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Les encéphalites infectieusesen 2020

J.P. Stahl

Infectiologie

CHU et Université Grenoble Alpes

DU de Thérapeutiques anti-infectieusesUniversité Grenoble Alpes

2019-2020

Liens d’intérêt

UNE RECOMMANDATION FRANÇAISE

J.P. Stahl et al.Guidelines on the management of infectious encephalitis in adultsMed. Mal. Infect. 47 (2017) 179–194

Sociétés savantes partenaires

• Association pédagogique nationale pour l’enseignement de la thérapeutique (APNET)

• Société Nationale Française de Médecine interne (SNFMI)

• Fédération française de Neurologie (FFN)

• Société de réanimation de langue française (SRLF)

• Société française d’anesthésie réanimation (SFAR)

• Société Française de microbiologie (SFM)

• Société française de neuroradiologie (SFNR)

• Société française de médecine physique et de réadaptation (SOFMER)

Synthèse réalisée par la SPILF

Epidémiologie France

Epidémiologie encéphalites 2007

Epidémiologie encéphalites 2018

• La biologie sanguine✓ Deux paires d’hémocultures avant toute antibiothérapie

✓ Numération avec formule sanguine avec plaquettes, ionogramme sanguin, glycémie

(concomitante de la PL), CRP, ASAT, ALAT, bilirubine, phosphatases alcalines, bilan

d’hémostase et CPK

✓Sérologie VIH indispensableEn cas de suspicion de primo-infection VIH, PCR ARN VIH (charge virale)

Synthèse réalisée par la SPILF

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë et la confirmer

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë et la confirmer

• La biologie du LCS (1)✓ LCS au moins 120 gouttes (environ 50 microL/goutte)

o 20 gouttes pour biochimie

o 80 à 100 gouttes pour cytologie, microbiologie et virologie

o Conserver une partie du LCS (si possible - 80°C) pour compléments d’investigations (dont le diagnostic de tuberculose)

✓ En urgence : cytologie, protéinorachie, glycorachie, lactates et microbiologie.

✓ Glycorachie impérativement associée à une glycémie concomitante, veineuse ou à défaut

capillaire par dextro.

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë et la confirmer

• La biologie du LCS (2)

✓Examen bactériologique standard

✓PCR HSV, VZV et entérovirus impératives✓ Recherche de BK si négativité des PCR précédentes ou très forte suspicion clinique

ou épidémiologique

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguëet la confirmer

• L’imagerie✓ IRM cérébrale en urgence en première

intentiono avec séquences FLAIR

o diffusion, T2*, T1 sans et avec gadolinium

o séquences vasculaires veineuses et artérielles

✓ Seulement si IRM impossible, tomodensitométrie cérébrale (TDM) sans et avec injection

Synthèse réalisée par la SPILF

Conduite initiale (premières 48 h)

• Traitements anti-infectieux (1)✓ A débuter en urgence

✓ Absence d’orientation étiologique (clinique ou biologique),

o Aciclovir : 10 mg/kg IV toutes les 8 heures et

o Amoxicilline : 200 mg/kg/jour en au moins 4 perfusions, ou en administration continue

o Réévaluation systématique à 48h.✓ Si vésicules cutanées ou signes de vasculopathie à l’imagerie

o Aciclovir : 15 mg/kg IV toutes les 8 heures.

Conduite initiale (premières 48 h)

• Traitements anti-infectieux (3)

✓Dans les premières 48 heures :o Contact avec le microbiologiste

o Résultats PCR HSV, VZV et entérovirus doivent être connus

o Traitement anti tuberculeux (en plus du traitement par aciclovir + amoxicilline)

seulement si :

- Présence d’éléments fortement évocateurs : terrain, anamnèse,

caractéristiques du LCS, localisations extra neurologiques, imagerie ou

- Présence de BAAR ou PCR temps réel positive

Conduite initiale (premières 48 h)

• Si tout est négatif à 48 heures :

✓ Poursuite aciclovir jusqu’à réévaluation du diagnostic

d’HSV/VZV (seconde PCR sur LCS au moins 4 jours après

le début des signes neurologiques) et✓ Arrêt amoxicilline, sauf si prise d’antibiotique avant la PL ou contexte évocateur de

listériose

• Pas de corticothérapie sauf si tuberculose prouvée ou fortement suspectée

• Pas de traitement anticonvulsivant en prophylaxie primaire (à discuter si lésions

corticales)

Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic déjà fait à 48 h

• Encéphalites HSV (1)✓ Acyclovir IV = traitement de référence

o Pas de place pour l’aciclovir per os, ni pour le valaciclovir

✓ Dose aciclovir : 10 mg/kg (ajustée à la fonction rénale) en 1 heure toutes les 8 heures

o Concentration finale du soluté de perfusion < 5 mg/ml

o Limiter les traitements néphrotoxiques associés

o Réhydratation correcte

✓ Durée de traitement :

o 14 jours chez l'adulte immunocompétent

o 21 jours si immunodépression

✓ Si évolution favorable : pas de contrôle de LCS.

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CAT si diagnostic déjà fait à 48 h

• Encéphalites HSV (2)✓ En cas d’évolution clinique non favorable à la fin du traitement

de 14 jours

o Une ponction lombaire avec PCR HSV et recherche d’auto-anticorps sur le LCS doit être réalisée

o La positivité de la PCR HSV peut conduire à prolonger le traitement par aciclovir à 21

jours.

o La recherche d’une résistance à l’aciclovir et l’exploration des paramètres

pharmacocinétiques (dosages d’aciclovir dans le sang et le LCS) sont à discuter

collégialement.

Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic déjà fait à 48 h

• Encéphalite à Listeria✓ Traitement recommandé

o Amoxicilline à 200 mg/kg/jour en au moins 4 perfusions

par 24 h ou en continu, pendant 21 jours

o Gentamicine 5mg/kg/j en dose unique quotidienne,

pendant au maximum 5 jours

✓ Si contre-indication à l’amoxicilline,

triméthoprime/sulfaméthoxazole à forte dose : 6 à 9 ampoules

de 80mg/400mg par jour, en 3 injections, pendant 21 jours en

IV.

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CAT si diagnostic non fait à 48 h

• Poursuite de l’investigation diagnostique (1)

✓Les investigations infectieuses complémentaires doivent être orientées par l’âge, le terrain, les expositions professionnelles ou de loisir, la saison, les voyages, les signes extra-neurologiques et les données biologiques.

Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic non fait à 48 h

• Poursuite de l’investigation diagnostique (2)

✓Une IRM est indispensable pour faire le diagnostic d’ADEM.

✓Si encéphalite limbique ou de cause indéterminée✓Recherche d’encéphalite auto-immune par

détection d’anticorps onco-neuronaux sériques et du LCS

✓Recherche de maladie systémique.

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CAT si diagnostic non fait à 48 h

• Poursuite de l’investigation diagnostique (3)

✓Biopsie cérébrale o Si encéphalite non résolutive d’étiologie

indéterminée,

o Après réunion multidisciplinaire.

o Comprenant systématiquement des prélèvements non fixés (microbiologie) et fixés (anatomopathologie).

Synthèse réalisée par la SPILF

Nouveautés étiologiques à surveiller dans le monde

Virus Bourbon

• Identifié aux USA en 2015– Encéphalite fatale

– Diagnostiquée par NGS

– genre Thogotovirus dans la famille Orthomyxoviridae

• Tiques comme hypothèse de transmission

Harry M. SavageBourbon Virus in Field-Collected Ticks, Missouri, USA E.I.D. Volume 23, Number 12—December 2017

En Asie : Enterovirus 71

• Epidémies pédiatriques de large ampleur– ≈ 10 cas → 105- 106 cas

– 10-30% d’encéphalites

– 20% séquelles : parésies, mouvements anormaux

Solomon, Lancet ID 2010

Aux USA: épidémie EV68

• Août 2014 au 22 octobre2018, 541 cas de syndrome polio-like probablement liés à EV68

• Encéphalites possibles

• Evolution par épidémies

Variagated Squirrel 1 BornavirusVSB1

• Initialement 3 patients allemands• 3 avec encéphalites 2011/2013

– Début subaiguë

– Détérioration rapide

– Décès entre 2 et 3 mois

• 3 éleveurs d’écureuils exotiques

• De nouveaux cas depuis, dont un diagnostic rétrospectif après décès (secrétaire d’une des animaleries)

https://openagrar.bmel-forschung.de/servlets/MCRFileNodeServlet/Document_derivate_00014101/Steckbrief_

VSBV-1_20160301_engl2.pdf

VSB1

« Vieux » virus avec implication neurologique récemment démontrée

Epidémiologie des encéphalites en Chine

• Données centralisées mais….biais énormes

• Etiologie inconnue dans 63% des cas (n=1063)

• Au Nord : TBE , Au sud : JEv

• Partout : rage +++

Liu; Chine J Pediatrics 2007

LU,VBZD 2008;8(5):713-20Gao, PlosNTD 2010

HSV

6%

virus

respiratoires

2%

CMV / VZV

/EBV

1%

JE

1%

entérovirus

16%

rougeole

13%

inconnu

61%

En Asie et en Afrique : La Rage

• 55 000 cas/ an : Afrique, Inde, Chine ….– 50% cas < 15 ans (garçons ++++)– 99% contaminations due à un chien– Létalité 100% / Efficacité vaccinale 100%

• Nombreux moyens d’intervention… disponibles là où on en a le moins besoin

Chikungunya

• Arenavirus connu depuis des siècles en Afrique de l’Est (première épidémie décrite: 1779)

• Emergence dans l’Océan Indien au milieu des années 2000, puis dans les Caraïbes

• Méningo-encéphalites rapportées chez de nombreux patients

Dengue

• Flavivirus, infection très fréquente et en expansion (plus que le paludisme)

• Forme neurologique de plus en plus rapportée– Menace réelle?

– Meilleur diagnostic?

Ebola

• Encéphalites: cas rares

• Encéphalopathies, probablement plus fréquentes

• Les séquelles suggèrent un tropisme neurologique– Uveite + images IRM sans signes cliniques (Ian Crozier)

– Résultats préliminaires de l’étude PREVAIL: désordres cognitifs

• Récurrence sous forme neurologique chez une survivante: une infirmière écossaise (Jacobs M. et al, Lancet 2016)

Virus Lassa

• Arenavirus, BSL4

– Asymptomatique dans 80% des cas

– Grave chez 1 patient/5

– Rares cas d’encéphalites (Ikerionwu, J.Trop.Med.Hyg. 1978)

– Perte d’audition chez 25% des survivants

• Endémique en Afrique de l’Ouest, saisonnière

• 2016 : importante épidémie (Nigeria, Benin, Togo)

– Cas importé en Allemagne avec cas local secondaire

Et en Suède, Avril 2016

• Patiente , 73 ans, 6 semaines au Liberia, “exposée” à des rongeurs

• 6 jours après le retour: fièvre, céphalées, algies, diarrhée

• Hospitalisée à J+9 : encéphalite d’étiologie inconnue . Pas d’isolement

• PCR + pour virus Lassa à J+26 → Isolement dans un hôpital référent

• Guérison avec perte d’audition

• 74 contacts mais pas de cas secondaires

Les leçons:

✓ La chance existe

✓ Y penser toujours

✓ Isolement initial

http://www.who.int/csr/don/8-april-2016-lassa-fever-sweden/en/

Virus Zika et neurotropisme

• Neurotropisme chez le foetus. Ex.: en Colombie (2017) 20 000 femmes enceintes exposées à Zika. 1% de lésions congénitales chez les enfants

• Neurotropisme chez l’adulte : surtout GuillainBarré

• Quelques cas d’encéphalites– Polynesie– 1 cas dans la cohorte ENCEIF

Virus Hépatite E

• Transmission interhumaine et alimentaire zoonotique à partir des porcs et probablement plus

• Complications neurologiques rares, telles que atteinte du plexus bracchial (syndrome de Parsonage-Aldren-Turner)

• Encéphalites rares (mais peu recherchées)

Autres épidémies et émergences

• West Nile aux USA and extension en Europe

• Powassan (transmis par Ixodes scapularis, gravité et séquelles fréquentes, endémique dans NY State)

Autres

• virus Usutu (JE complex, proche de WNV)? Pathogène pour les oiseaux, à surveiller chez l’humain:

Ouest France du 13/06/18: premier cas humain en France

• Virus Nipah, épidémie en Inde en cours. Mortalité > 50%, forme neurologiques gravissimes.

Quelques réflexions complémentaires: le diagnostic

urgent

Un débat diagnostique: les multiplex

Vision old school

VS

Vision modern school

• La demande doit être orientée par la clinique ou l’épidémiologie.

• Toutes hypothèses étiologiques sont au même niveau de vraisemblance, ce qui est faux

• Dérapages à prévoir: finalement multiplexe = addition de plusieurs PCR monoplexes qui conduit à ne pas réfléchir

Vision new school

• Un seul test, qui saute des étapes consommatrices de temps et éventuellement d’analyses

• Rapidité des résultats• Non dépendant de la fragilité des pathogènes (conditions de

transport)• Fiable et reproductible• Utilisable par des cliniciens non-spécialistes

Limites des multiplexes : Tests neurologiques (1)

• Ne dispense pas de la nécessité d’une bonne qualité pré-analytique, voire l’amplifie

• Rapidité SI technicien disponible 24/24, 7/7

• Meilleur diagnostic uniquement si interprétation rigoureuse : co-infections? réactivation?

Exemple:

Homme, 37 ans, encéphalite incontestable, pas de signes autres que neuro, LCS avec PCR VZV et CMV positives.

1) Laquelle est la bonne?

2) Quel traitement ?

Limites des multiplexes : Tests neurologiques (1)

• « Gaspillage » de tests non nécessaire dans le kit

• Temporalité des diagnostics : – exemple méningocoque (résultat immédiat) vs

HSV (possible délai jusqu’à 4 jours)

• Pertinence de certaines recherches : entérovirus dans le LCS vs selles ou pharynx

• Non exhaustivité de l’exploration: étiologies 2017 des encéphalites en France

Enceif 2016/17– Top 10Causes infectieuses identifiées(Nb, %)

Enceif(N =217)

Herpes Simplex virus 46 (21%)

Varicella Zoster virus 27 (12%)

Tick-borne encephalitis

12 (6%) Pas dans la multiplexe

sérum

Listeria monocytogenes

10 (3%) Pas dans la multiplexe

Ex direct

Epstein Barr virus

7 (4%) Pas dans la multiplexe

Influenza virus

6 (3%) Pas dans la multiplexe

Nez ou pharynx

Mycobacterium tuberculosis

4 (2%) Pas dans la multiplexe

West Nile virus

3 (2%) Pas dans la multiplexe

sérum

Enterovirus

3 (1%) Pas tous dans la multiplexe

selles

Inconnu

83 Sans doute pas dans la multiplexe

ENCEIF - SMF Paris 10 oct 2017

Enceif 2016/17– suite

ENCEIF - SMF Paris 10 oct 2017

Causative infectious agents (Nb cases, %) Enceif(N =217)

Virus JC2 (1%) Pas dans la multiplexe

Borrelia burgdorferri2 (1%) Pas dans la multiplexe

HHV-6

2 (1%) Ne dispense pas de l’intégration chromosomique

Japanese encephalitis virus2 (1%) Pas dans la multiplexe serum

Cryptococcus neoformans1 (1%) Pas dans la multiplexe

Legionella pneumophila1 (1%) Pas dans la multiplexe Ag U

Zika Virus1 (1%) Pas dans la multiplexe serum

M. pneumoniae1 (1%) Pas dans la multiplexe serum

R. conorii1 (1%) Pas dans la multiplexe serum

Legionella1 (1%) Pas dans la multiplexe urine

rougeole1 (1%) Pas dans la multiplexe

Primo VIH1 (1%) Pas dans la multiplexe serum

Une histoire simpliste

Une box à tout faire

Limites des multiplexes : Tests neurologiques (2)

• Question du coût:

✓des tests

✓du temps technicien

✓des tests additionnels qui ne sont pas éliminés

UNE VRAIE NOUVEAUTÉ

Et ce n’est pas tout…

Encéphalites auto-immunes.Cohorte 2007

HSV22%

VZV8%

BK8%

Listeria5%

Other bacteria 3%

Other viruses6%

parasites0%

Unknown 45%

NMDA3%

HSV « trigger » for autoimmunityT. Armangue et al. Ann. Neurol. 2014

N-methyl-D-aspartate receptor autoimmunity affects cognitiveperformance in herpes simplex encephalitis

G. Westman et al.Clin. Microbiol. Infect. 2016; 22: 934-940

• 49 encéphalites HSV

• IgG Anti-NMDAR detecté chez 12/49 patients, 3 semaines à 3 mois après l’encéphalite

• Pas d’anticorps à l’inclusion

• Autoanticorps NMDAR associés à une moinsbonne récupération des performances neurocognitives

Thais Armangue, et al.Autoimmune Encephalitis Post-herpes Simplex Encephalitis:

Frequency, Syndromes, Risk Factors, and Outcome. Lancet Neurol. 2018

• 51 patients avec encéphalite HSV prouvée

• 14 (27%) patients ont développé une encéphalite auto-immune secondaire: 9 avec anticorps anti-récepteurs NMDA, 5 avec d’autres anticorps

• Les 37 autres patients n’ont pas déveoppé d’encépahlite secondaire, mais 11 (30%) ont developpé des auto-anticorps (n=3 pour NMDAR, n=8 pour d’autres antigènes)

Corticoïdes et encéphalites

Chez l’animalModèles animaux d’encéphalites à HSV:

✓ Corticoïdes + aciclovir

✓ améliorent les images IRM à long terme,

✓ ne diminuent pas la clearance virale

✓ et même accélèrent la diminution de la charge virale(Meyding-Lamade UK, et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis: a combination therapy of

acyclovir and glucocorticoids reduces long-term magnetic resonance imaging abnormalities. Journal of neurovirology. 2003;9(1):118-25.-52).

✓ Corticoïdes administrés 3 jours après l’inoculation à la souris de HSV:

✓ avantage de survie significatif par rapport aux animaux recevant seulement de l’aciclovir ou ceux recevant des corticoïdes à J0.

✓ symptomatologie moins grave (Sergerie Y, et al. Delayed but not early glucocorticoid treatment protects the host during experimental

herpes simplex virus encephalitis in mice. The Journal of infectious diseases. 2007;195(6):817-25).

Chez l’homme

• Quelques rapports de cas, courtes séries ou essaisrétrospectifs suggérent un bénéfice en médecinehumaine

• La série la plus importante : 45 patients

→l’âge élevé, un GCS bas au début, et l’absence de corticoïdes sont les meilleurs prédicteurs d’un pronosticsignificativement défavorable

Kamei S, et al. Evaluation of combination therapy using aciclovir and corticosteroid in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. J Neurol NeurosurgPsychiatry. 2005;76(11):1544-9

LA SUITE

Séquelles

• France 2010, 176 patients, suivi 3 abs après la sortie

• 85 sans étiologie, 43 HSV, 15 VZV, 10 M. tuberculosis, 23 autres.

• Évolution défavorable: 39%– 58% HSV,

– 50% VZV,

– 30% M. tuberculosis, autres et sans étiologie

• Facteurs de risque: âge, niveau d’éducation, HSV, VZV, comorbidités

Mailles et al., CID 2012

Séquelles: le futur

• Suivi à long terme indispensable

• Handicap invisible

• Besoin d’une procédure pour le diagnostic et la prise en charge

Cas clinique Novembre 2018

• Patiente 82 ans hospitalisée en septembre 2018 pour troubles de la marche, AEG, troubles cognitifs avec ralentissement psychomoteur et tendance apathique.

• Sérologie Lyme positive avec des IgM à 1,52 et des IgG à 6,33. Confirmé par WB.

• Synthèse intra-téquale d’IgG de Borrelia avec des IgG à 320 U/ml.

• Rocephine 2G/j pendant 28 jours

Epidémiologie

• Habite la Drôme

• Maison secondaire dans le Vercors

• Morsure de tique il y a 10 ans (chemin de Compostelle), avec erythème périphérique. Non traitée

Images

« prises de contraste pseudo-nodulairesassorties d’un hypersignal Flair non rehaussélenticulaire gauche et un rehaussement des espaces péri-vasculaires. »

Evolution

• Aggravation sous forme d’un déficit moteur D, altération de conscience, troubles de déglutition

• Images inchangées

• Doxycycline débutée le 15/11

• Appel centre de ressource encéphalites le 20/11: encephalite.spilf@infectiologie.com

La solution

• Ce n’est probablement pas un Lyme:

✓ Intervalle avec la morsure

✓ Région peu endémique

✓ Clinique peu cohérente

✓ Inefficacité antibiotique, quoique…

• Indication de biopsie cérébrale

Le diagnostic

• Transfert au CHU de Lyon

• Biopsie cérébrale

• Lymphome

Merci pour votre attention