Page 1 sur 16

Endocrinologie : cours n°3 Jeudi 22 janvier 2009 de 10h30 à 12h30 Professeur : Pr DE ROUX Ronéotypeur : Quentin FISCHER

BIOCHIMIE DE L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE

Page 2 sur 16

PLAN

I. Généralités II. Anatomie fonctionnelle

a) Hypothalamus b) Hypophyse c) Système porte hypothalamo-hypophysaire d) Organisation cellulaire de l’hypothalamus e) Organisation cellulaire de l’hypophyse f) Les axes endocriniens

III. Développement de l’hypophyse IV. Biochimie du système hypothalamo-

hypophysaire a) Neuropeptides b) Récepteurs c) Signaux intracellulaires

V. Les différents axes neuroendocriniens a) Axe thyréotrope b) Axe corticotrope c) Axe somatotrope d) Axe lactotrope e) Axe gonadotrope

VI. Les neurones magnocellulaires

Page 3 sur 16

I. Généralités :

Le but de ce cours est de nous expliquer comment tout ce qu’on a appris en physiologie, en biologie cellulaire et en biochimie peut être intégré dans un enseignement de science médicale. Il est donc très important de connaître ces mécanismes pour comprendre la physiopathologie moléculaire des maladies ainsi que la pharmacologie.

II. Anatomie fonctionnelle :

a) Hypothalamus :

L'hypothalamus est une structure indispensable à la vie, située dans le cerveau (contrairement à l’hypophyse).

C’est un système intégrateur qui va recevoir, à la fois, des afférences neuronales, notamment du cortex, des afférences endocriniennes, notamment de la périphérie (venant des glandes endocrines) ainsi que des afférences métaboliques (exemple : la glycémie donne des informations à l’hypothalamus qui répond par une augmentation ou une diminution de la sensation de faim). Outre ces stimuli internes, on va avoir également des stimuli externes avec notamment le rôle de l’environnement. Par exemple, l’hypothalamus reçoit un signal directement de la notion nuit/jour. C’est grâce à ce signal qu’on a la régulation du rythme circadien donc la régulation du rythme biologique au cours du nycthémère.

Il participe au contrôle :

Des hormones périphériques (tout le système est basé sur des rétrocontrôles qui régulent la production de neuropeptides au niveau de l’hypothalamus. Si cet équilibre est perturbé, on aura des pathologies d’hyperfonctionnement ou d’hypofonctionnement)

De la fonction motrice des organes digestifs

Du comportement alimentaire des individus

b) Hypophyse :

Elle est située dans la selle turcique (c’est donc une glande en dehors du cerveau) Elle est composée de deux régions :

L’hypophyse antérieure qui est une glande endocrine

L’hypophyse postérieure appelée neurohypophyse car composée d’extrémités axonales de neurones dont le corps cellulaire est situé dans l’hypothalamus. Ces neurones sont les neurones magnocellulaires qui vont synthétiser la vasopressine notamment.

Elle reçoit des afférences :

Hypothalamiques fondamentales

Périphériques qui peuvent être hormonales (ex : rôle des hormones stéroïdes) ou métaboliques

Sa fonction est de synthétiser des peptides qui vont aller stimuler les glandes endocrines périphériques, ainsi que le rein et l’utérus.

Page 4 sur 16

Du fait de la proximité du chiasma optique, on comprend que lors d’une expansion de l’hypophyse, on peut avoir une compression du chiasma optique qu’il va falloir traiter extrêmement rapidement pour éviter la perte de la vision.

La fonction neurosécrétrice passe obligatoirement par l’éminence médiane située à la base de l’hypothalamus. C’est au niveau de cette éminence médiane qu’on a apparition du système porte car la membrane hémato-encéphalique est fenêtrée, ce qui permet le lien entre l’hypothalamus et l’hypophyse.

Page 5 sur 16

c) Système porte hypothalamo-hypophysaire :

Il y a des neurones dont les corps cellulaires sont situés dans l’hypothalamus et dont l’extrémité axonale est située dans l’hypophyse. Il s’agit de la posthypophyse. Le lien se fait de façon logique par l’intermédiaire des axones. Pour l’antéhypophyse, il n’y a pas de lien cellulaire direct : le lien passe par un réseau vasculaire qu’on appelle le système porte qui a donc pour fonction de recevoir des peptides hypothalamiques et de les transporter à l’hypophyse antérieure où ils vont pouvoir aller activer leurs récepteurs spécifiques et donc réguler la voie endocrinienne.

Ce système porte est très important et très développé chez l’homme, qui permet une interaction étroite entre l’hypothalamus et l’hypophyse. Mais malheureusement, la plupart des facteurs sécrétés par l’hypothalamus pour aller activer l’hypophyse antérieure ont des ½ vies très courtes, d’où une impossibilité de les doser. On peut faire par contre des études pharmacologiques pour étudier la fonction de ses facteurs.

d) Organisation cellulaire de l’hypothalamus : C’est une organisation très complexe car l’hypothalamus est composé de neurones, neurosecréteurs ou non, et de cellules gliales de soutien. Ces neurones sont organisés en noyaux. Leurs noms dérivent de leurs positions anatomiques ou de leurs formes selon la position latérale, médiale ou périventriculaire et selon un axe antéropostérieur. Ces noyaux possèdent une spécificité fonctionnelle et sont en inter-relation. Il y a deux types de neurones : Les neurones parvicellulaires qui ont une fonction neurosécrétrice vers le système

porte hypothalamo-hypophysaire. Ces neurones ont des corps cellulaires dans les noyaux hypothalamiques et dont l’extrémité axonale est située au niveau de l’éminence médiane. (l’éminence médiane est une structure qui ne possède pas de barrière hémato-encéphalique c’est-à-dire qui a la possibilité de subir des stimulations par des peptides dans la circulation sans pénétration dans le cerveau, c’est la région qui permet l’interaction entre l’hypothalamus et le système vasculaire dans le sens où c’est là que sont relargués tous les peptides de l’hypothalamus qui sont synthétisés dans les neurones parvicellulaires)

Les neurones magnocellulaires qui ont également une fonction neurosécrétrice, mais dans la veine hypophysaire. Ils synthétisent l’ocytocine et notamment la vasopressine. La neurosécrétion va survenir dans la veine hypophysaire, c’est-à-dire que l’extrémité axonale est située au niveau de la posthypophyse.

Page 6 sur 16

e) Organisation cellulaire de l’hypophyse :

L’hypophyse antérieure est composée de cellules endocrines spécialisées, organisées en follicules. Cette architecture est importante car elle permet probablement une fonction paracrine. Entre les cellules endocrines, il y a des cellules parafolliculaires dont la fonction n’est pas très bien comprise (elles participent probablement à l’interactivité entre les cellules).

L’hypophyse postérieure comprend les extrémités axonale des neurones magnocellulaires à Oxytocine et vasopressine.

f) Les axes endocriniens (+++) :

Hypothalamus Hypophyse

Glandes endocrines

Axe corticotrope

CRF ACTH Cortisol

Axe thyréotrope

TRH TSH Hormones thyroïdiennes

Axe gonadotrope

GnRH FSH &LH Testostérone, Œstradiol

Axe somatotrope

GHRH GH IGF 1

La GH a une action propre sur les tissus périphériques car elle régule IGF1 produit par le foie, contrairement aux autres axes.

III. Développement de l’hypophyse : « C’est une partie longue mais intéressante… Il ne faut pas bien sûr apprendre tout par cœur mais comprendre et savoir expliquer ! »

L’hypophyse a deux structures différentes, l’hypophyse antérieure et l’hypophyse postérieure, chacune de ses structures ayant une origine différente. En effet, l’hypophyse postérieure provient du cerveau en développement par invagination de l’infundibulum alors que l’hypophyse antérieure se développe au niveau de la poche de Rathke à partir du stomodéum. On va avoir formation au cours du temps d’une structure antérieure à l’hypophyse postérieure et qui n’a pas la même origine neuronale qui l’hypophyse postérieure. C’est très important en pathologie de bien comprendre qu’il y a 2 origines différentes donc 2 grands groupes de pathologies différentes.

Page 7 sur 16

A partir d’une cellule commune au départ, on va avoir une différenciation en différents types de cellules endocrines dans l’hypophyse antérieure. Cette différenciation va dépendre de facteurs de transcription qui sont exprimés initialement dans les cellules communes, puis il va y avoir, au cours du temps, apparition de facteurs de transcription spécifiques pour chaque type cellulaire. En fonction de la sémiologie et des anomalies endocriniennes observées chez un enfant dont on suspecte un défaut de développement de l’hypophyse, on va être capable de cibler les facteurs de transcription incriminés dans la pathologie. PITX 1 :

C’est un facteur à homéodomaine qui va avoir pour fonction de participer à la différenciation des cellules hypophysaires. Lorsqu’on invalide ce facteur chez la souris, on n’aura pas de développement de l’hypophyse d’où une action très initiale. Il a également un rôle fondamental dans d’autres fonctions (notamment dans le développement des membres et du palais). PITX 2 :

Il a également un rôle très initial puisqu’il participe à la différentiation des cellules gonadotropes, thyréotropes, somatotropes et lactotropes. Des anomalies de ce facteur ont été décrites dans le syndrome de Rieger. LHX 3 :

C’est un facteur important dans le développement de l’hypophyse, à homéodomaine de type LIM. Il est spécifique puisqu’il apparait au niveau de la poche de Rathke et va réguler certains gènes spécifiques des cellules hypophysaires. Il a été démontré que lorsque ce gène LHX 3 est muté et perd sa fonction, on va avoir un déficit combiné qui touche tous les axes endocriniens. LHX 4 :

Il va participer au développement initial de la glande. Lorsqu’il y a disparition complète de ce gène, on observe l’absence de formation de la poche de Rathke. Il a été décrit de rares cas de mutation de LHX 4 chez des patients qui ont de nouveau un déficit hypophysaire combiné qui touche plusieurs axes endocriniens. PAX 6 :

C’est un facteur qui joue un rôle important dans le développement de plusieurs organes. Il participe à l’organogenèse en régulant l’expression de SHH (Sonic HedgeHog), ce qui lui permet de réguler le nombre de chaque type cellulaire. Ainsi en cas d’invalidation, on va avoir une diminution des cellules somatotropes et lactotropes, mais une augmentation des cellules thyréotropes et gonadotropes. En pathologie, il a été décrit des cas tout à fait exceptionnels de mutations de PAX 6 qui entrainent une agénésie de l’hypophyse et du pancréas. SIX 3 et SIX 4 :

Ces gènes ont été décrits dans une pathologie spécifique : l’holoprosencéphalie qui se traduit par un développement anormal de l’hypophyse associé à des anomalies de dvp au niveau du palais et des bulbes olfactifs. Ils participent initialement à la formation de la poche de Rathke et sont exprimés dans l’hypothalamus, l’hypophyse et la rétine.

Page 8 sur 16

HESX 1 : C’est un facteur de transcription avec homéodomaine qui ne participe pas à la différenciation. Il va subir des régulations croisées avec d’autres facteurs de transcription situés dans l’hypophyse (l’expression de ce facteur est régulée par LHX 3). Il a été décrit des anomalies de ce facteur en pathologie notamment dans la dysplasie septo-optique qui est un tableau clinique complexe. De nouveau, on retrouve un déficit hypophysaire combiné. PIT 1 :

C’est un facteur intéressant qui joue un rôle important dans le développement de l’hypophyse et va participer au développement des cellules thyréotropes, somatotropes et lactotropes. Donc, en cas d’invalidation de PIT 1, on va avoir des déficits sur ces différents axes mais pas d’anomalies sur les axes corticotrope et gonadotrope. Il participe à la régulation d’un nombre important de gènes impliqués en endocrinologie (notamment ceux codant pour des hormones ou certains récepteurs). Des anomalies de PIT 1 ont été décrites et entrainent des déficits hypophysaires combinés sur la TSH, la GH et la prolactine. PROP 1 :

C’est un facteur avec homéodomaine qui régule PIT 1. En cas de perte de fonction de ce facteur, on va retrouver un déficit hypophysaire combiné mais contrairement au facteur précédent, PROP 1 est exprimé dans les cellules qui vont donner des cellules gonadotropes donc on va avoir un déficit hypophysaire combiné avec une petite taille, une hypothyroïdie et un déficit gonadotrope. Tpit :

C’est un facteur récent décrit qui est spécifique de l’axe corticotrope. En pathologie, il est responsable d’un déficit isolé en ACTH. SF1 :

C’est un facteur très mal compris. Il s’agit en fait d’un récepteur nucléaire orphelin (=dont on ne connait pas le ligand) qui régule un nombre important de gènes. Il joue un rôle très important dans le développement de l’hypophyse mais également dans le développement des gonades. Lorsqu’il est invalidé chez la souris, il donne une agénésie des gonades, des surrénales et des noyaux ventro-médians de l’hypothalamus, ainsi qu’une absence de développement des cellules gonadotropes. Chez l’homme, on a essayé de trouver des mutations de SF1 mais c’est très difficile de mettre en évidence ce genre de mutations. Egr 1 :

C’est un facteur de réponse aux facteurs de croissance qui joue un rôle dans la différenciation des cellules gonadotropes et somatotropes. On a donc vu un certain nombre de facteurs mais l’essentiel est de prendre conscience que tous ces facteurs interagissent entre eux pour participer au développement de l’hypophyse.

Page 9 sur 16

IV. Biochimie du système hypothalamo-hypophysaire :

a) Neuropeptides : Les neuropeptides hypothalamiques sont des produits de la maturation post-traductionnelles de pro-hormones selon un mécanisme de synthèse biochimique très conservé au cours de l’évolution. Ils ont un signal peptide qui permet l’orientation vers la voie de sécrétion, et sont le plus souvent sous forme d’une pro-hormone (c'est-à-dire qu’ils ont une zone active qui est le peptide lui-même entouré de séquences protéiques (ex : séquence GAP de la GnRH) qui peuvent avoir une fonction biologique ou bien dont la fonction biologique est pour l’instant inconnue). On a ensuite la synthèse d’un peptide mature (généralement cette maturation protéique post traductionnelle survient grâce à des pro-convertases qui reconnaissent des séquences consensus (=doublets dibasiques) et réalisent alors une protéolyse qui permet la maturation du peptide). D’autres maturations existent dans la synthèse des neuropeptides, notamment il y a parfois modification de l’extrémité C-terminale de type amidation sur le neuropeptide. Peptidylglycine alpha- amidating oxygenase On a l’initiation de la synthèse, le signal peptide qui se fixe sur son récepteur qui est situé dans la membrane du réticulum endoplasmique (RE) la protéine pénètre à l’intérieur du RE la synthèse continue puis, par des mécanismes encore mal connus la protéine sort du RE elle entre dans le Golgi (avec ses trois grands réseaux : cis, médian, trans) : au cours de ce trafic, il y a maturation de la protéine : glycosylations mais elle va surtout être coupée par les pro-convertases sortie de vésicules de sécrétion à partir du trans migration des vésicules vers l’extrémité axonale où elles vont être soit stockées, soit reléguées immédiatement. Lorsqu’elles sont stockées, elles attendent un stimulus chimique pour être reléguées dans la fente synaptique. Celles qui sont relarguées tout de suite vont être différentes en taille et en densité par rapport à celles qui sont stockées.

Page 10 sur 16

b) Récepteurs : Les récepteurs des peptides hypothalamiques sont des récepteurs membranaires couplés aux protéines G. Plusieurs voies de signalisation intracellulaires telles que la phospholipase C ou l’adénylate cyclase ont été décrites. Tous ces récepteurs sont donc situés à la surface des cellules (par exemple, les récepteurs qui répondent au CRF sont situés uniquement à la surface des cellules corticotropes de l’hypophyse antérieure => il y a donc une spécialisation très importante de la régulation). Cela va entrainer un certain nombre d’activations de voies de signalisation intracellulaire, notamment une augmentation du calcium intracellulaire qui va permettre le relargage des granules de stockage qui contiennent les hormones hypophysaires. Une fois relarguées, elles se retrouvent dans la circulation générale où elles vont pouvoir agir sur des récepteurs qui sont situés au niveau des glandes endocrines. Donc La stimulation par les neurones hypothalamiques entraine: Sécrétion immédiate des hormones hypophysaires Une augmentation ultérieure de l’expression des gènes codant pour ces hormones Une désensibilisation de ces récepteurs (par internalisation des récepteurs au bout

d’un certain temps de manière à éviter l’emballement du système)

Il existe donc tout un système de rétrocontrôles qui permet d’éviter l’hyperactivation du système.

c) Signaux intracellulaires :

Voila un exemple de la complexité de la signalisation cellulaire avec la GnRH qui active un récepteur, ce qui va activer différentes voies intracellulaires. Il y a différentes voies de transduction : la voie principale qui joue un rôle directe dans la sécrétion de FSH et de LH (via

l’action directe du calcium) les voies intermédiaires comme celle de l’adénylate cyclase et de la phospholipase A2

(qui ont pour fonction d’activer les MAP kinases qui vont entrer dans le noyau pour aller réguler l’expression des gènes)

Page 11 sur 16

V. Les différents axes neuroendocriniens :

a) Axe thyréotrope : Régulation de la synthèse des hormones thyroïdienne Hypothalamus : Thyrotropin-releasing hormone (TRH) Hypophyse : Thyro-stimulating hormone (TSH) Thyroïde : Tri-iodothyronine (T3) et Tetra-iodothyronine = thyroxine (T4)

TRH :

C’est un tripeptide très conservé. Le pro-TRH ne contient pas un seul TRH mais plusieurs TRH, donc la synthèse d’une molécule d’ARNm de TRH va permettre la synthèse de 6 molécules de TRH. Le récepteur du TRH est couplé aux protéines G et va stimuler la synthèse de la TSH par l’hypophyse au niveau des cellules thyréotropes. La synthèse de la sécrétion de ce neuropeptide est régulée par un rétrocontrôle négatif de la T3 et la T4. TSH :

C’est une glycoprotéine (=protéine glycosylée, ce qui est indispensable à l’activation de la TSH) hypophysaire. Elle est composée de 2 sous unités :

o Une sous unité β spécifique o Une sous unité α commune

La TSH est donc synthétisée par les cellules thyréotropes de l’hypophyse et possède un récepteur couplé aux protéines G exprimé à la surface des thyrocytes (qui synthétisent T3 et T4) d’où une régulation de la synthèse de T3 et T4 par la TSH. En retour, il existe un rétro-contrôle par la T3 et la T4 au niveau hypothalamique et hypophysaire.

TSH

Hypothalamus

Hypophyse antérieure

Eminence Médiane

TRH

T3, T4

Page 12 sur 16

b) Axe corticotrope : Régulation de la synthèse du cortisol Hypothalamus : Corticotropin-releasing hormone (CRH) Hypophyse : Adrenocorticotropic hormone (ACTH) Surrénales: Régule la synthèse du cortisol par la cortico-surrénale

CRH :

C’est un peptide de 41 acides aminés (donc beaucoup plus petit que sa pro-hormone). Il existe 3 peptides ayant une forte homologie avec la CRH : les urocortines I, II et III. Actuellement 2 récepteurs couplés aux protéines G ont été décrits pour le CRH. Sa fonction est donc la régulation de la synthèse hypophysaire d’ACTH et a un rôle également dans le comportement (du à la présence de nombreux récepteurs au CRH dans le système nerveux central qui ne sont pas directement liés à sa fonction endocrinienne). ACTH :

C’est un peptide de 39 acides aminés synthétisé à partir d’une pro-protéine très complexe : la pro-protéine pro-opiomelanocortine (POMC). Elle est synthétisée par les cellules corticotropes de l’hypophyse antérieure à partir de la POMC et active un récepteur couplé aux protéines G exprimé à la surface des cellules corticosurrénaliennes. Elle va réguler la synthèse du cortisol et on va retrouver un rétro-contrôle négatif du cortisol sur la synthèse de la CRH et de l’ACTH. Figure 1

Figure 1 : En fonction du tissu dans lequel elle est exprimée, on aura une production de peptides différente. Dans les cellules corticotropes, la POMC va donner de l’ACTH alors que dans d’autres cellules, l’ACTH va être clivée en α-MSH et en protéines CLIP. Dans le déficit surrénalien, on va observer une augmentation de la synthèse d’ACTH, d’où une augmentation de la synthèse de MSH qui va stimuler la synthèse de mélanine, notamment au niveau de la peau par les mélanocytes. On va avoir ainsi augmentation de la mélanine dans les kératinocytes. Donc un patient ayant un déficit en synthèse de cortisol et ayant un aspect bronzé aura sûrement un déficit surrénalien alors qu’un patient n’ayant pas cet aspect bronzé aura probablement un déficit hypophysaire (importance de la biochimie pour expliquer les symptômes cliniques).

ACTH

Hypothalamus

Hypophyse antérieure

Eminence Médiane

CRH

Cortisol

Systèmeimmunitaire

Page 13 sur 16

c) Axe somatotrope : Régulation de la synthèse de l’hormone de croissance Hypothalamus :

o Somatostatine (SRIF). o Growth hormone releasing hormone (GHRH)

Hypophyse : Hormone de croissance (GH) Périphérique: Action directe de la GH ou par l’intermédiaire de l’IGF1.

Somatostatine :

C’est un petit peptide ayant plusieurs récepteurs couplés aux protéines G. C’est un inhibiteur de la sécrétion de GH grâce à deux mécanismes d’action:

o Inhibition de la sécrétion de GHRH o Inhibition de l’action hypophysaire du GHRH

Elle possède également de très nombreuses fonctions neuronales et périphériques. GHRH :

C’est un peptide hypothalamique qui régule la synthèse et la sécrétion de GH. GH :

Il y a 5 gènes décrits au même locus. Au niveau de l’hypophyse, on a un seul gène actif. La GH possède 2 formes circulantes de 20 et 22 kD (75% de 22 kD et 25% de 20 kD à partir de la GH hypophysaire). La GH a une fonction principale qui est la régulation de la synthèse et de la sécrétion d’IGF1 par le foie mais également une action directe sur l’os et le tissu adipeux. On a récemment décrit un nouveau facteur synthétisé par l’estomac : la ghréline qui a une action sur l’hypothalamus et sur l’hypophyse dans la régulation de la GH. Cela nous permet ainsi de comprendre le lien entre le métabolisme et les fonctions neuroendocriennes.

GH

Hypothalamus

Hypophyse antérieure

Eminence Médiane

IGF-1

Estomac

Tissus adipeux

Ghrelin

SRIF

GHRH

Page 14 sur 16

d) Axe lactotrope : Régulation de la synthèse de la prolactine Hypothalamus : Dopamine Hypophyse : Prolactine Sein : régulation de la lactation et de la trophicité de la glande mammaire

Régulation de la prolactine :

Elle subit l’action d’un tonus inhibiteur par la sécrétion de dopamine dans le système porte qui va agir sur un récepteur couplé aux protéines G : le récepteur D2. D’autres facteurs stimulent la synthèse de prolactine (ex : TRH, VIP, Oxytocine,…)

e) Axe gonadotrope : Régulation de la synthèse des hormones sexuelles avec pour conséquence, une

régulation du développement des caractères sexuels secondaires au moment de la puberté et une régulation de la reproduction (régulation de l’ovulation chez la femme et de la spermatogenèse chez l’homme)

Hypothalamus : o Gonadotropin releasing hormone (GnRH). o Kisspeptines

Hypophyse : Gonadotrophines LH (qui régule la synthèse des androgènes par les cellules de Leydig chez l’homme et la synthèse des œstrogènes par les cellules de la thèque et de la granulosa chez la femme) et FSH (fonction sur la spermatogénèse chez l’homme par l’intermédiaire des cellules de Sertoli, tandis que chez la femme la FSH participe à la maturation du follicule ovarien et à la production d’hormones stéroïdes au cours du cycle ovarien)

Gonades : régulation de la synthèse des hormones sexuelles (testostérone et Œstradiol)

GnRHs :

Il existe plusieurs types de GnRHs même s’il n’y en a qu’un seul qui semble jouer un rôle fondamental dans la reproduction : le GnRH-I. La GnRH est composée d’un peptide de 10 acides aminés qui provient d’une pro-hormone. Actuellement chez l’homme, on distingue 2 gènes : GnRH-I et GnRH-II (qui ne diffère que par 3 acides aminés différents) mais néanmoins c’est le GnRH-I qui régule essentiellement la synthèse et la sécrétion de LH et de FSH. Le GnRH-II agit probablement via le même récepteur et pourrait participer à des régulations du comportement et notamment dans la faim et dans la satiété. 2 types de récepteurs couplés aux protéines G ont été décrits :

o Récepteur 1 exprimé dans les cellules gonadotropes o Récepteur 2 (dont on ne connait pas le fonctionnement) exprimé dans l’utérus

et les ovaires

Page 15 sur 16

Développement des neurones à GnRH :

C’est intéressant de comprendre que la plupart de ces axes se développent à partir des neurones. C’est un peu différent pour le neurone à GnRH car ce neurone ne se développe pas dans le cerveau, il apparait au niveau de la placode olfactive qui est située en dehors du cerveau. On pense qu’il a la même origine que les neurones olfactifs. A partir de cette placode olfactive, il va devoir migrer dans l’hypothalamus (il l’atteint vers la 17ème semaine de grossesse). Il va ainsi devoir traverser le bulbe olfactif, donc si celui-ci est absent, la migration sera impossible. Cela est très intéressant puisque cela va permettre d’expliquer la sémiologie. C’est pourquoi, quand on voit un patient avec un hypogonadisme, il faudra toujours penser à lui demander s’il sent les odeurs correctement dans la mesure où un défaut de développement des bulbes olfactifs empêchera la migration des neurones à GnRH dans l’hypothalamus donc il n’y aura pas d’axe gonadotrope fonctionnel (la LH, la FSH et la testostérone seront basses). Gonadotrophines :

Ce sont des glycoprotéines hypophysaires. Il en existe 2 types : o Luteinizing hormone : LH o Folliculo-stimulating hormone : FSH

Ce sont des dimères avec une sous unité α commune et une sous unité β spécifique de la fonction de l’hormone. Les gonadotrophines régulent la synthèse de la testostérone et de la spermatogénèse chez l’homme, alors que chez la femme, elles régulent la synthèse d’œstradiol et la croissance folliculaire. Kisspeptines :

Ce sont des peptides hypothalamiques de 54 acides aminés synthétisés à partir d’une pro-hormone. Le récepteur des kisspeptines est un récepteur couplé aux protéines G exprimé dans les neurones à GnRH et dans l’hypophyse. Ces kisspeptines vont réguler la sécrétion de GnRH. Donc, contrairement aux autres axes, on trouve un mécanisme, précédant la régulation des peptides hypothalamiques, constitué d’un système neuro-endocrinien.

Page 16 sur 16

Aujourd’hui, de très nombreuses situations de pathologies génétiques ont été décrites. Ce sera toujours des hypothèses qu’il faudra évoquer en cas de déficits endocriniens. Il y aura soit des déficits combinés qui seront des anomalies du développement de l’hypophyse, soit des déficits spécifiques à chaque axe endocrinien. Dans ces déficits spécifiques, on va pouvoir évoquer telle ou telle anomalie en fonction du phénotype biologique.

VI. Les neurones magnocellulaires : Ce sont les neurones à oxytocine et à vasopressine dont les corps cellulaires sont situés dans l’hypothalamus alors que les extrémités axonales sont situées dans l’hypophyse postérieure. Ce sont des peptides qui sont très conservés entre les espèces et qui agissent par l’intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G dont la fonction est la régulation de la pression osmotique et de la pression artérielle pour la vasopressine et la stimulation des contractions utérines pour l’oxytocine.

FIN

Dédicace à tous les batards qui sont partis au ski, pdt ke nous, on doit staper des

ronéos de chacal :p

FSH, LH

Hypothalamus

Hypophyse antérieure

Eminence Médiane

Testicules

Kisspeptines

GnRH

Ovaires

OestradiolFolliculogénese

TestostéroneSpermatogénesis