Les vaccinations modernes,

nouveaux conceptsJP STAHL

InfectiologieCHU de Grenoble

Les nouvelles cibles

Vaccination de l ’adulte- Espérance de vie 1900 2000

(ans) : 49,5 82,7

- Création d ’une population non immune

- Femmes enceintes plus âgées :Les femmes de 40 à 45 ans plus d ’enfants que les moins de 20 ans

=> moins d ’immunité passive du nouveau-né

- Moindre circulation de certains agents infectieux : immunité naturelle faible et plus de rappels anamestiques

Vaccination de l ’adulteRougeole : 500 000 cas en 1987

80 000 cas en 1997 Mais : > 10 ans sont passés de

10 % à 48 %

Coqueluche : Cas actuelsNourrissons non vaccinésAdultes vaccinés dans l ’enfance

Vaccination de l ’adulte• Professionnelle :

. santé : VHB, grippe, BCG, diphtérie

. égoutiers : leptospires

. vétérinaires : rage

• Voyageurs

• Contexte épidémique :VHA, méningocoque, etc...

Vaccination de l ’adulteCouverture vaccinale globale insuffisante :

Ans 6-14 15-24 25-34 35-54 > 55Vaccins ans ans ans ans ans

Diphtérie 99 99 93 69 37

Tétanos 100 100 93 83 65

Polio 100 99 90 6834

VHB 35 60 40 24 8

Exemple du BCG

Incidence de la tuberculose chez les sujets de nationalité étrangère, déclarée par département,

Ile-de-France, 2004

71,0

37,4

145,5

93,0

100,1

108.9

90,6157,7

Taux pour 100 000 habitants

I

IIIII

IV

VVI

IXVIII

VII

XIII

XI

X

XII

XIV

XVI

XV

XVIIXIX

XX

XVIII

< 15/105

15 - 30/105

30 - 40 / 105

> 40 /105

Taux d ’incidence 2004de la tuberculose à PARIS par arrondissement

Les nouvelles technologies

Elaboration du calendrier vaccinal

• Revu chaque année

• Élaboré par le Comité Technique des Vaccinations, placé auprès de la Dion Gale de la Santé, composé de : – experts nommés à titre personnel

– représentants des Agences de l’Etat (InVS, AFSSAPS)

– représentant de Direction de la Sécurité Sociale

• Approuvé par le Conseil supérieur d’hygiène publique de France et proposé au ministère

• Publié dans Bulletin épidémiologique hebdomadaire et repris dans la presse professionnelle

Facteurs d’évolution du calendrier de vaccination

• Disponibilité de nouveauxvaccins/combinaisons

• Evaluation a priori ou a posteriori de la pertinence/ impact de son introduction dans le calendrier

• Type/niveau souhaité de contrôle de la maladie

• Evolution des données scientifiques

• Evolution de l’épidémiologie des maladies Liée à la vaccination Due à d ’autres facteurs

Objectifs des nouveaux vaccins

• Améliorer l’immunisation

• Immunisation vis-à-vis d’un nouvel agent infectieux.

• Immunisation plus efficace, plus intense, plus durable

• Action plus précise, plus étroite ou au contraire plus large.

Objectifs des nouveaux vaccins

• Améliorer la tolérance ou l’acceptabilité• Modification de la composition du vaccin,• Retrait ou remplacement de certains

conservateurs,• Retrait ou remplacement de certains

adjuvants,• Modification des modalités

d’administration des vaccins

Modification de la composition

• Changement de souche. Ex: souche Jeryll-Lynn à la place de Urabe et Moraten à la place Schwarz dans le vaccin ROR => ROR Vax

• Réduction de la dose du vaccin diphtérique (dans le Diphtavax* ou le Revaxis*).

• Conservateur thiomersal (dérivé mercuriel) retiré d’un certain nombre de vaccins.

• Adjuvant: hydroxyde d’alumine (accusé -à tort- de favoriser la myofasciite à macrophage) , phosphate d’alumine, squalènes…

Adjuvants

• Added in order to emphasize the vaccine efficacy (Alum, AS04, MF59, AS03):– Reduction of antigen quantity

– Cross immune response

• Adjuvants for flu vaccines :– Based on squalenes (natural lipidic substance)

• MF59 (Novartis) : already used for Gripguard® since 1997 (> 45 millions of doses)

• AS03 (GSK) : > 30,000 volunteers in current clinical trials (H5N1, seasonal flu, H1N1, malaria)

Adjuvants : Aluminium salt

• Widely used for vaccines (dTpolio, pneumococcus, hepatitis…).

• Long period of surveillance :– Only unfrequent local and mild side effects

• No demonstrated relationship, at this time, with self immune diseases.

Squalene Based Adjuvants• MF59 et ASO3 : recently used, called « oil in water»

• Squalene : natural lipidic substance (plants, mammal liver)

• Pre-clinical studies in animal:– No toxicity, paticularly fœtal toxicity, or teratogenicity

• Clinical studies in humans:– No signal

– More local reaction

• Gulf war syndrom and antibodies against squalenes:– No relationship between the syndrom and antibodies against

squalenes

Squalene Based Adjuvants

• MF59

– Gripguard®, seasonal vaccine, autorized since 2001 in France, 1997 in other countries (MF59)

– 45,000,000 doses, widely used in Europe

– No toxicity signal (Pelligrini M, Vaccine 2009, in press)

• AS03

– More than 30,000 volonteers in clinical trails

• H5N1, seasonal flu, H1N1, malaria

21

Thiomersal • Conservative substance (drugs and vaccines) containing Hg

– Prevention of bacterial contamination +++

– Emphasize drug stability

• Neuropsychological disorders in children, renal disorders related to an early contact ?

– No demonstrated relationship (NEJM 27/09/2007)

– AFSSAPS, EMEA, OMS

• Neurological risk is not assessed, but not excluded

– In vaccines doses are very low : 0,003% to 0,01% i.e. 25 to 50μg/dose

– Using this dosage, toxicity is excluded

Vaccins bactériens conjugués

• Sur le modèle du vaccin Haemophilus influenzae b,

• Concerne des bactéries dont les polysaccharides de surface (capsulaires) sont les antigènes vaccinants: pneumocoque, méningocoques

• Combinaison de ces structures osidiques à une protéine porteuse (toxines tétaniques ou diphtériques détoxifiées) permettant une stimulation spécfique du système immunitaire T dépendant.

Vaccin papillomavirus

• Pathogénie différentes suivant sérotypes.• Infect.lésion papil.=> ht grade =10a=>K.• Expression d’antigènes viraux/ carcinogénèse.• Vaccin sous forme de virus like proteins (capsides vides

produites par baculovirus réassemblées). Plusieurs serotypes.

• Objectif préventif: surtout prévention du cancer du col chez la femme. Vaccination femme seule ou 2 sexes.

• Vaccin curatif pour prévenir carcinogénése et vaccins mixtes…

Vaccin pneumococcique conjugué

• Vaccin polysaccharidique 23 valent: réduction des infections invasives à pneumocoque; inactif chez l’enfant < 2 ans.

• Vaccin heptavalent: Ag 4,6B,9V,14,18C,19F,23F combiné à la toxine diphtérique détoxifiée.

• Peut être pratiqué chez l’enfant en bas âge. Efficacité démontrée dans la prévention des méningites et des formes invasives. Inefficace dans la prévention des otites.

• Perspectives de vaccins à 11 valences.

Vaccin pneumococcique 2010

• L’heptavalent ne couvre plus que 10% des sérotype impliqués dans les méningites de l’enfant

• Il a amené une réduction de 30% des méningites à pneumocoque de l’enfant

• Le nouveau vaccin à 11 valences devrait couvrir 70% des sérotypes

Vaccins méningococciques

• Existence de vaccins polysaccharidiques A + C et ACYW135; efficacité de courte durée ou même inefficacité chez l’enfant.

• Vaccin conjugué monovalent C: efficacité chez l’enfant < 1 an – + protéine diphtérique Méningitec*, Méninvact*: 3 injections

avant 9 mois, 2 entre 9 mois et 1 an; une seule après. – + protéine tétanique: Neisvac* 2 injections avant 1 an; une seule

après.– Recommandation vaccinale systématique pour mes moins de 20

ans, à partir de 2010. 3 spécialités identiques sur le marché

Évolution du nombre d’infections Évolution du nombre d’infections invasives à méningocoques du groupe invasives à méningocoques du groupe

C en FranceC en France

215

0

50

100

150

200

250

300

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Années

BEH, N°46/2004

Nombre de cas

Vaccin coquelucheux

• Vaccins coquelucheux entiers=corps bactérien complet inactivé: présence de lipopolysaccharides à l’origine de réactions générales (fièvre, convulsion…). Plusieurs vaccins n’ayant pas tous la même efficacité.

• Vaccins acellulaires comportent plusieurs sous-unités biologiques: pertactine, fimbriae, toxine, hémagglutinine... Là aussi, plusieurs vaccins (comportant 2, 3, 5 composants) qui ne sont pas équivalents.

Coquelucheux entier ou acellulaire?

• Le vaccin coquelucheux entier commercialisé en France semble avoir une activité supérieure à l’acellulaire mais serait plus réactogène à l’occasion des revaccinations.

• L’efficacité du vaccin acellulaire est bonne et sa tolérance satisfaisante.

• Recommandations du calendrier français: utiliser le vaccin corps entier pour les (3) injections effectuées avant l’âge de 1 an et l’acellulaire pour les rappels (1 an+, 11-13 ans, adultes…)

Vaccins associés

• Pentacoq*: diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (entier) + Haemophilus

• Pentavax* : diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (acellulaire) + Haemophilus

• Infanrix*: diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (acellulaire)

• Infanrix-Hib: diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (acellulaire) + Haemophilus

• Hexavalents: diphtérie + tétanos + coqueluche (acel.) + Hib + hépatite B

Vaccins hexavalents

• Sur le marché français produits issus de 2 laboratoires concurrents,

• Comportent l’un comme l’autre le vaccin coquelucheux acellulaire (discuté au cours de la première année chez l’enfant en France),

• Composition différente. Résultats pas strictement comparables.

• Commercialisation provisoirement suspendue.

Valence diphtérique

• Anatoxine très immunisante: excellente efficacité.• Réactogénicité augmente avec la répétition des

injections.• Vaccins utilisés chez le nourrisson DTCPH• Rappel à 6 ans DTP• Rappel DTCaP à 11-13 ans• Rappels ultérieurs?

Vaccin diphtérique d

• Vaccin destiné à la revaccination des adultes dTPolio = Revaxis*

• Utilisé dans d’autres pays pour la revacination des adolescents et même des enfants (à l’âge de 6 ans).

• Associé au coquelucheux acellulaire dans le Répévax* = dTCaPolio.

Vaccin VZV

• Vaccin vivant atténué: souche OKA• Changement de cible: vaccination en population

générale• Une seule injection avant l’âge de 12 ans.• Nouvel objectif: couvrir les adolescents non

immunisés• Perspectives ultérieures:

– Prévention du zona par rappels (v. inactivé)– Vaccin quadrivavalent RORV pour l’enfant.

Vaccins grippaux inactivés

• Vaccins inactivés– Vaccins fragmentés– Vaccins sous-unités: importance des antigènes

spécifiques hémagglutinines et neuraminidases

• Composition: A (H1N1), A(H3N2), B ; actualisation annuelle.

• Vaccins adjuvés par squalènes.• Nouveaux vaccins préparés sur cell. Vero.

Vaccins viraux vivants

• Vaccins viraux réassortants: utilisation d’une souche replicative non pathogène à qui on fait produire les antigènes spécifiques des souches pathogènes.

• Sélection par le froid.• Intérêt:

– vaccin utilisé par voie nasale (Flumist*)– utilisation chez les enfants

• Résultats appréciables dans collectivité

Vaccins contre les rotavirus

• Virus à génome fragmenté• Existence de souches peu ou pas virulentes

(origine animale)• Possibilités de réassortiments• Mise au point d’un vaccin actif sur plusieurs

souches impliquées dans les diarrhées du nourrisson aux USA

• Survenue d’invaginations intestinales aigues. Nouveaux vaccins à l’étude.

Vaccin herpes

• Essentiellement vis-à-vis d’HSV2 agent de pathologies néonatales et d’infections vénériennes.

• Projet le plus avancé: glycoprotéines B et D associée à une émulsion de squalène (SF59) ou glycoprotéine D + lipide A et hydroxyde d’alumine.

• Résultats incertains.

Vaccin HIV

• Vaccins entiers.• Sous-unités gp160, gp120, p24, Tat obtenus par génie

génétique (baculovirus ou vaccine ou levures ou CHO)+ adjuvants

• Peptides: boucle V3, gag-pol-nef-env obtenus par synthèse chimique + adjuvants.

• Vaccins recombinants: virus de la vaccine ou canarypox ou adénovirus ou Salmonella ou plasmide exprimant les glycoprotéines spécifiques ou les protéines d’enveloppe.

Vaccin des maladies entériques

• E. coli O157:H7 producteur de Shiga toxin. Vaccin à partir de cette toxine par voie orale (vectorisée par E. coli) ou parentérale.

• ETEC: vaccins bactériens entiers tués actifs également dans la prévention choléra. Vaccin vivant / souche délétée.

• Vaccins Shigella: souches délétées. Recherche d’un vaccin multivalent/ différentes souches.

• Vaccins Campylobacter: vaccin corps entier combinée à adjuvant. Efficacité expérimentale; crainte de Guillain-Barré.

Nouveaux concepts / réalisme

• Approche immunologique• Connaissance de la pathogénie• Importance en Santé Publique ou

« marché »• Détermination des antigènes utiles, des

adjuvants et stabilisateurs efficaces• « Ingénierie » de la production• Acceptabilité pour la société: coût, éthique

Les vaccinations « égoïstes »

Les vaccins "exotiques"

• - Fièvre Jaune

• - Encéphalite à tique

• - VHA

• - Méningocoque A-C, Ménomune

• - Encéphalite japonaise

• - Typhoïde

• - TBE

Les vaccins "exotiques"•Méningocoque

•Méningocoque W 135•La Mecque - mai-juin 2000

• - 31 cas

• - Létalité 22 %

• - Electrotype E T 37

• - Contact avec pèlerin 79 %• -> Vaccination des 20 000 pèlerins avec• ACY W 135 avant le départ (ATU de

cohorte)• Centre de vaccination amarile

Les vaccinations « civiques »

La diphtérie

• - Endémique en Afrique et certaines régions d ’Asie

• - A nouveau endémique en Europe de l ’Est

Diphtérie en ex-Union Soviétique : 1965-1996(Source : Emerging Infectious Diseases)

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Cas

1965 1967 1969 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1994 1995 1996

Annˇe

La polio

• Presque disparue des pays développés, mais la protection n ’est que de 90 % en France

• Objectif prioritaire de l ’OMS• Encore 250 000 cas annuels

rapportés • Encore endémique en Asie et

Afrique

Efficacité vis-à-vis des hépatites B professionnelles en France

(AP Paris;5,6)

100

500

700

1981 (vaccin) 1992

(cas)

5-Virus des hépatites B et delta, Guides médi/bio Elsevier. 2004 Coordinateurs François Denis et Christian Trepo6-Denis F., Abitbol V., Aufrère A. Evolution des stratégies vaccinales et couverture vaccinale contre l’hépatite B en France, pays de faible endémie. Med. Mal. Inf. 2004 ; 34 : 149-158

Efficacité vis à vis des hépatites B chroniques même en zone hyper endémique

(5,10)Prévalence de l ’AgHBs avant et après introduction de la vaccination

dans des populations à haut risque

5,2

0

5,4

0,8

6,2

2

8,8

0,5

9,8

0,7

12

0,9

14,6

1,4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Alaska Tha•lande Indonˇsie Shanga• Ta•wan Gambie Chine rurale

Prˇ immunisation

Post immunisation

En pratique

• La stratégie vaccinale est à adapter :– À la situation épidémiologique qui doit être suivie de façon étroite

et rigoureuse ; intérêt des déclarations obligatoires , des précisions de sérogroupes, de la centralisation à l’INVS

– Bien évaluer l’impact écologique d’une vaccination sur une bactérie faisant partie de la flore habituelle humaine

– Evaluer le bénefice-risque– Caractère médiatique et phobique du méningogoque dans la

population ne doit influer sur la décision de santé publique