Pierre Fontaine

Service d’endocrinologie et diabétologie

CHRU LILLE

Katsuhito Nishikawa

« Physalis Partitura »

Katsuhito Nishikawa

« Physalis Partitura »

Prise en charge globaleDu patient diabétique

Les recommandations de traitement

du diabétique de type 2

Mise en situation pratique

FMC Bethune

Le 20.11.2015

Physiologie du métabolisme glucidique

« du Triumvirat vers un concept plus large »

Foie

Néoglucogenèse

Pancréas

Sécrétion d’insuline

Muscle

Utilisation du glucose

AGL, Adipokines, LPL, Lipogénèse

Tissu adipeuxTube

digestif

Incrétines, GIP GLP-1

Flore intestinale

SNC

Voie mélanocortine

S N autonome

rein

Réabsoption du glucose

GLYCEMIE

Baisse de synthèse des

incrétines

Modification de la flore

Insulinopénie relative

Retard de sécrétion

Insulino résistance

Baisse captation glucose

↑ de la graisse viscérale abdominale

et de la sécrétion des adipokinesBaisse de la satiété

Activation axes neuro-insulaire

et neuro-digestif

Production glucidique

Gluconéogénése et glycosurie

Diabète de type 2

Hyperglycémie chronique

Insulino

résistancedéficit cel. b

Metformine

Perte Poids

Activité

Glitazones

Réduction

du déclin

de la cel. b

Sécrétion

d'insuline

Sulfamides

glinidesDpp 4 inh

GLP 1

Effet

incrétine

Les outils thérapeutiques

Absorption

du glucose

Inh.

α glucosidase

Diététique

Insuline

Excrétion

du glucose

gliflozines

Prise en charge thérapeutique du D2Une approche globale dont le MG est le garant

Objectif

Protection macro- et microvasculaire

Contrôle glycémie

Contrôle de la PA

Antiagrégants

Les statines

IEC AAIIContrôle risque thrombotique

Contrôle risque lipidique

Contrôle risque rénal

Antihypertenseurs

Diététique ADO GLP1 Insuline

Paramètres d’équilibre

et de surveillance

•Poids, P abdo

•Examen neuro-vasc

•Pression artérielle

•FO

• HbA1c

•LDL, TG

•Créatinine, µalb

Contrôle risque psycho-social

L’education

Accompagnement

Prise en charge thérapeutique du D2Une approche globale multidisciplinaire

Contrôle glycémie

Contrôle de la PA

Antiagrégants

Les statines

IEC AAIIContrôle risque thrombotique

Contrôle risque lipidique

Contrôle risque rénal

Antihypertenseurs

Diététique ADO GLP1 Insuline

Contrôle risque psycho-social

L’education

Accompagnement

Diabétologue

Cardiologue

Néphrologue

Ophtalmologue Neurologue

Diabétologue

infirmière

Pharmacien

PodologueEducateur

sportif

Adaptation du traitement

et gestion des complications

Education et prévention

des complications

Psychologue

Diététicienne

Réseaux de

santé

Dossier 1: Mme Angélique

Agé de 54 ans,

Consulte son médecin car actuellement

se lève la nuit pour boire et se sent fatiguée.

Antécédents :

- Père diabétique à 63 ans

- un enfant de 18ans (4100 gr à terme)

- Aucun autre antécédent personnel connu.

- IMC: 28

Le diagnostic de diabète est posé

1- Comment organiser

la consultation d’annonce ?

2- Comment compléter le bilan ?

3- Quelle statégie de prise en charge?

- Glycémie à jeun : 1,62 g/l (1,58 g/l

sur un 2ème dosage)

- HbA1c : 7,8 %

- Cholestérol total : 2,20 g/l

- Créatininémie : 7,5 mg/l

Bilan biologique

Le malade chronique: un être bio-psycho-social

La démarche en Éducation du patient : une approche systémique

Élaborer undiagnostic éducatif

/bilan éducatif partagé

Définir un programme

personnalisé d’ETP avec des priorités d’apprentissage

Réaliser une évaluation des compétences acquises du

déroulement du programme

Planifier et mettre en œuvre les

séances d’ETP individuelle et ou

collective

UTEP/ CHRU DE LILLE / FORMATION

Bilan initial

Recommandations HAS 2013

Une perte de poids modérée (5-10%) par la diététique et/ou l’exercise

peut induire une perte substancielle (~30%) de la graisse viscerale et

améliorer le profil de risque métabolique et cardio-vasculaire de ces

patients.

la diététique

avant après

L’activité physique

Williams PT. Nonlinear relationships between weekly walking distance and adiposity in 27

596 women. Medicine & Science in Sports & Exercise 37 : 1893-1901, 2005.

MARCHE ET INDICE DE MASSE CORPORELLE

Recommandations HAS 2013

Metformine pour tout le mondeMême si insuffisance rénale entre 60 et 30 ml/mn

Avec réduction des doses

Metformine et mortalité

registre REACHPatients athérothrombotiques

Roussel Arch Intern Med 2010

La réduction de mortalité

sous metformine est de 24%

Profil du patient HbA1c cible

Cas général

La plupart des patients avec DT2 ≤ 7 %

DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est > 15 ans etsans antécédent cardio-vasculaire

≤ 6,5 %

DT2 :avec comorbidité grave avérée et/ou une espérance de vie limitée (< 5 ans)ou avec des complications macrovasculaires évoluéesou ayant une longue durée d’évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la ciblede 7 % s’avère difficile à atteindre car l’intensification médicamenteuse provoque deshypoglycémies sévères

≤ 8 %

Personnalisation des objectifs

Agé de 60 ans, cadre commercial dans une société

de services, consulte dans le cadre d’une visite

régulière de réévaluation de son traitement 4 mois

après un infarctus avec IC transitoire

Antécédents :

- Hypertendu depuis 12 ans environ

- Diabétique de type 2 depuis l’âge de 50 ans

- Surpoids depuis l’âge de 35 ans

à l’arrêt du sport (musculation)

- Tabagisme 30 paquets/années

arrêté depuis l’infarctus

- 2 stents actifs posés sur l’IVA et CD

Traitement :

- Hyzaar; Bisoprolol 5 mg

- Kardégic 75 mg; Plavix 75 mg

- Simvastatine 20 mg

- metformine 2 g/j et gliclazide 30 mg/j

Dossier 4: Mr. Arnaud

- Glycémie à jeun : 1,28 g/l

- HbA1c : 7,5 % ( 8,2% avant l’infarctus )

- Cholestérol total : 1,95 g/l

- HDL-cholestérol : 0,40 g/l

- Triglycérides : 1,60 g/l

- LDL-cholestérol : 1,23 g/l

- Créatininémie : 8 mg/l

- Clairance de la créatinine : 126 ml/mn

- Bandelette urinaire négative

- Microalbuminurie : 160 mg/24 h

Bilan biologique

Comment revoir les objectifs et

La prise en charge ?

Profil du patient HbA1c cible

Patients avec

antécédents

(ATCD)

cardio-

vasculaires

Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée

comme non évoluée≤ 7 %

Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée

comme évoluée :infarctus du myocarde (IDM) avec insuffisance cardiaque

atteinte coronarienne sévère (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou

atteinte de l’interventriculaire antérieur [IVA] proximal)

atteinte polyartérielle (au moins deux territoires artériels symptomatiques)

artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) symptomatique

accident vasculaire cérébral récent (< 6 mois)

≤ 8 %

Personnalisation des objectifs

ADVANCE

ACCORD

VADTPas de bénéfice sur les événements macro

vasculaires

Plus de mortalité dans ACCORD

Diabète de type 2, équilibre glycémique,

et risque macro et micro vasculaire :

Jusqu’ou faut-il aller ?

Les grandes étude en 2008

HbA1c

8%7%6%Trop vite, trop fort ?

Patients

à haut risque

Cardio-vasculaire

Dossier 2: Mr. Gérald

Agé de 65 ans, ancien comptable

Consulte son médecin dans le cadre d’une visite régulière

Antécédents :

- Diabétique depuis 17 ans sur un surpoids ancien

- Hypertendu depuis 15 ans environ

- Adénome de prostate (mictions impérieuses)

-Consommation abusive d’alcool depuis 10 ans

- Père diabétique, hypertendu, infarctus à 50 ans

Habitudes de vie:

- Tabac arrêté depuis 12 ans

- Marche 2 X semaine 30 mn. Voyage souvent (Belgique, sibérie).

- Diététique « fait tout ce qu’il peut » car il craint de reprendre du

poids, mais boit du vin tous les jours

Examen :

- Poids : 94 Kg (maximum 99 kg il y a 8 ans)

- Taille : 1m76

- Tour de taille : 110 cm IMC:32

- Pression artérielle : 145/90 mmHg (3x3)

- Examen cardiovasculaire normal par ailleurs

- Pas de lésions des pieds

- Crampes nocturnes

Traitement en cours :

- Metformine 2 g/j

- Amlodipine 10 mg/j

Que proposez-vous ?

Glycémie à jeun : 1,52 g/l

- HbA1c : 7,8 % (7,3% il y a 6 mois)

- Cholestérol total : 2,40 g/l

- HDL-cholestérol : 0,45 g/l

- Triglycérides : 2 g/l

- LDL-cholestérol : 1,55 g/l

- Créatininémie : 11,5 mg/l

- Clairance de la créatinine calculée :

93,75 ml/mn

- Bandelette urinaire négative

- Microalbuminurie : 210 mg/24 h

Bilan biologique

Dossier 2: Mr. Gérald

Recommandations HAS 2013

Recommandations HAS 1013

après la metformine

Insuline Glucose dépendante

par les cellules β(GLP-1 et GIP)

GLP-1 et GIP

activés

Libération des

incrétines par

le TDContrôle du

glucose plus

stable

Tube

digestif

Ingestion

d’aliment

Régulation du contrôle glycémique par les incrétines(GLP-1 et GIP)

Effets sur la fonction des cellules pancréatiques

Pancréas

Beta cells

Alpha cells

captation et

stockage de Glucose

dans le muscle et le

tissue adipeux

Glucagon Glucose dépendante

par les cellules

(GLP-1)

libération

de Glucose

dans le sang

par le foie

Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep.

2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;

Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Les gliptines

Libération de

GIP et GLP-1

intestinales

Activité de

GIP et GLP-1

GIP (1–42)

GLP-1 (7–36)

Active

Métabolites

GIP (3–42)

GLP-1 (9–36)

Rapide inactivation

(≤2 min)

RepasEnzyme

DPP-4

Inhibiteur

de la DPP-4

Temps

Fin de la période 1

Glu

cose

(m

g/d

L)

100

120

140

160

180

200

220

240

Petit déjeuner

Placebo

Sitagliptine

Déjeuner Dîner

0:00

Jour 28:00

Jour 1

13:00 19:00 7:30

Dose 1

7:30

Dose 2

18:30Difference GMP moy. sur

24 hr = -32.8 mg/dL

p<0.001

Temps

Fin de la période 1

Glu

cose

(m

g/d

L)

100

120

140

160

180

200

220

240

100

120

140

160

180

200

220

240

Petit déjeuner

Placebo

Sitagliptine

Déjeuner Dîner

0:00

Jour 28:00

Jour 1

13:00 19:00 7:30

Dose 1

7:30

Dose 2

18:30Difference GMP moy. sur

24 hr = -32.8 mg/dL

p<0.001

Sitagliptine: Januvia, Xelevia

Saxagliptine: Onglyza

Vildagliptine: Galvus

Linagliptine: Trajenta

Les atouts: 1 ou 2 prises, pas de titration, pas de risque hypoglycémique,

Baisse moyenne de 0,8 à 1% d’HbA1c, neutralité sur le poids

et bien supporté chez la personne âgée et l’insuffisant rénal

avec adaptation de la posologie selon le stade

Étude SAVOR

Sécurité cardio-vasculaire de la saxagliptine

chez des patients à haut risque

SAVOR : saxagliptine vs placebo chez des DT2

à haut risque cardiovasculaireCritère composite

- DC cardio-vasculaire

- Infarctus

- AVC

Critère composite

- DC cardio-vasculaire

- Infarctus

-AVC

- Hospitalisation

SAVOR : saxagliptine vs placebo chez des DT2

à haut risque cardiovasculaire

29

EASD 2013 - D'après Raz I et Bhatt DL., session DPP4 inhibitors and CVD

SAVOR : saxagliptine vs placebo chez des DT2

à haut risque cardiovasculaire

• Données préliminaires (n = 12 397 ; 387 événements)

Non-infériorité sur les événements ischémiques

mais un sur-risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque

➜ Le sur-risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque est

statistiquement significatif dans le dernier quartile de NT-proBNP

p = 0,024 pour Q4

HR = 1,27 ; IC95 : 1,04-1,55 ; p = 0,02

(risque pour la population totale)

Étude EXAMINE

Sécurité cardio-vasculaire de l’alogliptine

chez des patients après infarctus ou angor instable

EXAMINE : alogliptine versus placebo chez des

patients coronariens

Pas d’augmentation des événements cardio-vasculaires

32

EASD 2013 - D'après White W et Heller SR, session DPP4 inhibitors and CVD

• Non-infériorité d’un critère composite post-hoc, mortalité

cardiovasculaire et insuffisance cardiaque

Données post-hoc sur les hospitalisations pour

insuffisance cardiaque

➜ Augmentation non significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque

➜ Diminution non significative de la mortalité cardiovasculaire

EXAMINE : alogliptine versus placebo chez des

patients coronariens

Alogliptine

(n = 2 701)

Placebo

(n = 2 679)

HR

pour le groupe

alogliptine

(IC95)

p

Critère composite comprenant

mortalité cardiovasculaire et

insuffisance cardiaque

201 (7,4) 201 (7,5) 0,98 (0,82-1,21) 0,976

Mortalité cardiovasculaire 95 (3,5) 112 (4,2) 0,84 (0,64-1,10) 0,207

Hospitalisation pour insuffisance

cardiaque

106 (3,9) 89 (3,3) 1,19 (0,90-1,58) 0,220

Étude TECOS

Sécurité cardio-vasculaire de La Sitagliptine

chez des patients avec atteinte cardio-vasculaire avérée

N ENGL J MED 2015; 373:232-242

Effect of Sitagliptin on Cardiovascular

Outcomes in Type 2 Diabetes

Patients Events

Sitagliptin

(n=7332)

Placebo

(n=7339)

Sitagliptin Placebo

Acute pancreatitis 23 (0.3%) 12 (0.2%) 25 17

Severe 4 0 4 0

Mild 19 11 21 16

Unknown severity 0 1 0 1

Confirmed Acute Pancreatitis and Pancreatic Cancer

ITT HR 1.93 (0.96, 3.88), p=0.065

34

Sitagliptin

n=7332

Placebo

n=7339

Pancreatic cancer 9 (0.1%) 14 (0.2%)

ITT HR 0.66 (0.28, 1.51), p=0.32

Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Confirmed Charter Defined Malignancy*

Event

Sitagliptin

n=7332

Placebo

n=7339

Total number of malignancies 278 308

Number of patients with malignancy 268 (3.7%) 290 (4.0%)

5 most common types of malignancy

Prostate

Lung (bronchus)

Colon (large intestine, cecum, appendix)

Bladder

Melanoma

41 (0.6%)

43 (0.6%)

21 (0.3%)

28 (0.4%)

15 (0.2%)

49 (0.7%)

35 (0.5%)

34 (0.5%)

25 (0.3%)

11 (0.1%)

Pancreatic cancer 9 (0.1%) 14 (0.2%)

*Newly diagnosed malignancy or 1st recurrence of previously

diagnosed malignancy during the study period

ITT HR 0.91 (0.77, 1.08), p=0.27

Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Primary Composite Cardiovascular Outcome* PP Analysis for Non-inferiority

* CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina

Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Hospitalization for Heart Failure*ITT Analysis

* Adjusted for history of heart failure at baseline

Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Dossier 3: Mme Isabelle64 ans, retraitée des PTT, voyageant beaucoup

•présente un diabète depuis 10 ans

- Diagnostic à l’âge de 52 ans lors d’un bilan :

glycémie à 1,82 g par litre et une dyslipémie de type 2b

- Équilibre variable suivant les périodes, avec une HbA1c entre

6,2 et 7,6 %, sous metformine seule puis associé au glimépiride

- après une réduction de 8 Kg en 3 ans,

son poids est resté stable pendant 5 ans,

et il a diminué de 3 kg depuis 2 ans

sans modifications nutritionnelles.

- AIT il y a 2 ans Bilan négatif

L’examen clinique est normal

pas de complications cardio-vasculaires

rétinopathie diabétique débutante.

Pression artérielle 130-80 mm Hg

Traitement :

metformine 1000mgX2

glimépiride 4 mg

simvastatine 20 mg

- HbA1c : 8,8 % (7,9 % il y a 6

mois)

- Clairance : 85 ml/mn

- Microalbuminurie : 50 mg/gr créat

- LDL cholestérol : 1,10 g par litre

- HDL cholestérol : 0,38 g par litre

- Triglycérides : 1,65 g par litre

Bilan biologique

Comment organiser l’adaptation du traitement?

Recommandations HAS 1013

après la bithérapie

Insulinothérapie du diabète de type 2

Modalités

• Première étape : Insuline basale

NPH ou Analogue de longue durée d’action

+ bithérapie orale

• Deuxième étape : Insulinothérapie optimisée

2 à 4 injections (schéma basal–bolus)

Cusi & Cunningham. Diabetes Care 1995;18:843-851.

DT2 : le concept de l’insulinothérapie basale

Symposium Novo Nordisk 21 mars 2007

Propriétés attendues d’une insuline basale

Yki-Jarvinen H. et al. Diabetologia 2006; 49: 442-451.

Insuline basale

• La titration est indispensable

• Pour une HbA1c < 7%

– jusqu’à une Augmenter l’insuline basale GAJ à 1,0 g/l

GAJ (g/l)

Hb

A1

cm

oyen

ne (

%)

5

6

7

8

9

10

1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0

7,07,4

7,98,3

8,89,2

• L’ insuline est le traitement le plus puissant de l’hyperglycémie dans le DT2 comme dans le DT1

• L’usage de l’insuline dans le DT2, doit déclencher une démarche globale comportant les points suivants:

– Evaluer le bénéfice / risque et coût / efficacité

– Instaurer ou vérifier l’auto surveillance glycémique

– Définir un schéma thérapeutique simple et adapté

– Choisir les associations thérapeutiques éventuelles

– Assurer la maîtrise du poids

– Associer la prise en charge des facteurs de risque CV

– Instaurer des stratégies de prévention des hypoglycémies

– Intensifier l’éducation thérapeutique et l’accompagnement

L’insulinothérapie basale dans le DT2:

Les étapes à respecter

Mr. François

60 ans, diabétique de type 2 depuis 12 ans dans un contexte

de surpoids ancien et fluctuant.

Il y a 6 mois, après d’importantes difficultés

professionnelles et conjugales, le diabète s’est déséquilibré

Examen :

-Diabétique depuis 10 ans

- Poids : 92 Kg (maximum 97 kg il y a 8 ans)

- Taille : 1m76

- Tour de taille : 110 cm IMC:31

- Pression artérielle : 145/90 mmHg (3x3)

- Examen cardiovasculaire normal

- Pas de lésions des pieds

- Pas de neuropathie périphérique

Traitement en cours :

- Metformine 2 g/j

- Gliclazide 60mg x 2/j

- Amlodipine 10 mg/j

Activité physique quotidienne sans

Perte de poids.

Que proposez-vous ?

- Glycémie à jeun :1,52 g/l PP:1,75 g/l

- HbA1c : 8,5 % (7,8% il y a 6 mois)

- Cholestérol total : 2,40 g/l

- HDL-cholestérol : 0,45 g/l

- Triglycérides : 2 g/l

- LDL-cholestérol : 1,55 g/l

- Créatininémie : 11,5 mg/l

- Clairance de la créatinine calculée :

93,75 ml/mn

- Microalbuminurie : 70 mg/24 h

Bilan biologique

Recommandations HAS 2013

Recommandations HAS 1013

après la bithérapie

Analogues du GLP-1 humain

Demi-vie = 2,4 h(1)

Demi-vie = 13 h

Demi-vie < 2 min(1)

GLP-1 endogène

victoza

Byetta

Byduréon

Exenatide

Liraglutide

Lyxumia

Lixisenatide

Demi-vie = 3 à 4 h

Dulaglutide

Les atouts: peu de risque hypoglycémique,

Baisse moyenne de 1 à 1,5% d’HbA1c,

Baisse du poids

68% des patients ayant terminé l’étude à 3 ans ont à la

fois une perte de poids et une diminution de HbA1c

N=217.

Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

10%

68%

6%

16%

Variation de HbA1c (%)

Va

riati

on

du

po

ids

(k

g)

Profil du patient HbA1c cible

Cas général

La plupart des patients avec DT2 ≤ 7 %

DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est > 15 ans et sans antécédent cardio-vasculaire ≤ 6,5 %1

DT2 :avec comorbidité grave avérée et/ou une espérance de vie limitée (< 5 ans)ou avec des complications macrovasculaires évoluéesou ayant une longue durée d’évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7 % s’avère difficile àatteindre car l’intensification médicamenteuse provoque des hypoglycémies sévères

≤ 8 %

Personnes âgées

Dites « vigoureuses » dont l’espérance de vie est jugée satisfaisante ≤ 7 %

Dites « fragiles », à l’état de santé intermédiaire et à risque de basculer dans la catégorie des malades ≤ 8 %

Dites « malades », dépendantes, en mauvais état de santé en raison d’une polypathologie chroniqueévoluée génératrice de handicaps et d’un isolement social

< 9 %et/ou glycémies capillaires

préprandiales entre 1 et 2 g/l

Patients avec antécédents (ATCD) cardio-vasculaires

Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme non évoluée ≤ 7 %

Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme évoluée :infarctus du myocarde (IDM) avec insuffisance cardiaqueatteinte coronarienne sévère (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou atteinte de l’interventriculaire antérieur[IVA] proximal)atteinte polyartérielle (au moins deux territoires artériels symptomatiques)artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) symptomatiqueaccident vasculaire cérébral récent (< 6 mois)

≤ 8 %

Patients avecinsuffisance

rénale chronique (IRC)

IRC modérée (stades 3A2 et 3B) ≤ 7 %

IRC sévère ou terminale (stades 4 et 5) ≤ 8 %

Patientes enceintes ou

envisageant del’être

Avant d’envisager la grossesse < 6,5 %

Durant la grossesse< 6,5 %

et glycémies < 0,95 g/l à jeun et < 1,20 g/l en post-prandial à 2h

Demain

Inhibiteurs des SGLT2: les gliflozines

Inhibiteurs des SGLT2: les gliflozines

Inhibiteurs des SGLT2: les gliflozines

Empagliflozine

Dapagliflozine

Canagliflozine

Les atouts: 1 ou 2 prises, pas de titration, pas de risque hypoglycémique,

Baisse moyenne de 0,8 à 1% d’HbA1c, baisse du poids

Mais

5 à 10% d’infections génitales