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Pierre Fontaine
Service d’endocrinologie et diabétologie
CHRU LILLE
Katsuhito Nishikawa
« Physalis Partitura »
Katsuhito Nishikawa
« Physalis Partitura »
Prise en charge globaleDu patient diabétique
Les recommandations de traitement
du diabétique de type 2
Mise en situation pratique
FMC Bethune
Le 20.11.2015
Physiologie du métabolisme glucidique
« du Triumvirat vers un concept plus large »
Foie
Néoglucogenèse
Pancréas
Sécrétion d’insuline
Muscle
Utilisation du glucose
AGL, Adipokines, LPL, Lipogénèse
Tissu adipeuxTube
digestif
Incrétines, GIP GLP-1
Flore intestinale
SNC
Voie mélanocortine
S N autonome
rein
Réabsoption du glucose
GLYCEMIE
Baisse de synthèse des
incrétines
Modification de la flore
Insulinopénie relative
Retard de sécrétion
Insulino résistance
Baisse captation glucose
↑ de la graisse viscérale abdominale
et de la sécrétion des adipokinesBaisse de la satiété
Activation axes neuro-insulaire
et neuro-digestif
Production glucidique
Gluconéogénése et glycosurie
Diabète de type 2
Hyperglycémie chronique
Insulino
résistancedéficit cel. b
Metformine
Perte Poids
Activité
Glitazones
Réduction
du déclin
de la cel. b
Sécrétion
d'insuline
Sulfamides
glinidesDpp 4 inh
GLP 1
Effet
incrétine
Les outils thérapeutiques
Absorption
du glucose
Inh.
α glucosidase
Diététique
Insuline
Excrétion
du glucose
gliflozines
Prise en charge thérapeutique du D2Une approche globale dont le MG est le garant
Objectif
Protection macro- et microvasculaire
Contrôle glycémie
Contrôle de la PA
Antiagrégants
Les statines
IEC AAIIContrôle risque thrombotique
Contrôle risque lipidique
Contrôle risque rénal
Antihypertenseurs
Diététique ADO GLP1 Insuline
Paramètres d’équilibre
et de surveillance
•Poids, P abdo
•Examen neuro-vasc
•Pression artérielle
•FO
• HbA1c
•LDL, TG
•Créatinine, µalb
Contrôle risque psycho-social
L’education
Accompagnement
Prise en charge thérapeutique du D2Une approche globale multidisciplinaire
Contrôle glycémie
Contrôle de la PA
Antiagrégants
Les statines
IEC AAIIContrôle risque thrombotique
Contrôle risque lipidique
Contrôle risque rénal
Antihypertenseurs
Diététique ADO GLP1 Insuline
Contrôle risque psycho-social
L’education
Accompagnement
Diabétologue
Cardiologue
Néphrologue
Ophtalmologue Neurologue
Diabétologue
infirmière
Pharmacien
PodologueEducateur
sportif
Adaptation du traitement
et gestion des complications
Education et prévention
des complications
Psychologue
Diététicienne
Réseaux de
santé
Dossier 1: Mme Angélique
Agé de 54 ans,
Consulte son médecin car actuellement
se lève la nuit pour boire et se sent fatiguée.
Antécédents :
- Père diabétique à 63 ans
- un enfant de 18ans (4100 gr à terme)
- Aucun autre antécédent personnel connu.
- IMC: 28
Le diagnostic de diabète est posé
1- Comment organiser
la consultation d’annonce ?
2- Comment compléter le bilan ?
3- Quelle statégie de prise en charge?
- Glycémie à jeun : 1,62 g/l (1,58 g/l
sur un 2ème dosage)
- HbA1c : 7,8 %
- Cholestérol total : 2,20 g/l
- Créatininémie : 7,5 mg/l
Bilan biologique
Le malade chronique: un être bio-psycho-social
La démarche en Éducation du patient : une approche systémique
Élaborer undiagnostic éducatif
/bilan éducatif partagé
Définir un programme
personnalisé d’ETP avec des priorités d’apprentissage
Réaliser une évaluation des compétences acquises du
déroulement du programme
Planifier et mettre en œuvre les
séances d’ETP individuelle et ou
collective
UTEP/ CHRU DE LILLE / FORMATION
Bilan initial
Recommandations HAS 2013
Une perte de poids modérée (5-10%) par la diététique et/ou l’exercise
peut induire une perte substancielle (~30%) de la graisse viscerale et
améliorer le profil de risque métabolique et cardio-vasculaire de ces
patients.
la diététique
avant après
L’activité physique
Williams PT. Nonlinear relationships between weekly walking distance and adiposity in 27
596 women. Medicine & Science in Sports & Exercise 37 : 1893-1901, 2005.
MARCHE ET INDICE DE MASSE CORPORELLE
Recommandations HAS 2013
Metformine pour tout le mondeMême si insuffisance rénale entre 60 et 30 ml/mn
Avec réduction des doses
Metformine et mortalité
registre REACHPatients athérothrombotiques
Roussel Arch Intern Med 2010
La réduction de mortalité
sous metformine est de 24%
Profil du patient HbA1c cible
Cas général
La plupart des patients avec DT2 ≤ 7 %
DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est > 15 ans etsans antécédent cardio-vasculaire
≤ 6,5 %
DT2 :avec comorbidité grave avérée et/ou une espérance de vie limitée (< 5 ans)ou avec des complications macrovasculaires évoluéesou ayant une longue durée d’évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la ciblede 7 % s’avère difficile à atteindre car l’intensification médicamenteuse provoque deshypoglycémies sévères
≤ 8 %
Personnalisation des objectifs
Agé de 60 ans, cadre commercial dans une société
de services, consulte dans le cadre d’une visite
régulière de réévaluation de son traitement 4 mois
après un infarctus avec IC transitoire
Antécédents :
- Hypertendu depuis 12 ans environ
- Diabétique de type 2 depuis l’âge de 50 ans
- Surpoids depuis l’âge de 35 ans
à l’arrêt du sport (musculation)
- Tabagisme 30 paquets/années
arrêté depuis l’infarctus
- 2 stents actifs posés sur l’IVA et CD
Traitement :
- Hyzaar; Bisoprolol 5 mg
- Kardégic 75 mg; Plavix 75 mg
- Simvastatine 20 mg
- metformine 2 g/j et gliclazide 30 mg/j
Dossier 4: Mr. Arnaud
- Glycémie à jeun : 1,28 g/l
- HbA1c : 7,5 % ( 8,2% avant l’infarctus )
- Cholestérol total : 1,95 g/l
- HDL-cholestérol : 0,40 g/l
- Triglycérides : 1,60 g/l
- LDL-cholestérol : 1,23 g/l
- Créatininémie : 8 mg/l
- Clairance de la créatinine : 126 ml/mn
- Bandelette urinaire négative
- Microalbuminurie : 160 mg/24 h
Bilan biologique
Comment revoir les objectifs et
La prise en charge ?
Profil du patient HbA1c cible
Patients avec
antécédents
(ATCD)
cardio-
vasculaires
Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée
comme non évoluée≤ 7 %
Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée
comme évoluée :infarctus du myocarde (IDM) avec insuffisance cardiaque
atteinte coronarienne sévère (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou
atteinte de l’interventriculaire antérieur [IVA] proximal)
atteinte polyartérielle (au moins deux territoires artériels symptomatiques)
artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) symptomatique
accident vasculaire cérébral récent (< 6 mois)
≤ 8 %
Personnalisation des objectifs
ADVANCE
ACCORD
VADTPas de bénéfice sur les événements macro
vasculaires
Plus de mortalité dans ACCORD
Diabète de type 2, équilibre glycémique,
et risque macro et micro vasculaire :
Jusqu’ou faut-il aller ?
Les grandes étude en 2008
HbA1c
8%7%6%Trop vite, trop fort ?
Patients
à haut risque
Cardio-vasculaire
Dossier 2: Mr. Gérald
Agé de 65 ans, ancien comptable
Consulte son médecin dans le cadre d’une visite régulière
Antécédents :
- Diabétique depuis 17 ans sur un surpoids ancien
- Hypertendu depuis 15 ans environ
- Adénome de prostate (mictions impérieuses)
-Consommation abusive d’alcool depuis 10 ans
- Père diabétique, hypertendu, infarctus à 50 ans
Habitudes de vie:
- Tabac arrêté depuis 12 ans
- Marche 2 X semaine 30 mn. Voyage souvent (Belgique, sibérie).
- Diététique « fait tout ce qu’il peut » car il craint de reprendre du
poids, mais boit du vin tous les jours
Examen :
- Poids : 94 Kg (maximum 99 kg il y a 8 ans)
- Taille : 1m76
- Tour de taille : 110 cm IMC:32
- Pression artérielle : 145/90 mmHg (3x3)
- Examen cardiovasculaire normal par ailleurs
- Pas de lésions des pieds
- Crampes nocturnes
Traitement en cours :
- Metformine 2 g/j
- Amlodipine 10 mg/j
Que proposez-vous ?
Glycémie à jeun : 1,52 g/l
- HbA1c : 7,8 % (7,3% il y a 6 mois)
- Cholestérol total : 2,40 g/l
- HDL-cholestérol : 0,45 g/l
- Triglycérides : 2 g/l
- LDL-cholestérol : 1,55 g/l
- Créatininémie : 11,5 mg/l
- Clairance de la créatinine calculée :
93,75 ml/mn
- Bandelette urinaire négative
- Microalbuminurie : 210 mg/24 h
Bilan biologique
Dossier 2: Mr. Gérald
Recommandations HAS 2013
Recommandations HAS 1013
après la metformine
Insuline Glucose dépendante
par les cellules β(GLP-1 et GIP)
GLP-1 et GIP
activés
Libération des
incrétines par
le TDContrôle du
glucose plus
stable
Tube
digestif
Ingestion
d’aliment
Régulation du contrôle glycémique par les incrétines(GLP-1 et GIP)
Effets sur la fonction des cellules pancréatiques
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
captation et
stockage de Glucose
dans le muscle et le
tissue adipeux
Glucagon Glucose dépendante
par les cellules
(GLP-1)
libération
de Glucose
dans le sang
par le foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep.
2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Les gliptines
Libération de
GIP et GLP-1
intestinales
Activité de
GIP et GLP-1
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
Active
Métabolites
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
Rapide inactivation
(≤2 min)
RepasEnzyme
DPP-4
Inhibiteur
de la DPP-4
Temps
Fin de la période 1
Glu
cose
(m
g/d
L)
100
120
140
160
180
200
220
240
Petit déjeuner
Placebo
Sitagliptine
Déjeuner Dîner
0:00
Jour 28:00
Jour 1
13:00 19:00 7:30
Dose 1
7:30
Dose 2
18:30Difference GMP moy. sur
24 hr = -32.8 mg/dL
p<0.001
Temps
Fin de la période 1
Glu
cose
(m
g/d
L)
100
120
140
160
180
200
220
240
100
120
140
160
180
200
220
240
Petit déjeuner
Placebo
Sitagliptine
Déjeuner Dîner
0:00
Jour 28:00
Jour 1
13:00 19:00 7:30
Dose 1
7:30
Dose 2
18:30Difference GMP moy. sur
24 hr = -32.8 mg/dL
p<0.001
Sitagliptine: Januvia, Xelevia
Saxagliptine: Onglyza
Vildagliptine: Galvus
Linagliptine: Trajenta
Les atouts: 1 ou 2 prises, pas de titration, pas de risque hypoglycémique,
Baisse moyenne de 0,8 à 1% d’HbA1c, neutralité sur le poids
et bien supporté chez la personne âgée et l’insuffisant rénal
avec adaptation de la posologie selon le stade
Étude SAVOR
Sécurité cardio-vasculaire de la saxagliptine
chez des patients à haut risque
SAVOR : saxagliptine vs placebo chez des DT2
à haut risque cardiovasculaireCritère composite
- DC cardio-vasculaire
- Infarctus
- AVC
Critère composite
- DC cardio-vasculaire
- Infarctus
-AVC
- Hospitalisation
SAVOR : saxagliptine vs placebo chez des DT2
à haut risque cardiovasculaire
29
EASD 2013 - D'après Raz I et Bhatt DL., session DPP4 inhibitors and CVD
SAVOR : saxagliptine vs placebo chez des DT2
à haut risque cardiovasculaire
• Données préliminaires (n = 12 397 ; 387 événements)
Non-infériorité sur les événements ischémiques
mais un sur-risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque
➜ Le sur-risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque est
statistiquement significatif dans le dernier quartile de NT-proBNP
p = 0,024 pour Q4
HR = 1,27 ; IC95 : 1,04-1,55 ; p = 0,02
(risque pour la population totale)
Étude EXAMINE
Sécurité cardio-vasculaire de l’alogliptine
chez des patients après infarctus ou angor instable
EXAMINE : alogliptine versus placebo chez des
patients coronariens
Pas d’augmentation des événements cardio-vasculaires
32
EASD 2013 - D'après White W et Heller SR, session DPP4 inhibitors and CVD
• Non-infériorité d’un critère composite post-hoc, mortalité
cardiovasculaire et insuffisance cardiaque
Données post-hoc sur les hospitalisations pour
insuffisance cardiaque
➜ Augmentation non significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque
➜ Diminution non significative de la mortalité cardiovasculaire
EXAMINE : alogliptine versus placebo chez des
patients coronariens
Alogliptine
(n = 2 701)
Placebo
(n = 2 679)
HR
pour le groupe
alogliptine
(IC95)
p
Critère composite comprenant
mortalité cardiovasculaire et
insuffisance cardiaque
201 (7,4) 201 (7,5) 0,98 (0,82-1,21) 0,976
Mortalité cardiovasculaire 95 (3,5) 112 (4,2) 0,84 (0,64-1,10) 0,207
Hospitalisation pour insuffisance
cardiaque
106 (3,9) 89 (3,3) 1,19 (0,90-1,58) 0,220
Étude TECOS
Sécurité cardio-vasculaire de La Sitagliptine
chez des patients avec atteinte cardio-vasculaire avérée
N ENGL J MED 2015; 373:232-242
Effect of Sitagliptin on Cardiovascular
Outcomes in Type 2 Diabetes
Patients Events
Sitagliptin
(n=7332)
Placebo
(n=7339)
Sitagliptin Placebo
Acute pancreatitis 23 (0.3%) 12 (0.2%) 25 17
Severe 4 0 4 0
Mild 19 11 21 16
Unknown severity 0 1 0 1
Confirmed Acute Pancreatitis and Pancreatic Cancer
ITT HR 1.93 (0.96, 3.88), p=0.065
34
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Pancreatic cancer 9 (0.1%) 14 (0.2%)
ITT HR 0.66 (0.28, 1.51), p=0.32
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Confirmed Charter Defined Malignancy*
Event
Sitagliptin
n=7332
Placebo
n=7339
Total number of malignancies 278 308
Number of patients with malignancy 268 (3.7%) 290 (4.0%)
5 most common types of malignancy
Prostate
Lung (bronchus)
Colon (large intestine, cecum, appendix)
Bladder
Melanoma
41 (0.6%)
43 (0.6%)
21 (0.3%)
28 (0.4%)
15 (0.2%)
49 (0.7%)
35 (0.5%)
34 (0.5%)
25 (0.3%)
11 (0.1%)
Pancreatic cancer 9 (0.1%) 14 (0.2%)
*Newly diagnosed malignancy or 1st recurrence of previously
diagnosed malignancy during the study period
ITT HR 0.91 (0.77, 1.08), p=0.27
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Primary Composite Cardiovascular Outcome* PP Analysis for Non-inferiority
* CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Hospitalization for Heart Failure*ITT Analysis
* Adjusted for history of heart failure at baseline
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Dossier 3: Mme Isabelle64 ans, retraitée des PTT, voyageant beaucoup
•présente un diabète depuis 10 ans
- Diagnostic à l’âge de 52 ans lors d’un bilan :
glycémie à 1,82 g par litre et une dyslipémie de type 2b
- Équilibre variable suivant les périodes, avec une HbA1c entre
6,2 et 7,6 %, sous metformine seule puis associé au glimépiride
- après une réduction de 8 Kg en 3 ans,
son poids est resté stable pendant 5 ans,
et il a diminué de 3 kg depuis 2 ans
sans modifications nutritionnelles.
- AIT il y a 2 ans Bilan négatif
L’examen clinique est normal
pas de complications cardio-vasculaires
rétinopathie diabétique débutante.
Pression artérielle 130-80 mm Hg
Traitement :
metformine 1000mgX2
glimépiride 4 mg
simvastatine 20 mg
- HbA1c : 8,8 % (7,9 % il y a 6
mois)
- Clairance : 85 ml/mn
- Microalbuminurie : 50 mg/gr créat
- LDL cholestérol : 1,10 g par litre
- HDL cholestérol : 0,38 g par litre
- Triglycérides : 1,65 g par litre
Bilan biologique
Comment organiser l’adaptation du traitement?
Recommandations HAS 1013
après la bithérapie
Insulinothérapie du diabète de type 2
Modalités
• Première étape : Insuline basale
NPH ou Analogue de longue durée d’action
+ bithérapie orale
• Deuxième étape : Insulinothérapie optimisée
2 à 4 injections (schéma basal–bolus)
Cusi & Cunningham. Diabetes Care 1995;18:843-851.
DT2 : le concept de l’insulinothérapie basale
Symposium Novo Nordisk 21 mars 2007
Propriétés attendues d’une insuline basale
Yki-Jarvinen H. et al. Diabetologia 2006; 49: 442-451.
Insuline basale
• La titration est indispensable
• Pour une HbA1c < 7%
– jusqu’à une Augmenter l’insuline basale GAJ à 1,0 g/l
GAJ (g/l)
Hb
A1
cm
oyen
ne (
%)
5
6
7
8
9
10
1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0
7,07,4
7,98,3
8,89,2
• L’ insuline est le traitement le plus puissant de l’hyperglycémie dans le DT2 comme dans le DT1
• L’usage de l’insuline dans le DT2, doit déclencher une démarche globale comportant les points suivants:
– Evaluer le bénéfice / risque et coût / efficacité
– Instaurer ou vérifier l’auto surveillance glycémique
– Définir un schéma thérapeutique simple et adapté
– Choisir les associations thérapeutiques éventuelles
– Assurer la maîtrise du poids
– Associer la prise en charge des facteurs de risque CV
– Instaurer des stratégies de prévention des hypoglycémies
– Intensifier l’éducation thérapeutique et l’accompagnement
L’insulinothérapie basale dans le DT2:
Les étapes à respecter
Mr. François
60 ans, diabétique de type 2 depuis 12 ans dans un contexte
de surpoids ancien et fluctuant.
Il y a 6 mois, après d’importantes difficultés
professionnelles et conjugales, le diabète s’est déséquilibré
Examen :
-Diabétique depuis 10 ans
- Poids : 92 Kg (maximum 97 kg il y a 8 ans)
- Taille : 1m76
- Tour de taille : 110 cm IMC:31
- Pression artérielle : 145/90 mmHg (3x3)
- Examen cardiovasculaire normal
- Pas de lésions des pieds
- Pas de neuropathie périphérique
Traitement en cours :
- Metformine 2 g/j
- Gliclazide 60mg x 2/j
- Amlodipine 10 mg/j
Activité physique quotidienne sans
Perte de poids.
Que proposez-vous ?
- Glycémie à jeun :1,52 g/l PP:1,75 g/l
- HbA1c : 8,5 % (7,8% il y a 6 mois)
- Cholestérol total : 2,40 g/l
- HDL-cholestérol : 0,45 g/l
- Triglycérides : 2 g/l
- LDL-cholestérol : 1,55 g/l
- Créatininémie : 11,5 mg/l
- Clairance de la créatinine calculée :
93,75 ml/mn
- Microalbuminurie : 70 mg/24 h
Bilan biologique
Recommandations HAS 2013
Recommandations HAS 1013
après la bithérapie
Analogues du GLP-1 humain
Demi-vie = 2,4 h(1)
Demi-vie = 13 h
Demi-vie < 2 min(1)
GLP-1 endogène
victoza
Byetta
Byduréon
Exenatide
Liraglutide
Lyxumia
Lixisenatide
Demi-vie = 3 à 4 h
Dulaglutide
Les atouts: peu de risque hypoglycémique,
Baisse moyenne de 1 à 1,5% d’HbA1c,
Baisse du poids
68% des patients ayant terminé l’étude à 3 ans ont à la
fois une perte de poids et une diminution de HbA1c
N=217.
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
10%
68%
6%
16%
Variation de HbA1c (%)
Va
riati
on
du
po
ids
(k
g)
Profil du patient HbA1c cible
Cas général
La plupart des patients avec DT2 ≤ 7 %
DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est > 15 ans et sans antécédent cardio-vasculaire ≤ 6,5 %1
DT2 :avec comorbidité grave avérée et/ou une espérance de vie limitée (< 5 ans)ou avec des complications macrovasculaires évoluéesou ayant une longue durée d’évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7 % s’avère difficile àatteindre car l’intensification médicamenteuse provoque des hypoglycémies sévères
≤ 8 %
Personnes âgées
Dites « vigoureuses » dont l’espérance de vie est jugée satisfaisante ≤ 7 %
Dites « fragiles », à l’état de santé intermédiaire et à risque de basculer dans la catégorie des malades ≤ 8 %
Dites « malades », dépendantes, en mauvais état de santé en raison d’une polypathologie chroniqueévoluée génératrice de handicaps et d’un isolement social
< 9 %et/ou glycémies capillaires
préprandiales entre 1 et 2 g/l
Patients avec antécédents (ATCD) cardio-vasculaires
Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme non évoluée ≤ 7 %
Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme évoluée :infarctus du myocarde (IDM) avec insuffisance cardiaqueatteinte coronarienne sévère (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou atteinte de l’interventriculaire antérieur[IVA] proximal)atteinte polyartérielle (au moins deux territoires artériels symptomatiques)artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) symptomatiqueaccident vasculaire cérébral récent (< 6 mois)
≤ 8 %
Patients avecinsuffisance
rénale chronique (IRC)
IRC modérée (stades 3A2 et 3B) ≤ 7 %
IRC sévère ou terminale (stades 4 et 5) ≤ 8 %
Patientes enceintes ou
envisageant del’être
Avant d’envisager la grossesse < 6,5 %
Durant la grossesse< 6,5 %
et glycémies < 0,95 g/l à jeun et < 1,20 g/l en post-prandial à 2h
Demain
Inhibiteurs des SGLT2: les gliflozines
Inhibiteurs des SGLT2: les gliflozines
Inhibiteurs des SGLT2: les gliflozines
Empagliflozine
Dapagliflozine
Canagliflozine
Les atouts: 1 ou 2 prises, pas de titration, pas de risque hypoglycémique,
Baisse moyenne de 0,8 à 1% d’HbA1c, baisse du poids
Mais
5 à 10% d’infections génitales
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