-cyclodextrin

Mélarsoprol-

hydroxypropyl-β-

cyclodextrine

(Mel/HPβCD)

Mélarsoprol-

randomly

methylated-β-

cyclodextrine

(Mel/RAMβCD)

Efficacité du Mel/CD

• Administré oralement 7 jours consécutifs

• Dosage : 0,0125 ; 0,025 ; 0,05 ; 0,1 ; 0,2 mmol/kg

• Contrôle : cyclodextrine « seule »

• Le complexe Mel/CD est TRES EFFICACE après administration orale

• Pas de signe visible de toxicité après administration orale du mel/CD même à

la dose la plus forte.

I > M M M M M M M

1 21 22 23 24 25 26 27

Stade cérébral

0

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5

An

ima

ls R

ela

pse

d

Dosage (mmol/kg)

Efficacy of oral complexed melarsoprol chemotherapy

mel/HPbCD

mel/RAMbCD

HPbCD

RAMbCD

An

imau

xen

rech

ute

0.0125 0.025 0.05 0.1 0.2

Dosage mmol/kg

Dose minimalecurative

I > M M M M M M M

1 21 22 23 24 25 26 27

Présence de trypanosomes à la suite d’administration de Mel/CD

7654321Untreated

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Number of drug treatments

PFR

2 c

op

y n

um

be

r

626

68.0583

13.1267 4.31833 0 0 0 0

95% CI for the Mean

Trypanosome load mel/HPCD

7654321Untreated

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Number of drug treatments

PFR

2 c

op

y n

um

be

r

626

66.19

10.6083 6.13333 1.27 0 0 0

95% CI for the Mean

Trypanosome load mel/RAMCD

Stade cérébral

Disparition rapide du parasite du SNC

Parasites cleared Parasites cleared

Prélèvement des cerveaux 24 heures après l’administration

Anatomopathologie/ Neuropathologie

Day 21 post-infection15 days after completion

of chemotherapy

100μm

200μm

200μm

mel/CDd21pi

2.0

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

treatment

sco

re

1.08333

1.5

95% CI for the Mean

Neuropathology score

P=0.0366

Le traitement par Mel/CD réduit l’inflammation du SNC

• Etude de Phase 2 restreinte

– 20 traitements oraux de Mel/CD vs 20 IV mélarsoprol

• Etude pharmacocinétique sur 40 patients

• Randomisation par blocs

• Surveillance des résultats des études de PK et réponse

thérapeutique peut permettre à l’IDMC de modifier la dose

Proposed Way Forward

Préparation d’une phase 2

3. Deux exemples d’études

précliniques

Mélarsoprol/CD -> trypanosomiase

Arsthinol/CD -> Gliome

24

Figure 1 : Structure du STB/HPßCD

La structure du STB/HPßCD a été caractérisée :

• Solubilité de phase (complexe 1:1 )

• Détermination de constante apparente de complexation par titration potentiometrique (Ka = 17,502 ± 522 M-1)

• Détermination de la structure du complexe (1H-NMR)

Préparation /Caractérisation du complexe

25

Efficacité sur une modèle murin (greffe

héterotopique (survie)

26

Fig. 2: Pourcentage de souris avec une tumeur < 2000 mm3. a) Après administration intrapéritonéale (65% de la dose maximale tolérée, DMT). b) Après administration orale (As2O3 - 65% de la DMT; STB*HPßCD - 10 x DMT i.p.). n = 9 mice.

a) b)

As2O3 i.p. vs STB*HPßCD i.p : p = 0.049, log-rank [Mantel Cox]

Conclusion

• As2O3 est un traitement efficace dans la LAP

• Dans les autres cancers l’avantage de l’As2O3 n’est pas prouvé

• Des essais récents ont montré l’efficacité des organoarseniés en cancérologie.

• Les organorseniés et l’As2O3 ont un mécanisme d’action qui peut être différent.

• La galénique du mélarsoprol peut être améliorée.

27

28