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Les sels en Les sels en pharmacie pharmacie galéniquegalénique
Intérêts et limitesIntérêts et limites
Labarde Claire Labarde Claire Jélinek MarionJélinek Marion
IntroductionIntroduction
Définition : composé ionique neutre Définition : composé ionique neutre constitué de cations et d’anionsconstitué de cations et d’anions
Liaisons non covalentesLiaisons non covalentes Exemples : sel de sodium, sel de bromure…Exemples : sel de sodium, sel de bromure…
Après hydrolyse, le sel donne un composé Après hydrolyse, le sel donne un composé actifactif
Il existe des sels d’acides, d’amines…Il existe des sels d’acides, d’amines…
PlanPlan
I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique
II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?
III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?
PlanPlan
I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique
II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?
III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?
1) Les sels minéraux1) Les sels minéraux
HydrosolublesHydrosolubles Quelques sels:Quelques sels:
Chlorhydrate de propylamine (CChlorhydrate de propylamine (C33HH77NHNH33++ , Cl , Cl--))
Sel de sodium (NaSel de sodium (Na++ , RCOO , RCOO--))
La formation : effets inductif et mésomèreLa formation : effets inductif et mésomère
Les principaux minéraux formant les Les principaux minéraux formant les sels :sels :
Cations : NaCations : Na++, K, K++, Ca, Ca2+2+, Mg, Mg2+2+
Anions : Cl Anions : Cl --
2) Les sels organiques2) Les sels organiques
Peu à pas hydrosolublesPeu à pas hydrosolubles Exemple : la procaïne (amino-ester)Exemple : la procaïne (amino-ester)
Les principaux composés organiques Les principaux composés organiques formant les sels :formant les sels :
Cations : pyridinium (CCations : pyridinium (C55HH55NHNH++)) Anions : acétate (CHAnions : acétate (CH33COOCOO--))
3) Autres 3) Autres
Les sels liposolublesLes sels liposolubles Exemples : stéarates (monoacide)Exemples : stéarates (monoacide)
Les sels monoatomiques (secondaires)Les sels monoatomiques (secondaires) FF--
Les sels polyatomiques (secondaires)Les sels polyatomiques (secondaires) SOSO44
2-2-
RemarqueRemarque
Lors de fabrication de sels à partir Lors de fabrication de sels à partir d’une base faible ou d’un acide faible, d’une base faible ou d’un acide faible, la solution risque de présenter la solution risque de présenter respectivement une forte acidité ou une respectivement une forte acidité ou une forte alcalinitéforte alcalinité
RR11RR22RR33 – NH – NH+ -+ -Cl RCl R11RR22RR33 – N + H – N + H++ + Cl + Cl--
R – COOR – COO-+-+Na + HNa + H22O R – COOH + NaO R – COOH + Na++ + + OHOH--
PlanPlan
I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique
II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?
III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?
1) Cas de la voie intra-1) Cas de la voie intra-musculairemusculaire
Le muscleLe muscle Milieu aqueuxMilieu aqueux Tissu restreintTissu restreint Activité musculaireActivité musculaire
Le tissu sous-cutanéLe tissu sous-cutané Muscle, collagène…Muscle, collagène… Mêmes caractéristiquesMêmes caractéristiques
1) Cas de la voie intra-1) Cas de la voie intra-musculairemusculaire
Solution aqueuse / suspension Solution aqueuse / suspension aqueuseaqueuse
Solution aqueuse : solubilité élevée, passage Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de l’injection au tissu faciledu contenu de l’injection au tissu facile
Effet rapideEffet rapide Suspension aqueuse : solubilité faible, Suspension aqueuse : solubilité faible,
passage du contenu de l’injection au tissu passage du contenu de l’injection au tissu lentelente
Effet retardEffet retard
Choix du sel en fonction de l’effet Choix du sel en fonction de l’effet recherchérecherché
Exemple : pénicilline G Exemple : pénicilline G (antibiotique)(antibiotique)
Avec Na+Avec Na+ : : - sel minéral- sel minéral - hydrosoluble- hydrosoluble - solubilisation - solubilisation rapiderapide
Avec la procaïneAvec la procaïne : : - sel organique- sel organique - moins - moins hydrosolublehydrosoluble - solubilisation - solubilisation lentelente
Sel de sodiumSel de sodium : : - effet concentration-- effet concentration-dépendantdépendant - 3 administrations - 3 administrations par jourpar jour - objectif : rester - objectif : rester largement au-dessus de largement au-dessus de la CMIla CMI
Sel de procaïneSel de procaïne : : - effet temps-- effet temps-dépendantdépendant - 1 administration par - 1 administration par jourjour - objectif : rester - objectif : rester longtemps au-dessus de longtemps au-dessus de la CMIla CMI
Association des deux Association des deux sels possiblesels possible
Distribution et Distribution et excrétionexcrétion inchangéesinchangées
1) Cas de la voie 1) Cas de la voie intramusculaireintramusculaire
Solution-suspension aqueuse / solution-Solution-suspension aqueuse / solution-suspension huileusesuspension huileuse
Solution ou suspension huileuse : solubilité Solution ou suspension huileuse : solubilité faible, passage de la goutte d’injection au tissu faible, passage de la goutte d’injection au tissu très lentetrès lente
Effet retardEffet retard Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du
contenu de l’injection au tissu facilecontenu de l’injection au tissu facile Effet rapideEffet rapide
Exemple de la pénicilline G procaïne Exemple de la pénicilline G procaïne Suspension aqueuse efficace 12 heuresSuspension aqueuse efficace 12 heures Suspension huileuse ( + monostéarate) efficace 2 Suspension huileuse ( + monostéarate) efficace 2
à 3 joursà 3 jours
ConséquencesConséquences
Cas d’un principe actif liposoluble au Cas d’un principe actif liposoluble au temps de ½ vie longtemps de ½ vie long Choix posologique d’un sel en solution Choix posologique d’un sel en solution
aqueuse pour un effet plus rapideaqueuse pour un effet plus rapide
Cas d’un principe actif hydrosoluble Cas d’un principe actif hydrosoluble au temps de ½ vie courtau temps de ½ vie court Choix posologique d’un sel en suspension Choix posologique d’un sel en suspension
aqueuse ou d’un sel liposoluble en aqueuse ou d’un sel liposoluble en suspension huileuse pour un effet plus suspension huileuse pour un effet plus étaléétalé
RemarqueRemarque
Les suspensions (aqueuses ou Les suspensions (aqueuses ou huileuses) IM ou SC : huileuses) IM ou SC :
DouloureusesDouloureuses Réactions inflammatoiresRéactions inflammatoires
2) Cas de la voie 2) Cas de la voie intraveineuseintraveineuse
Système aqueux : solubilisation des Système aqueux : solubilisation des composés hydrosolubles meilleure composés hydrosolubles meilleure donc action a priori plus rapidedonc action a priori plus rapide
Utilisation de sels hydrosolubles pour les Utilisation de sels hydrosolubles pour les composés liposolublescomposés liposolubles
Exemple : la morphineExemple : la morphine Alcaloïde : liposolubleAlcaloïde : liposoluble Effet recherché : analgésique rapide Effet recherché : analgésique rapide Sels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfatesSels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfates
RemarqueRemarque
Voie d’absorption très rapide : Voie d’absorption très rapide : différence dans la vitesse différence dans la vitesse d’absorption très faibled’absorption très faible
Volume du compartiment Volume du compartiment conséquent : solubilisation des conséquent : solubilisation des composés liposolubles et composés liposolubles et hydrosolubles quasi identiquehydrosolubles quasi identique
3) Cas de la voie orale3) Cas de la voie orale
2 sites d’absorption :2 sites d’absorption : Estomac : composés neutres et acides non Estomac : composés neutres et acides non
ionisés à pH acide ionisés à pH acide Intestin : la majorité des composés Intestin : la majorité des composés
(suffisamment liposolubles pour passer les (suffisamment liposolubles pour passer les membranes et hydrosolubles pour être membranes et hydrosolubles pour être solubilisés)solubilisés)
Vitesse d’absorption :Vitesse d’absorption : Estomac : surface faible (1m²), irrigation Estomac : surface faible (1m²), irrigation
faiblefaible Absorption lenteAbsorption lente
Intestin : surface élevée (200 à 300m²), Intestin : surface élevée (200 à 300m²), irrigation importanteirrigation importante
Absorption rapideAbsorption rapide
3) Cas de la voie orale3) Cas de la voie orale
Exemple : nécessité d’une Exemple : nécessité d’une absorption 100% intestinaleabsorption 100% intestinale
Sel gastro-résistantSel gastro-résistant Acide valproïque (anti-convulsant, Acide valproïque (anti-convulsant,
anti-épileptique) : valproate de Naanti-épileptique) : valproate de Na Pénicilline G : pénicilline G procaïnePénicilline G : pénicilline G procaïne
RemarqueRemarque
Sel inutile pour les acides faiblesSel inutile pour les acides faibles Forme non-ionisée prévalente dans Forme non-ionisée prévalente dans
l’estomacl’estomac Sel facilement hydrolysé dans l’estomacSel facilement hydrolysé dans l’estomac
R – COOR – COO- +- +Na + HNa + H++ R – COOH + R – COOH + NaNa++
RemarqueRemarque
Seul le principe actif traverse la Seul le principe actif traverse la membrane : le sel est trop gros pour membrane : le sel est trop gros pour être absorbéêtre absorbé
On ne peut pas jouer sur l’équilibre des On ne peut pas jouer sur l’équilibre des formes ionisées et non ionisées pour formes ionisées et non ionisées pour favoriser l’absorptionfavoriser l’absorption
On ne peut utiliser des sels liposolubles On ne peut utiliser des sels liposolubles pour franchir les barrières physiologiques pour franchir les barrières physiologiques (hémato-méningée)(hémato-méningée)
PlanPlan
I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique
II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?
III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?
1) Choix de la voie la plus 1) Choix de la voie la plus pratique : la voie oralepratique : la voie orale
Cas de l’érythromycine (antibiotique)Cas de l’érythromycine (antibiotique) Injectée par IV car cette base est dégradée par voie orale Injectée par IV car cette base est dégradée par voie orale
(monogastriques)(monogastriques) Dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomacDégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac
Contraignant et moins efficaceContraignant et moins efficace Formation d’un sel organique (stéarate, lactobionate, Formation d’un sel organique (stéarate, lactobionate,
éthylsuccinate…) : voie orale possibleéthylsuccinate…) : voie orale possible
Facile à administrer et efficaceFacile à administrer et efficace
Vendue sous forme d’adipate, stable par voie Vendue sous forme d’adipate, stable par voie oraleorale
2) Optimisation de la 2) Optimisation de la voie oralevoie orale
Mélange au repasMélange au repas En général : biodisponibilité diminuéeEn général : biodisponibilité diminuée Cas des substances apolaires non ionisables : Cas des substances apolaires non ionisables :
peu solublespeu solubles Vidange gastrique lente et apport en graisse Vidange gastrique lente et apport en graisse
(stimulation des sels biliaires)(stimulation des sels biliaires) Cas des substances irritantes pour le tube Cas des substances irritantes pour le tube
digestif (AINS)digestif (AINS) Stimulation de la sécrétion gastrique et protectionStimulation de la sécrétion gastrique et protection
Utilisation de sels liposolubles pour mélanger Utilisation de sels liposolubles pour mélanger au repasau repas
2) Optimisation de la 2) Optimisation de la voie oralevoie orale
Mélange à l’eau de boisson hors des Mélange à l’eau de boisson hors des repasrepas
A jeun : biodisponibilité augmentée A jeun : biodisponibilité augmentée Utilisation de sels hydrosolublesUtilisation de sels hydrosolubles
Exemple de l’aspirineExemple de l’aspirine Acide acétylsalicylique peu polaire : peu soluble dans Acide acétylsalicylique peu polaire : peu soluble dans
l’eau l’eau Ion acétylsalicylate polaire : soluble dans l’eau Ion acétylsalicylate polaire : soluble dans l’eau Forme hydrosoluble d'acétylsalicylate de lysine Forme hydrosoluble d'acétylsalicylate de lysine
2) Optimisation de la 2) Optimisation de la voie oralevoie orale
Augmenter l’appétence : Augmenter l’appétence : Sels organiques liposolubles pour masquer Sels organiques liposolubles pour masquer
le goût. le goût. Exemple : anthelminthique nématocide Pyrantyl Exemple : anthelminthique nématocide Pyrantyl
+ acide pamoïque+ acide pamoïque
Sels liposolubles non amers. Sels liposolubles non amers. Exemple : Chloramphénicol (bactériostatique) + Exemple : Chloramphénicol (bactériostatique) +
palmitatepalmitate
RemarqueRemarque
Tous les sels permettant une Tous les sels permettant une administration orale ne sont pas administration orale ne sont pas équivalentséquivalents
Exemple de la pénicilline G par voie oraleExemple de la pénicilline G par voie orale PGNaPGNa : hydrosolubilité de 25 mg/mL: hydrosolubilité de 25 mg/mL
Risque de déséquilibre ionique (excès)Risque de déséquilibre ionique (excès)
PGKPGK : : hydrosolubilité de 22 mg/mLhydrosolubilité de 22 mg/mL
Faiblement absorbé car hydrolyse acide dans Faiblement absorbé car hydrolyse acide dans l’estomacl’estomac
PG procaïne : liposolubilité de 4,5 mg/mLPG procaïne : liposolubilité de 4,5 mg/mL
Pas d’hydrolyse dans l’estomacPas d’hydrolyse dans l’estomac
PG benzathine : liposolubilité de 0,2 mg/mLPG benzathine : liposolubilité de 0,2 mg/mL
Plus grosse part d’hydrolyse dans l’estomacPlus grosse part d’hydrolyse dans l’estomac
3) Eviter une douleur à 3) Eviter une douleur à l’injectionl’injection
Cas d’acides fort ou bases fortesCas d’acides fort ou bases fortes Action caustique : injection intra-musculaire impossibleAction caustique : injection intra-musculaire impossible Sels sans causticité (ni acide, ni base, ni oxydant) : Sels sans causticité (ni acide, ni base, ni oxydant) :
injection intra-musculaire possibleinjection intra-musculaire possible
Utilisation de la causticité d’une substance Utilisation de la causticité d’une substance sans dommages à l’administrationsans dommages à l’administration
Sels à effet sécrétoireSels à effet sécrétoire Sels à effet purgatifSels à effet purgatif Sels à effet diurétiqueSels à effet diurétique Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique, Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique,
acide benzoïque, acide citrique)acide benzoïque, acide citrique)
ConclusionConclusion
Diversité des selsDiversité des sels Grande importance des sels en Grande importance des sels en
galéniquegalénique Souplesse d’utilisationSouplesse d’utilisation Optimisation du principe actif en Optimisation du principe actif en
relation avec la voie d’administrationrelation avec la voie d’administration Influence unique sur l’absorptionInfluence unique sur l’absorption Evite l’utilisation d’excipients (risques Evite l’utilisation d’excipients (risques
éventuels)éventuels)
Merci de votre Merci de votre attention!attention!
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